Особенности течения манифестного сахарного диабета при беременности

Введение

Впервые МСД был выделен как самостоятельное нарушение углеводного обмена во время беременности в отчёте Международной ассоциации групп по изучению диабета и беременности (IADPSG), основной задачей деятельности которой является повышение качества медицинской помощи в области диабета во время беременности [1]. МСД не идентичен ГСД. Гестационный сахарный диабет — это заболевание, характеризующееся гипергликемией, впервые выявленной во время беременности, но не соответствующей критериям «манифестного» сахарного диабета. Группа экспертов выразила обеспокоенность продолжающейся эпидемией ожирения, которая приводит к увеличению числа случаев недиагностированного сахарного диабета 2 типа (СД 2) у молодых женщин [2–4].

По данным ВОЗ, в 2014 г. во всём мире насчитывалось 38,9 млн беременных с избыточным весом и ожирением, из них 14,6 млн — с ожирением. В отчёте международной организации акушеров-гинекологов за 2018 г. представлены данные уже о 42 млн беременных [5][6].

Метаболические изменения во время беременности связаны с нарастающей инсулинорезистентностью, которая обусловлена появлением нового органа — плаценты. Плацента является эндокринным органом, продуцирующим в кровь ряд белковых и стероидных гормонов, таких как хорионический гонадотропин, плацентарный лактогенный гормон, прогестерон и эстрогены. Гормональная функция плаценты является основой формирования инсулинорезистентности в период беременности [7][8].

Существует мнение, что явный сахарный диабет во время беременности связан со значительным риском неблагоприятных перинатальных исходов. Именно поэтому был сделан вывод о необходимости выявления женщин с недиагностированными нарушениями углеводного обмена до беременности, которые могут дебютировать с большей степенью гипергликемии и сопутствующими метаболическими нарушениями. Все эксперты Международной ассоциации групп по изучению диабета и беременности были едины во мнении, что диагностика явного «манифестного» сахарного диабета должна проводиться на первом пренатальном визите. Для диагностики можно использовать любой доступный сертифицированный лабораторный метод: измерение глюкозы венозной плазмы натощак, измерение глюкозы венозной плазмы в любое время дня и определение уровня HbA1c [9].

Своевременная диагностика МСД и инициация инсулинотерапии направлены на снижение перинатальных осложнений (невынашивания беременности, преэклампсии, преждевременных родов, оперативного родоразрешения, неонатальной заболеваемости (врождённых пороков плода, макросомии и диабетической фетопатии) [10,11].

Одним из серьёзных обоснований раннего выявления МСД является риск развития диабетического кетоацидоза (ДКА). Нераспознанный своевременно МСД является причиной развития ДКА во время беременности в 30% случаев и может привести не только к детской, но и материнской смертности. Особенностью течения ДКА у беременных с различными формами сахарного диабета является быстрое (в течение нескольких часов) развитие метаболических нарушений на фоне умеренной гипергликемии. Гипергликемия более 11,1 ммоль/л, уровень кетонов в крови >3,0 ммоль/л (β-гидроксимасляная кислота), уровень бикарбоната менее 15,0 ммоль/л и/или рН крови менее 7,3 являются диагностическими критериями ДКА во время беременности.

Негативное влияние ДКА на плод обусловлено сочетанием тяжёлого обезвоживания матери при ацидозе, которое может вызвать снижение маточно-плацентарного кровотока и привести к гипоксии плода. Частота антенатальной гибели плода при ДКА у матери колеблется между 9% и 36%. Помощь беременным женщинам с явлениями ДКА должна быть оказана в ближайшие часы в условиях специализированного стационара командой специалистов в составе анестезиолога-реаниматолога, эндокринолога и акушера-гинеколога [12–14].

Цель исследования — проанализировать особенности диагностики, течения и исходов беременности у женщин с манифестным сахарным диабетом.

