Синдром Свайера

Введение

Синдром Свайера (англ. Swyer syndrome), XY дисгенезия гонад, женская гонадальная дисгенезия (англ. XY female gonadal dysgenesis) — генетическое нарушение, вариант гипогонадизма с ка­риотипом 46 XY. При синдроме Свайера наблюдается полная или «чистая» дисгенезия тестикул, формируется женский фенотип при мужском генотипе. Это врожден­ное заболевание, связанное с Y-хромосомой.

Причиной дисгенезии гонад являются мутации генов, ответственных за дифференцировку яичка (WTI, SF1, SRY, SOX9, DHH, ATRX, ARX), или чрезмерная экспрес­сия факторов, которые в избыточном количестве препятствуют нормальной дифференцировке яичка (DAXI, SOX9). В случае полной агенезии гонад формируется пра­вильное женское строение наружных и внутренних гени­талий, заболевание выявляется в период пубертата при отсутствии полового развития [1]. Синдром Свайера, как правило, связывают с генетическим вариантом дисгенезии тестикул, связанный с мутациями гена SRY (ло­кус Yp11.3). Ген SRY, локализованный на коротком плече

Y-хромосомы, обычно экспрессируется к 7 - 8-й неделе эмбриогенеза. Активация этого гена ведет к целому ряду сигналов, запускающих дифференцировку клеток Сертоли, герминативного эпителия семенных канальцев и, чуть позже, клеток Лейдига (8 - 10-я неделя). При физио­логическом эмбриогенезе в клетках Сертоли выделяется АМГ (антимюллеровый гормон), приводящий к регрессу мюллеровых протоков, а в клетках Лейдига, стимулиро­ванных плацентарным хорионическим гонадотропином (ХГ), а затем и собственным лютеинизирующим гормо­ном (ЛГ), секретируются нарастающее количество те­стостерона [1]. Под влиянием тестостерона вольфовы протоки дифференцируются в семенные пузырьки, семявыносящие протоки и придаток тестикула. В условиях отсутствия полноценного генетического материала (в частности экспрессии гена SRY) невозможно формиро­вание функционально активной тестикулярной ткани. Отсутствие секреции антимюллерового гормона приво­дит к развитию мюллеровых протоков, из которых фор­мируется матка, верхняя часть влагалища и фаллопиевы трубы [1]. Соответственно, отсутствие тестостерона при синдроме Свайера приводит к редукции вольфовых про­токов. В результате отсутствия образования дигидроте­стостерона наружные половые гениталии развиваются по женскому типу. При синдроме Свайера половой бу­горок формируется как клитор, половые складки — как половые губы [1][2]. Таким образом, несмотря на мужской кариотип 46 XY, наружные и внутренние половые органы плода формируются женскими.

Клиническая картина

До периода полового созревания, симптомы синдро­ма Свайера практически не выражены. Заболевание в основном диагностируется у девочек в 14 - 16 лет. Это связано с тем, что они приходят к гинекологу с жалобами на задержку полового развития, появления первой мен­струации (менархе). У пациенток выявляются следующие особенности:

• слаборазвитые грудные железы;
• недостаточный рост волос в подмышечных впади­нах и на лобковой области;
• инфантилизм матки, реже — гипоплазия влагали­ща;
• интерсексуальное или евнухоподобное телосложе­ние;
• атрофия слизистой оболочки в половых органах;
• недоразвитие клитора и половых губ.

Постановка диагноза базируется на данных осмотра, УЗИ органов малого таза, гормональное исследования уровня половых гормонов (эстрадиол, тестостерон), 17- ОП (17-оксипрогистерон), ДГЭА-с (дегидроэпиандросте- рон-сульфата), ЛГ и ФСГ (фолликулостимулирующего гормона), пролактина, исследование кариотипа, лапаро­скопия. Более ранняя диагностика возможна при обна­ружении малигнизированных дисгенетических гонад [3].

Лечение

Пациенткам с синдромом Свайера рекомендовано проведение овариоэктомии. Удаление яичников произ­водится с целью предотвращения малигнизации дисгенетических гонад (первичная профилактика). После операции назначают гормональные препараты в каче­стве заместительной терапии. Это помогает развиться вторичным половым признакам, а также не дает возник­нуть остеопорозу. Если удаление женских половых желез было произведено в детстве, то гормоны начинают давать только в подростковом возрасте.

Прогноз

При своевременном обнаружении и лечении прогноз благоприятен. Инициацией заместительной терапии до­стигается развитие вторичных половых признаков, адап­тация пациенток среди сверстников, улучшение качества и продолжительности жизни. При синдроме Свайера пациентки не имеют своих яйцеклеток, и в прошлом это означало, что они никогда не смогут родить детей. Одна­ко при достаточно развитой матке беременность может быть достигнута при использовании экстракорпораль­ного оплодотворения с введением донорских ооцитов в полость матки пациентки.

Клинический случай

Пациентка М., 17 лет, в феврале 2020 г. поступила в отделение детской эндокринологии ДРКБ с жалобами на отсутствие менструаций, отсутствие роста молочных желез. Впервые к эндокринологу обратилась в 2018 г. с жалобами на отсутствие месячных, диагноз не был вы­ставлен, лечение по поводу заболевания не получала.

Анамнез жизни. Девочка родилась от 1-й беремен­ности, 1-х родов. Беременность протекала без особенно­стей. Рост при рождении — 52 см, масса — 3148 г. Росла и развивалась нормально. В возрасте 15 лет стала замечать, что не увеличиваются молочные железы, отсутствуют ме­сячные.

Объективный статус: состояние удовлетворитель­ное. Сознание ясное, речь адекватная. Рост — 171 см (75 - 90 перцентиль), вес — 56 кг (50 - 75 перцентиль). ИМТ — 19,15 кг/м². Плечи широкие, хорошо развита мускулатура. Половая формула по Таннеру: Ма 1, Ах 3, Р 3, Ме 1. Молочные железы препубертатные. Половые органы сформированы правильно, по женскому типу, оволосение в подмышечных и лобковой областях сниже­но, по женскому типу (рис. 1). Кожные покровы розовые, нормальной влажности. Щитовидная железа не увели­чена, мягкоэластичной консистенции, безболезненная при пальпации. Дыхание везикулярное. ЧД — 20 в мин. Сердечные тоны ясные, ритмичные. АД 110/60 мм рт.ст., ЧСС — 86 в минуту, t — 36,5 C. Язык физиологической окраски, не обложен. Живот не увеличен. Печень у края реберной дуги. Стул и диурез не нарушены.

Рисунок 1. Пациентка М., 17 лет. Фенотипические особенности при синдроме Свайера.
Figure 1. Patient M, 17years old. Phenotypic features in Swyer syndrome.

Результаты лабораторных исследований

Рутинные анализы общего анализа крови, общего анализа мочи, биохимические обследования крови не выявили каких-либо клинически значимых отклонений.

Обследование гормонального профиля продемон­стрировало гипергонадотропный гипогонадизм: ФСГ — 80,07 мМЕ/мл (2,76 - 5,69 мМЕ/мл), ЛГ — 27,3 мМЕ/мл (1 - 6,43 мМЕ/мл ), эстрадиол — менее 5 пг/мл (5,99 - 27 пг/мл ), тестостерон — 0,43 нг/мл (0,084 - 0,481 нг/мл), ДГЭА-с — 413,3 мкг/дл (65,1 - 367,6 мкг/дл — для жен­щин, 70,3 - 493,1 мкг/дл — для мужчин), 17-ОН прогесте­рон — 1,68 нг/мл (0,41 - 2,35 нг/мл), пролактин — 924,8 мкМЕ/мл (44,5 - 390,1 мкМЕ/мл), пролактин мономер — 383,9 мкМЕ/мл (74 - 390 мкМЕ/мл).

Данные инструментальных исследований. УЗИ ор­ганов малого таза (ОМТ) показало следующую картину: матка представлена в виде мышечного тяжа, размерами 36,3x8,3x13,7 мм. Эндометрий четко не дифференциру­ется. Расположение матки типичное. Эхоструктура одно­родная. Угол между шейкой и телом матки не просматри­вается. Яичники в типичном месте не визуализируется. Было представлено следующее аключение: инфантиль­ная матка. Агенезия яичников. Согласно классификации Н.С. Мартыша, размеры внутренних гениталий в пубер­татный период, в возрасте 17 - 19 лет, должны соответ­ствовать следующим параметрам [3]: длина тела матки — 48 мм, ширина тела матки — 41 мм, толщина тела матки — 33 мм, длина шейки — 27 мм, объем яичника — 8,8 см³.