Материалы и методы

Проведён ретроспективный анализ истории родов 19 женщин с МСД и 500 женщин с ГСД. Возраст беременных с МСД составил 33,4±4,8 года, женщин c ГСД — 28,7±4,9 лет. Индекс массы тела (ИМТ) в группе МСД составил 28,2±8,6 кг/м², в группе ГСД — 30,5 кг/м². Всем пациенткам проводилась диагностика нарушений углеводного обмена на основании определения венозной плазмы натощак в качестве I этапа скрининга (с 6/7 до 24 недели беременности) и проведение ПГТТ: первый этап — забор первой пробы плазмы венозной крови натощак. Второй этап: в течение 5 мин. употребление раствора глюкозы, состоящего из 75 грамм сухой (ангидрита или безводной) глюкозы, растворённой в 250–300 мл тёплой (37–40^оС) питьевой негазированной (или дистиллированной) воды. Третий этап: забор проб крови для определения уровня глюкозы венозной плазмы через 1 и 2 часа после нагрузки глюкозой.

Всем пациенткам как в группе МСД, так и в группе ГСД была рекомендована модификация образа жизни (рациональная диетотерапия и физическая активность) согласно федеральным клиническим рекомендациям [9]. Калорийность пищи рассчитывалась в соответствии с весом тела. При ИМТ 18–24,9 кг/м² суточная калорийность питания составляла 30 ккал/кг фактического веса, при ИМТ 25–29,9 кг/м² — 25 ккал/кг, при ИМТ>30 кг/м² — от 12 до 20 ккал/кг, но не менее 1800 ккал в сутки для профилактики кетоза. Было рекомендовано распределение содержания углеводов в течение дня: на завтрак 15–30 г, второй завтрак 15–30 г, обед 30–60 г, полдник 15–45 г, ужин 30–60 г, второй ужин 10–15 г (в среднем 150–175 г углеводов в сутки). Перерыв между приемами пищи составлял не более 2,5–3 часов, между последним приемом пищи и первым на следующий день не более 10 часов. Употребление легкоусваиваемых углеводов и углеводов с высоким гликемическим индексом исключалось полностью.

Стартовая суточная доза инсулина при нормальном ИМТ составляла 0,4 ЕД/кг массы тела, при избыточной массе тела или ожирении — 0,5 ЕД/кг. Распределение на базальный и болюсный инсулины производилось из расчёта 50/50%. При инициации базис-болюсной инсулинотерапии, стартовая доза базального инсулина была не менее 0,1 ЕД/кг массы тела. Титрация доз инсулина проводилась каждые 1–2 дня до достижения целевых показателей гликемии под контролем гликемии не реже 4–6 раз в день и в 3 часа ночи (на этапе титрации инсулина продленного действия). Для лечения были использованы аналоги человеческого инсулина ультракороткого действия (инсулин аспарт, инсулин лизпро) и инсулины продлённого действия (инсулин детемир, инсулин гларгин в 1мл 100 ед) [15].

Оценка степени преэклампсии у беременных проводилась на основании клинических рекомендаций [16]. Умеренная преэклампсия — при артериальном давлении (АД) 140/90–159/109 мм рт.ст., суточной протеинурии более 0,3 г/сутки. Тяжелая преэклампсия — при АД ≥ 160/110 мм рт.ст., суточной протеинурии ≥ 5,0 г/л, а также при наличии симптомов полиорганной недостаточности. Оценка веса новорождённых проводилась по перцентильным шкалам [17].

Статистическая обработка данных проводилась с применением интегральной системы для комплексного статистического анализа и обработки данных Statistica 10.0. Результаты исследования представлены как средние для непрерывных и как проценты для дискретных величин.

Результаты

Характеристика группы беременных женщин с МСД представлена в табл. 2.

Обращает на себя внимание тот факт, что наследственность у женщин в группе с МСД была представлена родственниками как с СД 2 типа, так и родственниками с СД 1 типа. Каждая четвёртая женщина имела общепринятые факторы риска развития нарушения углеводного обмена во время беременности.

Средний срок гестации в дебюте МСД составил 16,8±7,9 недель, в дебюте ГСД 27,8±11,9 недель. У 13 женщин МСД был выявлен в первой половине беременности на основании результатов I этапа скрининга (определение венозной плазмы натощак). Уровень глюкозы составил 9,3±3,0 ммоль/л. У шести женщин диагноз МСД был установлен на основании результатов ПГТТ через 2 часа после нагрузки. Значение глюкозы составило 13,3±1,5 ммоль/л. С целью уточнения длительности метаболических нарушений в группе женщин МСД был определен уровень HbA1c, который составил 7,2±1,1% и продемонстрировал достаточно длительный период декомпенсации состояния углеводного обмена.

Проведён анализ весоростовых показателей у женщин с МСД. У 12 женщин ИМТ составлял 32,6±7,0 кг/м², у пяти был в пределах физиологических значений 922,0±1,5 кг/м²), а у двух пациенток был дефицит массы тела (16,2±1,2 кг/м²).
Всем пациенткам как в группе МСД, так и в группе ГСД была предложена рациональная диетотерапия. Пациенткам с МСД инсулинотерапия была назначена при сроке гестации 19,8±7,9 недель. Тринадцати женщинам проводилась инсулинотерапия в базис-болюсном режиме, пяти только в болюсном режиме и одной пациентке вводился инсулин только продлённого действия в 22 часа.

У пациенток с ГСД инсулинотерапия применялась в 27,8% случаев и была инициирована при сроке беременности в 27,6±9,5 недель [ 14,9;32,0]. Болюсный режим инсулинотерапии использовали 64,9% женщин, базис-болюсный — 31,5% женщин и 3,6% женщин получали инсулин продлённого действия в вечерние часы. Титрация дозы инсулина проводилась согласно протоколу клинических рекомендаций (при уровне глюкозы натощак >5,1 ммоль/л и постпрандиальной гликемии выше 6,7 ммоль/л) [9]. В группе женщин с избыточной массой тела доза инсулина в дебюте заболевания составила 44,0 [ 27,5;61,0] ЕД, у женщин с ожирением — 40,0 [ 25,5; 89,0] ЕД, у женщин с нормальным ИМТ — 20,0 [ 14,5;21,5] ЕД. Динамика суточных доз инсулина представлена в табл. 3.

Одним из наиболее частых осложнений беременности, относящимся к большим акушерским синдромам, является преэклампсия, частота которой в группе женщин с МСД составила 36,8%, в то время как в группе женщин с ГСД она была 15% случаев.

У 12 пациенток с МСД роды произошли при доношенном сроке, на 39,0±1,2 неделе беременности, что, вероятно, связано с наблюдением женщин с данной патологией в специализированном центре. Частота оперативного родоразрешения в группе женщин с МСД составила 47,4% случаев. В 55,5 % показаниями к кесареву сечению (КС) явились такие акушерские и перинатальные осложнения, как преэклампсия, диабетическая фетопатия, ассоциированные с гипергликемией матери. В двух случаях было произведено экстренное КС в связи с нарушением жизнедеятельности плода. Среди пациенток с ГСД частота КС составила 52%, однако только 28,4% операций было выполнено по совокупности показаний, возникших в результате осложнений сахарного диабета. Частота акушерских и перинатальных осложнений представлена в табл. 4.

Структура перинатальных осложнений у новорожденных от матерей с МСД представлена в табл. 5.

У 50% пациенток с МСД в послеродовом периоде были выявлены нарушения углеводного обмена различной степени тяжести: у трёх женщин выявлен сахарный диабет 1 типа, у трёх — сахарный диабет 2 типа, у двух — нарушение толерантности к глюкозе через 6–12 месяцев после родов.

Обсуждение

Данных об особенностях течения, исходах беременности и родов у женщин с МСД в литературе недостаточно. Известно, что дебют МСД начинается с высокой гипергликемии, требует оказания экстренной медицинской помощи и может привести не только к перинатальной, но и к материнской смертности. Особую ответственность в оказании медицинской помощи данной категории больных обусловливает настоящая эпидемиологическая ситуация, связанная с пандемией новой короновирусной инфекции. Это и послужило основанием для проведения представленного исследования.

Большая часть исследований подтверждает раннее начало МСД по сравнению с ГСД. Средний срок гестации в дебюте МСД в нашем исследовании составил 16,8±7,9 недель и продемонстрировал более раннее начало заболевания по сравнению с данными Mañé L. (2019), где срок гестации был 21,4±8,9 недели [18]. Полученные в работе результаты согласуются с данными ряда авторов об уровне HbA1c у женщин с МСД более 6,5%. В исследовании Park S. (2015) уровень HbA1c при МСД составлял 6,8±0,9 vs. 5,4±0,4% при ГСД [19]. Эти результаты подтверждают возможность использования данного показателя как одного из критериев диагностики МСД и оценки длительности и тяжести нарушений углеводного обмена. У большинства беременных женщин в проведённом исследовании диагноз МСД установлен по результатам гипергликемии натощак или в течение дня в первой половине беременности. У 7 беременных МСД выявлен при проведении ПГТТ. В работе Wong T. (2013) уровень гликемии натощак/стимулированный во время проведения ПГГТ составлял 6,4±1,8/11,4±2,4 ммоль/л при МСД и 5,2±0,7/8,5±1,2 ммоль/л при ГСД [20].

Уровень гликемии 9,3±3,0 ммоль/л и показатель HbA1c 7,2±1,1% в группе женщин с МСД послужил обоснованием к назначению интенсивной инсулинотерапии практически в 100% случаев. В ряде работ [18][19][21] обосновано использование инсулинотерапии при МСД в 80–90% случаев. Уровень гликемии у беременных женщин выше 11 ммоль/л требует обязательного дополнительного обследования для исключения ДКА. При выявлении клинических и лабораторных показателей ДКА инсулинотерапия должна проводиться методом микроструйного введения с соблюдением всех правил коррекции водно-электролитных нарушений, профилактики инфекционных осложнений и контроля за состоянием фето-плацентарного комплекса [15].

В исследовании Mañé L. (2019) у женщин с МСД отмечалась высокая частота преждевременных родов (23,1% против 6,7%), частота экстренного оперативного родоразрешения (41,0% против 19,5%), преэклампсии (22,0% против 3,7%, p<001) и частота рождения детей крупных к гестационному возрасту (40,0% против 14,8%, p=008) по сравнению с группой женщин с ГСД [18]. Wong T. (2013) подтвердил повышенную частоту перинатальных осложнений у детей от матерей с МСД: макросомии плода (25,9% против 15,0%), неонатальной гипогликемии (11,7% против 7,3%), дистоции плечиков (6,9% против 0,7%) при ГСД. Общий показатель неблагоприятных пери- и антенатальных исходов был выше в группе МСД (42,8% против 30,7%) в сравнении с группой ГСД [20].

В представленном исследовании частота преэклампсия в группе женщин с МСД наблюдалась в 36,8%, в то время как в группе женщин с ГСД выявлена в 15% случаев. Макросомия также встречалась чаще у пациенток с МСД (36,8%), чем у пациенток с ГСД (17%). По данным исследований, представленных в обзоре, большинство авторов отмечают повышенную частоту преждевременных родов у женщин с МСД по сравнению с женщинами с ГСД. В нашем исследовании срок родоразрешения у женщин с МСД составил 39,0±1,2 недель. Можно предположить, что срок родоразрешения близкий к физиологическому обусловлен тем, что женщины наблюдались в специализированном учреждении и следовали протоколу обследования и лечения в рамках одного учреждения.

Согласно клиническим рекомендациям, все женщины, перенёсшие МСД и ГСД должны быть обследованы через 6–12 недель после родов с целью уточнения состояния углеводного обмена [9]. У женщин с МСД с более выраженными метаболическими нарушениями проведение этого обследования, приобретает особую важность. У 50% пациенток с МСД в нашем исследовании в послеродовом периоде были выявлены нарушения углеводного обмена, что согласуется с данными исследования Park S. et al, где у 73% женщин с МСД подтвердился диабет после 6–8 недель после родов, что превышало частоту нарушений углеводного обмена в группе ГСД (4,3%) [19]. Полученные в работе данные обосновывают необходимость строгого выполнения рекомендаций по реклассификации нарушений углеводного обмена у женщин, перенесших МСД во время беременности.

Выводы

С целью снижения частоты акушерских и перинатальных осложнений у женщин с МСД необходимо:

• своевременное выполнение I этапа скрининга (исследование уровня глюкозы венозной плазы начиная с 6–7 недель беременности);
• при выявлении МСД срочное направление беременной женщины к эндокринологу для решения вопроса о назначении инсулинотерапии;
• при гликемии выше 11 ммоль/л необходимо проведение дополнительного обследования для исключения ДКА;
• ведение беременной с МСД совместно с акушером-гинекологом для своевременного выявления осложнений течения беременности и родов;
• проведение ПГТТ через 4–12 недель после родов для выявления нарушений углеводного обмена, требующих проведения медикаментозной терапии.