Пациентке было проведено исследование кариотипа: в 100 % проанализированных интерфазных ядер обнару­жен нормальный мужской кариотип (46 XY).

Проведена лапароскопия с гонадэктомией (рис. 2) За­ключение гистологического материала: с обеих сторон визуализируются маточные трубы. Гонады достоверно не определяются, представлена фиброзная ткань с единич­ными железистыми структурами. Левая гонада размером 3 мм, правая гонада — 4 мм (рис. 3).

Рисунок 2. Пациентка М., 17 лет. Фотография гонады при проведении лапароскопии.
Figure 2. Patient M., 17 years old. Photo of the gonad during laparoscopy.

Рисунок 3. Пациентка М., 17 лет. Извлеченные левая и правая гонады при проведении лапароскопии.
Figure 3. Patient M., 17 years old. Extracted left and right gonads during laparoscopy.

Обсуждение

По результатам анамнеза (наличие жалоб на первич­ную аменорею, отсутствие роста молочных желез), объ­ективных данных (половая формула по Таннеру: Ма1, Ax3, Р 3, Ме1, оволосение по женскому типу) и резуль­татов лабораторно-инструментальных исследований (кариотип 46 XY, повышенные уровни ЛГ, ФСГ, нали­чие матки, представленной в виде мышечного тяжа, из­влеченные гонады, представленные фиброзной тканью с единичными железистыми структурами) выставлен следующий клинический диагноз — нарушение форми­рования пола 46 ХУ Синдром Свайера. В дальнейшем пациентке рекомендована заместительная гормональная терапия препаратами эстрогенов и прогестерона с целью стимуляции полового созревания и соответствующего развития женских вторичных половых признаков, а так­же профилактики остеопороза.

Как было сказано выше, синдром Свайера чаще всего ассоциируют с мутациями гена SRY. Но данный симпто­мокомплекс (дисгенетичные яички, женские наружные гениталии, возможное наличие матки, кариотип 46 XY) характерен и для других генетических аберраций. Сре­ди таких патологий: мутация гена WT1 (локус 11p13) — синдром Фрайзера (наличие в клинике дополнительно­го клинического синдрома в виде нефротического) или синдром Дениса-Драша (развитие опухоли Вильмса); мутация гена SF1 (локус 9q33), что часто ассоциировано в клинике с первичной надпочечниковой недостаточно­стью; мутация гена SOX9 (локус 17q24.3-q25.1) с проявле­ниями кампомелической дисплазии; мутация гена ATRX (локус Xp22.13) — развитие  ἀ-талассемии и задержки фи­зического развития наряду с нарушением формирования пола. Однако значимые соматические патологии, сопро­вождающие данные заболевания, у пациентки выявлены не были. Так как результаты подробного генетического тестирования не повлияли бы на выбор тактики лечения и не были существенны как для самого подростка, так и для его семьи, от молекулярно-генетической верифика­ции диагноза на данном этапе было принято решение воздержаться.

Заключение

Таким образом, приведенный клинический случай подтверждает необходимость более тщательного комплексного обследования пациентов с задержкой полового развития и в случаях отсутствия менархе. Своевременная диагностика, лечение пациенток с синдромом Свайера может предотвратить онкологическое перерождение дисгенетичных гонад, своевременно назначить заместительную гормональную терапию с целью развития вторичных половых признаков, тем самым повысить качество жизни и социальную адаптацию женщин. Несомненно, что данная нозология требует внимательного подхода в оказании качественной медицинской помощи у целого круга специалистов: эндокринологов, врачей лабораторно-диагностического профиля, педиатров, хирургов, онкологов, генетиков, гинекологов и психологов.

Дополнительная информация

Пациент дал письменное согласие для использования фотографий в печать.

The patient gave written consent to use the photos for printing.

Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки
Financing. The study did not have sponsorship (mandatory section).
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest.