Preview

Медицинский вестник Юга России

Расширенный поиск

Глиобластомы: современное состояние проблемы.

https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-4-

Полный текст:

Аннотация

Представлен краткий литературный обзор современных научных данных о биологии наиболее злокачественных нейроэпителиальных опухолей — глиобластом центральной нервной системы. В статье обсуждаются вопросы эпидемиологии, классификации, молекулярно-генетической и рентгенологической диагностики, а также комплексного лечения данного вида опухолей у взрослых (> 20 лет) пациентов. Подробно освещены генетические и биохимические факторы развития глиобластом, описаны основные прогностические критерии эффективности химиотерапии. В заключительной части статьи представлен обзор основных трендов разработки экспериментальных методов лечения.

Для цитирования:


Яковленко Ю.Г. Глиобластомы: современное состояние проблемы. Медицинский вестник Юга России. 2019;10(4):28-35. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-4-

For citation:


Yakovlenko Yu.G. Glioblastoma: the current state of the problem. Medical Herald of the South of Russia. 2019;10(4):28-35. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-4-

Введение

Глиобластома является наиболее частой пер­вичной злокачественной опухолью головного мозга с преимущественно астроцитарной дифференцировкой и характеризующиеся крайне неблаго­приятным прогнозом. Частота встречаемости данной патологии составляет от 3,5 до 5,26 случая на 100 000 населения, ежегодно в США выявляется около 17000 но­вых случаев [1][2][3][4]. По данным Американского реги­стра опухолей нервной системы CBTRUS, обобщающим статистику за 2011 - 2015 гг., частота встречаемости глиобластом составляет 14,7 % среди всех опухолей цен­тральной нервной системы (ЦНС) и 47,7 % среди всех злокачественных опухолей головного мозга. Данные новообразования чаще встречаются у пожилых боль­ных мужского (1,6:1) пола, медиана возраста составляет 65 лет, пик заболеваемости приходится на интервал 75-84 года [1][4][5][6]. Примерно в 5 % случаев злокаче­ственные глиомы возникают у пациентов с редкими на­следственными синдромами, такими как нейрофиброматозы 1 и 2 типов и синдром Ли-Фраумени [4].

Несмотря на совершенствование методов диагно­стики, хирургического и химиолучевого лечения па­циентов с глиобластомами, медиана общей выживае­мости составляет около 15 мес. (от 12 до 17,1 мес). В большинстве случаев длительной выживаемостью счи­тают 36 мес. и более, считая от первого хирургического лечения. Количество больных с глиобластомой, пере­живших 3 года, составляет не более 15 % (от 2,2 до 21 %), а 5 лет — до 5 % пациентов. После внедрения в клиническую практику темозоломида общую двухлет­нюю выживаемость удалось повысить в 2,5 раза — с 11 до 27 % [1][2][4][6][7].

Вопросы классификации

В нейроонкологии принято классифицировать опухоли по Grade. Градация основана на выявлении в микроскопической картине морфологического препа­рата одного из следующих признаков: ядерный атипизм, митозы, пролиферация эндотелия сосудов, некрозы. Для Grade I не характерно ни одного из указанных при­знаков, при Grade II выявляется атипия ядер, но могут визуализироваться единичные митозы, Grade III харак­теризуется наличием митотических фигур, а Grade IV — выраженной пролиферацией эндотелия сосудов и нали­чием некрозов [8][9]. Глиобластомы являются опухолями grade IV.

В классификации опухолей ЦНС WHO 2016 вклю­чены метилирование MGMT (метилгуанин-ДНК- метилтрансфераза) и мутации в генах IDH1/IDH2 (ген изоцитратдегидрогеназы) [2]. Глиобластома классифи­цируется в трех вариантах: 1) глиобластома IDH-wt (ген дикого типа), составляющая около 90 % от всех впервые выявленных глиобластом («первичная глиобластома») и встречающаяся в возрасте от 55 лет и более; 2) глиобластома IDH-mut (ген мутированного типа), встре­чающаяся в 10 % всех случаев впервые выявленных глиобластом («вторичная глиобластома») и выявляю­щаяся в более молодом возрасте у пациентов с менее агрессивными астроцитомами WHO Grade II—III; 3) глиобластома NOS (not otherwise specified), т.е. случаи, когда исследования мутаций генов IDH1 и IDH2 не про­водились [8][9]. Мутация гена IDH может встречаться в первичных глиобластомах [2].

Помимо гигантоклеточной глиобластомы и глиосар- комы, в IDH-wt глиобластомы добавлен новый вариант — «эпителиоидная глиобластома», встречающаяся пре­имущественно у детей и молодых взрослых. Опухоль чаще локализуется в конвекситальных отделах больших полушарий и в диэнцефальной области. В половине слу­чаев в этой опухоли выявляется мутация BRAF V600E (мутация V600E в гене BRAF) [8][9].

Генетика и биохимия

Гены IDH1 (кодон 132) и IDH2 (кодон 172) — это гены, кодирующие фермент изоцитратдегидрогеназу, который участвует в метаболическом цикле Кребса. Данный фермент катализирует окислительное декарбоксилирование изоцитрата до α-кетоглутарата с об­разованием NADPH, необходимого для регенерации восстановленного глутатиона, основного клеточного антиоксиданта. Немутированный тип белка IDH1 лока­лизуется в цитоплазме, пероксисомах и эндоплазматической сети, а IDH2 — только в митохондриях [2][8].

Мутации гена IDH1 являются гетерозиготными. В результате замены аминокислоты аргинина в позиции 132 на гистидин возникает замена пары оснований гуа­нина на аденин [2][10]. Поломка гена IDH1 приводит к нарушению окислительного декарбоксилирования изо­цитрата ферментом IDH1. В итоге α-кетоглутарат вос­станавливается до 2-гидроксиглутарата с потреблением NADPH и образованием NADP+. Уровень 2-гидроксиглутарата в клетках с мутированным IDH1 значительно выше, чем в клетках с немутированным геном IDH1. В связи с этим 2-гидроксиглутарат называют «онкоме­таболитом». Механизм участия 2-гидроксиглутарата в процессах онкогенеза изучен недостаточно [2][8][10].

По некоторым данным, 2-гидроксиглутарат ингиби­рует активность α-кетоглутарат-зависимых диоксигеназ, необходимых для процессов деметилирования гистонов. Следовательно, мутация гена IDH1, провоцируя оксидантный стресс, способствует генетическим пере­стройкам и может являться причиной развития глиаль­ных опухолей. С другой стороны, клетки IDH1-mut, ста­новятся более восприимчивыми к противоопухолевой терапии, в основе которой лежит образование активных форм кислорода [11].

Ген MGMT локализован в хромосоме 10q26 и коди­рует фермент репарации ДНК, удаляющий мутагенный алкилкилированный O6-метилгуанин и восстанавли­вающий остатки гуанина до их нативного состояния [12][13]. Метилирование гена происходит с потерей экспрессии MGMT часто (от 45 до 75 %) присутствует в глиобластомах и делает алкилирующий агент (напри­мер, темозоломид) более эффективным, в связи с отсут­ствием способности ДНК к репарации алкилированных гуаниновых оснований [14].

В ряде исследований показано, что в IDH1/2- мутантных глиобластомах, в отличие от глиом II и III степени злокачественности, реже встречается гипер- метилированный статус гена MGMT, что делает такие опухоли менее чувствительными к действию алкилиру- ющих химиопрепаратов, таких как темозоломид [11].

Мутация гена TERT (telomerase reverse transcriptase) не имеет самостоятельного прогностического значения, но в сочетании с наличием или отсутствием мутации IDH-1 выявлены следующие варианты:

  1. Сочетание TERT-mut/IDH1 mut характеризуется наилучшим прогнозом (олигодендроглиальные опухоли);
  2. TERT-mut/IDH1 wt характеризуется наихудшим прогнозом (первичная глиобластома);
  3. TERT-wt/IDH1 mut характеризуется высокими показателями выживаемости (диффузные астро- цитомы GradeII—III);
  4. TERT-wt/IDH1 wt характеризуется относительно благоприятным прогнозом (астроцитомы) [8][15].

Ген ATRX расположен на хромосоме 10 (10q13) и кодирует белок, участвующий в метилировании ДНК, регулируя экспрессию ряда других генов. Нали­чие мутации ATRX в глиобластоме может обусловить микросателлитную нестабильность состоянием ДНК с высокой способностью к дальнейшим мутациям и устойчивостью к алкилирующим агентам. Потеря гена ATRX в диффузных астроцитомах ассоциируется с бо­лее благоприятным прогнозом.

Молекулярные основы развития злокачественных гли­альных опухолей можно охарактеризовать тремя путями:

  1. Дисрегуляция сигнального пути, реализуемого посредством факторов роста, в основе которой лежит амплификация и мутация рецепторов тирозинкиназы. Рецепторы тирозинкиназы — это гетерогенная группа мембранных белков, взаимо­действующих с фактором роста эпителия (EGF), фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), фак­тор роста тромбоцитов (PDGF). Также рецепто­ры тирозинкиназы могут взаимодействовать с цитокинами, гормонами и другими сигнальными системами.
  2. Активация внутриклеточного сигнального пути фосфотидилинозитол-3-OH-киназы (PI3K)/AKT/ mTOR, при определенных условиях обеспечиваю­щего выживаемость клетки.
  3. Инактивация белка P 53 и путей супрессии рети- нобластомы [16].

Первичной глиобластомой (большинство глио- бластом) называют впервые выявленную опухоль без каких-либо клинических и рентгенологических дока­зательств предшествовавшей глиальной опухоли мень­шей степени злокачественности. В большинстве случаев опухоль возникает у пациентов со средним возрастом 55 лет, при этом анамнез заболевания составляет около 3 месяцев. Первичные глиобластомы характеризуются амплификацией (40 %) и/или избыточной экспрессией (60 %), мутацией PTEN (phosphatase and tensin homologue) в 30 % случаев, делецией гена p16INK4a, регули­рующего нормальный клеточный цикл (30 - 40 %), ам­плификацией (< 10 %) и/или избыточной экспрессией (50 %) MDM2 (ингибитор белка P53) и потерей гетерозиготности в хромосоме 10 [17].

Вторичная глиобластома развивается на фоне предшествующей глиальной опухоли меньшей сте­пени злокачественности (астроцитомы WHO grade II или III). Средний возраст пациентов составляет око­ло 40 лет. Данный вид опухолей характеризуется му­тацией белка P53 (60 %), чаще (90 %) встречающейся в предшествующих менее злокачественных опухолях. Также характерна потеря аллелей в хромосомах 19q и 10q. Метилированный статус MGMT чаще встре­чается при вторичных глиобластомах, чем при пер­вичных [18][19]. По данным секвенирования 200 глиобластом показано, что мутации генов IDH1 и IDH2 выявлены в 5 % случаев при первичных и около 60 - 90 % при вторичных опухолях [15][20].

Рентгенологическая диагностика

Глиобластомы гипоинтенсивны при спиральной компьютерной томографии (СКТ) и гиперинтенсивны в режиме Т2 при магнитно-резонансной томографии (МРТ). Опухоль окружена инфильтративным отеком, распространяющимся на белое и серое вещество голов­ного мозга, и характеризуется значительным объемным воздействием. На момент диагностики, как правило, выявляется смещение срединных структур и компрес­сия бокового желудочка. При контрастном усилении на МРТ можно увидеть кольцевидную тень, представляю­щую собой клетки опухоли, в центре кольца чаще на­ходится зона некроза, реже — киста. В режиме МРТ Т2* можно увидеть выпадение сигнала от продуктов крови, хотя выявление гематомы в ткани опухоли является довольно редким явлением. Солидные части опухоли характеризуются низкой диффузией с уменьшенными значениями ADC (индекс коэффициента диффузии), в то время как некротические области демонстрируют высокий сигнал на диффузии. При МР-спектроскопии отмечается повышение пика холина, уменьшение NAA (N-ацетил-аспартат) и увеличение пика лактат/липиды. При исследовании перфузии отмечается значительное увеличение относительных значений объема крови в солидных частях опухоли по сравнению с паренхимой головного мозга. В 10 % случаев глиобластомы пред­ставлены множественными очагами при нейровизуа­лизации [21][22]. Известно, что клетки глиобластомы могут распространяться за пределы накапливающей контраст части опухоли примерно на 15 мм [14].

Дифференциальную диагностику глиобластом про­водят с абсцессом характеризующимся снижением индекса коэффициента диффузии, а также метастати­ческими поражениями, обычно локализующимися на границе серого и белого вещества и сопровождающи­мися более выраженным перифокальным отеком [22].

Диффузионно-тензорная томография (трактография) позволяет оценить топографическое соотношение опухоли и основных проводящих путей, что является важным для хирургического планирования и позволя­ет дифференцировать послеоперационное васкулярное повреждение и резидуальную опухоль [23][24].

Для определения распространенности опухолево­го процесса, планирования лучевой терапии и диф­ференциальной диагностики продолженного роста и постлучевого некроза используются следующие методы нейровизуализации: позитронно-эмиссионная томография с аминокислотами (1С-метионином, 18F-фторэтилтирозином, 18F-холином, 18F-допамином), однофотонная эмиссионная компьютерная томо­графия, СКТ-перфузия, МРТ-ASL-перфузия и МР- спектроскопия [1][2].

Лечение

«Золотым стандартом» в первой линии лечения па­циентов с глиобластомами является максимально воз­можное удаление опухоли с последующим проведением комбинированной химиолучевой терапии с темозоло- мидом и последующей адъювантной химиотерапией темозоломидом в течение года. При таком подходе в те­чение первого года у трети пациентов не выявляется прогрессия опухоли [25].

В работе Brown T.J. et al. (2016)опубликованы резуль­таты мета-анализа 41117 пациентов с глиобластомами и доказана прямая корреляция между радикальностью удаления опухолей и улучшением показателей выживае­мости. При максимально радикальной резекции опухоли 1-летняя выживаемость повышается на 61 %, а 2-летняя— на 19 %, по сравнению с частичным удалением или биопсией. Подобная тенденция сохраняется и в отноше­нии 1-летней безрецидивной выживаемости (51 %) [26]. Кроме того, частичное удаление опухоли может повлечь за собой послеоперационное кровоизлияние и сохране­ние перифокального отека с риском развития дислока­ции [14].

При хирургическом лечении используются микро­хирургическая техника, операционный микроскоп, электрофизиологический мониторинг, оптическая и метаболическая навигация. Суть метаболической нави­гации заключается в предоперационном введении пре­парата 5-аминолевулиновой кислоты (20 мг/кг), которая метаболизируется во флюоресцирующие в ультрафи­олетовом спектре порфирины, активно накапливаю­щиеся в опухолевых клетках. Такая методика позволя­ет увеличить вероятность максимально радикальной резекции опухолевой ткани с 36 до 65 % (P < 0,0001) c уменьшением вероятности прогрессии глиобластомы в течение 6 месяцев после хирургического лечения с 41 до 21,1 % (p < 0,0003) [27].

В неоперабельных случаях (высокий риск развития грубого неврологического дефицита, соматические про­тивопоказания к общей анестезии) для гистологической верификации диагноза можно выполнить стереотаксическую биопсию, однако риск ложноотрицательного результата в силу разных причин составляет 25% [14].

Лучевая терапия проводится на область опухоли (за­хватывая 2 - 3 см вокруг нее) до суммарной дозы 60 Гр при разовой дозе 2 Гр, на фоне приема темодала (в дозе 75 мг/ м2). Через 28 дней после завершения данного этапа начи­нается проведение химиотерапии темодалом в разовой дозе 200 мг/м2 (в течение 5 дней, затем 23 дня перерыв). Данный режим впервые описан R. Stupp et al. (2005), ко­торые показали, что добавление в схему лечения темодала в указанном режиме увеличивает медиану времени до прогрессирования с 5 до 6,9 мес., а общую выживае­мость — с 12,1 до 14,6 мес., в сравнении с группой паци­ентов, получавших только лучевую терапию. По данным исследования M. Gilbert et al. (2013), медиана времени до прогрессирования опухоли при применении этого режима составила 8,8 мес., а общая выживаемость — 18,9 мес. [25][28].

Продолжительность жизни пациентов с неопера­бельными глиобластомами составляет около 3 мес. при проведении исключительно симптоматической терапии и 6 - 7 мес. при проведении лучевой терапии. При рас­пространенной диффузной глиобластоме в качестве основного вида лечения может быть рекомендована химиотерапия в режимах: темозоломид+цисплатин и темозоломид+карбоплатин [25].

Терапия второй линии включает лечение антиангио- генными соединениями, такими как бевацизумаб, пред­ставляющий собой антитела эндотелиального фактора роста (анти-VEGF), а также повторное облучение или хирургическое вмешательство. Бевацизумаб одобрен для использования в США и России в 2009 г. Согласно современным данным, целесообразно использование препарата в качестве второй линии терапии прогрес­сирующих глиобластом. Бевацизумаб вводится в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели до появления явных призна­ков дальнейшего прогрессирования заболевания. По данным литературы, на фоне лечения этим препаратом 6-месячная безрецидивная выживаемость составляет 36 %, а медиана общей выживаемости — 9,3 мес. [4][14][29]. Время до возникновения рецидива увеличивается с 6,2 до 10,6 мес. [1].

Роль бевацизумаба в первичном и вторичном лече­нии глиобластом в настоящее время исследуется как отдельно, так и в сочетании с однофракционной адъю­вантной радиохирургией или повторной радиотерапи­ей. Повторное облучение дозами от 30 до 42 Гр (куму­лятивные дозы>100 Гр) может продлить безрецидивную выживаемость у половины пациентов. Очевидной про­блемой повторной лучевой терапии является риск раз­вития радиационного некроза [4].

Иринотекан является ингибитором топоизомеразы 1 и обладает некоторой активностью у пациентов с ре­цидивирующим глиобластомами, при этом вероятность ответа на лечение составляет до 17 %. Предваритель­ные данные о результатах лечения пациентов со злока­чественными глиомами комбинацией бевацизумаба и иринотекана продемонстрировали наличие ответа в 43 % случаев [30].

Оценка эффективности лечения

С 2010 г. для оценки эффективности лечения ис­пользуются критерии RANO (Response Assessment in NeuroOncology) [31]. В критериях RANO оценивается динамика размеров опухоли по МРТ в режиме Т1 с контрастым усилением и зоны гиперинтенсивного сигнала в режимах Т2 и FLAIR, также учитывается неврологиче­ский статус и использование дексаметазона [25].

Псевдопрогрессией называют подострые измене­ния, развивающиеся в течение 12 нед. после лучевой терапии, рентгенологически выражающиеся в увели­чении контрастируемых очагов более чем на 25 %. Ча­стота псевдопрогрессии составляет в среднем 20-30 %. Несмотря на МР-признаки прогрессирования болезни, у части таких пациентов в последующем наблюдается спонтанный регресс как клинических симптомов, так и контрастируемых очагов на МРТ. Показано, что разви­тие псевдопрогрессии коррелирует с метилированным геном MGMT в опухоли [25].

Химиолучевую терапию рекомендовано проводить через 3 - 6 недель после операции [23]. В работе С.В. Золотовой и соавт. показано статистически значимое (p=0,0008) влияние длительности интервала между хи­рургическим вмешательством и началом химиолучевой терапии на общую выживаемость (ОВ). Медиана ОВ при позднем начале облучения (> 1 мес.) составила 13,2 мес., а при раннем начала облучения (< 1 мес) — 25,6 мес. [1].

Прогноз

В международном исследовании RTOG 0525, про­водимом c 2007 по 2011 гг., выполнен анализ 833 случа­ев (2 группы) пациентов с первичными полушарными глиобластомами. В одной группе пациенты получали химиолучевую терапию с темозоломидом в стандарт­ной дозировке 150 - 200 мг/м2 с 1-го по 5-й день 28-го дневного цикла, в другой — в дозе 75 - 100 мг/м2 с 1-го по 21-й день. Общая выживаемость составила 16,6 и 14,9 мес. соответственно [1].

На сегодняшний день известно, что показатели ОВ пациенты с глиобластомами IDH-mut в 2 раза превы­шают таковые у пациентов с вариантом IDH-wt и со­ставляют 31 мес [8]. Наличие олигодендроглиального компонента в структуре глиобластомы является преди­ктором благоприятного прогноза [2].

У пациентов с метилированным геном MGMT медиа­на ОВ составляет 18,2 мес., а двухлетняя выживаемость — 34,1 %, напротив, при отсутствии метилирования ме­диана ОВ равна 12,2 мес., а 2-летняя выживаемость — 7,8 %. При наличии неметилированного статуса MGMT разницы в показателях выживаемости между пациента­ми, получающими химиолучевую терапию и только лу­чевую терапию не выявлено [14].

В литературе встречаются отдельные наблюдения длительной выживаемости больных с глиобластомами. F. Puzzilli et al. (1998) описали случай пациента, про­жившего более 11 лет после комплексного лечения гли- областомы височно-затылочной области [32]. В 2009 г. опубликовано наблюдение 30-летнего пациента, про­жившего более 6 лет после удаления глиобластомы. По­сле нескольких (более 6) циклов химиотерапии темозоломидом была достигнута стойкая ремиссия [2].

Экспериментальные технологии

Наряду с общепринятыми методиками, имеющими высокий уровень доказательности, активно развивают­ся экспериментальные методики, такие как таргетное воздействие на стволовые опухолевые клетки, иммуно­терапия, использование онколитических вирусов.

Sundar S. J. et al. (2014) важную роль в повышении эффективности химиотерапии глиобластом отводят таргетному воздействию на стволовые опухолевые клет­ки, так как с активностью именно данного типа клеток связывают выработку механизмов резистентности [7].

Иммунотерапия глиобластом делится на пассивную и активную. Пассивная представляет собой стимуля­цию иммунной системы цитокинами, а также лече­ние стимулированными иммунными эффекторными клетками (натуральные киллеры, цитотоксические Т-лимфоциты). Активная иммунотерапия предполагает антигенную стимуляцию собственной иммунной систе­мы. Она включает пептидную и клеточную технологии. В первом случае пептиды вводят в виде вакцины, вы­зывающей иммунную активацию (вирус-ассоциированные антигены, мутированные онкогенные белки и т.д.). Во втором - используются антигенпредставляющие клетки, способствующие формирование иммунного от­вета на антигены опухоли [33].

Отдельный интерес представляет использование онколитических вирусов (модифицированный вирус простого герпеса), способных избирательно атаковать опухолевые клетки. Данная технология ограничена ин­тенсивностью иммунного ответа на внедрение самого вируса, что требует одновременного применения цитостатиков [34].

Заключение

Несмотря на современные достижения в изучении биологии глиобластом, проблема остается крайне ак­туальной. В условиях развития микрохирургической техники становится возможным удаление опухолей с сохранением нормального качества жизни пациентов. В свою очередь, радикальность удаления улучшает время общей и безрецидивной выживаемости.

Совершенствуются методики лучевой и химиоте­рапии, что находит положительное отражение в нейроонкологической статистике. Многообещающими являются экспериментальные технологии, основанные на таргетных генетических и иммунологических меха­низмах.

Показатели выживаемости пациентов улучшаются непропорционально накопленному научному опыту. В связи с этим становится очевидным, что необходимо дальнейшее совершенствование подходов к лечению, а может быть, и пересмотр некоторых позиций.

Список литературы

1. Золотова С.В., Хохлова Е.В., Беляшова А.С., Николаева А.А., Старовойтов Д.В. и др. Исследование метаболических особенностей первичных глиобластом методом ОФЭКТ-КТ с Tc-МИБИ с оценкой их влияния на прогноз заболевания. // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. - 2019. - Т. 83. 2. - С. 17-26. doi: 10.17116/neiro20198302117

2. Горяйнов С.А., Гольдберг М.Ф., Голанов А.В., Золотова С В., Шишкина Л.В. и др. Феномен длительной выживаемости пациентов с глиобластомами. Часть I: Роль клинико-демографических факторов и мутации IDH1 (R 132 H). // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. - 2017. - Т. 81. № 3. - С. 5-16. doi: 10.17116/neiro20178135-16

3. Omuro A., DeAngelis L.M. Glioblastoma and other malignant gliomas: a clinical review. // JAMA. - 2013. – V.310(17). – P.1842-50. doi: 10.1001/jama.2013.280319.

4. Harbaugh R., Shaff rey C.I., Couldwell W.T., Berger M.S. eds. Neurosurgery knowledge update: a comprehensive review 1st Edition. - New York: Th ieme; 2015.

5. Ostrom Q.T., Gittleman H., Truitt G., Boscia A., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J.S. CBTRUS Statistical report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosedin the United States in 2011-2015. // Neuro Oncol. - 2018. – V.20(suppl_4). – P.iv1-iv86. doi: 10.1093/neuonc/noy131

6. Ostrom Q.T., Bauchet L., Davis F.G., Deltour I., Fisher J.L., et al. Th e epidemiology of glioma in adults: a “state of the science” review. // Neuro-Oncology. – 2014. – V.16(7). – P. 896– 913. doi: 10.1093/neuonc/nou087

7. Sundar S.J., Hsieh J.K., ManJila S. Lathia J.D., Sloan A. Th e role of cancer stem cells in glioblastoma. // Neurosurg Focus. – 2014. – V.37(6). – P.E6. doi: 10.3171/2014.9.FOCUS14494

8. Кобяков Г.Л., Абсалямова О.В., Поддубский А.А., Лодыгина К.С., Кобякова Е.А. Классификация ВОЗ первичных опухолей центральной нервной системы 2016 г.: взгляд клинициста. // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. - 2018. - Т. 82. № 3. - С. 88-96. doi: 10.17116/neiro201882388

9. Banan R., Hartmann C. Th e new WHO 2016 classifi cation of brain tumors—what neurosurgeons need to know. // Acta Neurochir. – 2017. – V.159. – P.403-418. doi: 10.1007/s00701-016-3062-3

10. Agnihotri S., Aldape K.D., Zadeh G. Isocitrate dehydrogenase status and molecular subclasses of glioma and glioblastoma. // Neurosurg Focus. - 2014. – V.37(6). – P.E13. doi: 10.3171/2014.9.FOCUS14505.

11. Christensen B.C., Smith A.A., Zheng S., Koestler D.C., Houseman E.A., et al. DNA methylation, isocitrate dehydrogenase mutation, and survival in glioma. // J Natl Cancer Inst. - 2011. – V.103(2). – P.143-53. doi: 10.1093/jnci/djq497

12. Margison G.P., Kleihues P. Chemical carcinogenesis in the nervous system. Preferential accumulation of O6-methylguanine in rat-brain deoxyribonucleic acid during repetitive administration of N-methyl- N-nitrosourea. // Biochem J. – 1975. – V.148. – P.521–525. doi: 10.1042%2Fbj1480521

13. Goth R., Rajewsky M.F. Persistence of O6-ethylguanine in rat-brain DNA: correlation with nervous system-specifi c carcinogenesis by ethylnitrosourea. // Proc Natl Acad Sci U S A. – 1974. – V.71. – P.639–643.

14. Greenberg M.S. Handbook of neurosurgery. Eighth Edition. - New York: Thieme; 2016.

15. Yan H., Parsons D.W., Jin G., McLendon R., Rasheed B.A., et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. // N Engl J Med. – 2009. – V. 360(8). – P.765-773. doi: 10.1056/NEJMoa0808710.

16. Furnari F.B., Fenton T., Bachoo R.M., Mukasa A., Stommel J.M., et al. Malignant astrocytic glioma: genetics, biology, and paths to treatment. // Genes Dev. – 2007. – V.21. – P.2683– 2710. doi: 10.1101/gad.1596707

17. Ohgaki H., Kleihues P. Th e defi nition of primary and secondary glioblastoma. // Clin Cancer Res. – 2013. – V.19. – P.764– 772. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3002

18. Bello M.J., Alonso M.E., Aminoso C., Anselmo N.P., Arjona D., et al. Hypermethylation of the DNA repair gene MGMT: association with TP53 G:C to A:T transitions in a series of 469 nervous system tumors. // Mutat Res. – 2004. – V.554. – P.23–32. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2004.02.011

19. Nakamura M., Watanabe T., Yonekawa Y., Kleihues P., Ohgaki H. Promoter-methylation of the DNA repair gene MGMT in astrocytomas is frequently associated with G:C–>A:T mutations of theTP53tumor suppressor gene. // Carcinogenesis. – 2001. – V.22. – P.1715–1719. doi: 10.1093/carcin/22.10.1715

20. Parsons D.W., Jones S., Zhang X., Lin J.C., Leary R.J., et al. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. // Science. – 2008. – V.321. – P.1807–1812. doi: 10.1126/science.1164382

21. Румболт З., Кастильо М., Хуанг Б., Росси А. КТ- и МРТвизуализация головного мозга. - Москва, “Медпресс-информ”, 2016.

22. Зартор К., Хэннэль С., Кресс Б. Лучевая диагностика: Головной мозг.; пер. с англ. – М.: МЕДпресс-информ, 2013.

23. Shukla G., Alexander G.S., Bakas S., Nikam R., Talekar K., et al. Advanced magnetic resonance imaging in glioblastoma: a review. // Chin Clin Oncol. – 2017. – V.6(4). – P.40. doi: 10.21037/cco.2017.06.28

24. Lee S.K. Diff usion tensor and perfusion imaging of brain tumors in high-fi eld MR imaging. // Neuroimaging Clin N Am. – 2012. – V.22. – P.123-34, ix. doi: 10.1016/j.nic.2012.02.001.

25. Абсалямова О.В., Кобяков Г.Л., Рыжова М.В., Поддубский А.А., Иноземцева М.В., Лодыгина К.С. Результаты применения современных режимов химиотерапии первой линии в комплексном лечении пациентов с глиобластомой. // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. - 2016. - Т. 80. № 6. - С. 5-14. doi: 10.17116/neiro20168065-14

26. Brown T.J., Brennan M.C., Li M., Church E.W., Brandmeir N.J., et al. Association of the extent of resection with survival in glioblastoma: A systematic review and meta-analysis. // JAMA Oncol. – 2016. – V.2. – P. 1460-9. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.1373

27. Stummer W., Pichlmeier U., Meinel T., Wiestler O.D., Zanella F., Reulen H.J., et al. Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomised controlled multicentre phase III trial. // Lancet Oncol. – 2006. – V.7. – P.392–401. doi: 10.1016/S1470-2045(06)70665-9

28. Stupp R., Mason W.P., Van den Bent M.J., Weller M., Fisher B., et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. // N Engl J Med. – 2005. – V.352. – P.987-996. doi: 10.1056/NEJMoa043330

29. Mesti T., Moltara M.E., Boc M., Rebersek M., Ocvirk J. Bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant glioma, a single institution experience. // Radiol Oncol. – 2015. – V. 49(1). – P.80–85. doi: 10.2478/raon-2014-0021

30. Vredenburgh J.J., Desjardins A., Herndon J.E., Marcello J., Reardon D.A., et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. // Journal of Clinical Oncology. – 2007. – V.25, no. 30. – P.4722-4729. doi: 10.1200/JCO.2007.12.2440

31. Linhares P., Carvalho B., Figueiredo R., Reis R., Vaz R. Early pseudoprogression following chemoradiotherapy in glioblastoma patients: The Value of RANO Evaluation. // Journal of Oncology. – 2013. – V.2013. – P.1-9. doi: 10.1155/2013/690585

32. Puzzilli F., Ruggeri A., Mastronardi L., Di Stefano D., Lunardi P. Long-Term Survival in Cerebral Glioblastoma. Case Report and Critical Review of the Literature. // Tumori Journal. – 1998. - V.84, is.1. – P. 69-74. doi: 10.1177%2F030089169808400115

33. Thomas A.A., Ernstoff M.S., Fadul C.E. Immunotherapy for the treatment of glioblastoma. // Cancer J. - 2012. – V.18(1). – P.59–68. doi: 10.1097/PPO.0b013e3182431a73

34. Zhang W., Fulci G., Wakimoto H., Cheema T.A., Buhrman J.S., et al. Combination of oncolytic herpes simplex viruses armed with angiostatin and IL-12 enhances antitumor efficacy in human glioblastoma models. // Neoplasia. - 2013. – V.15(6). – P.591–599. doi: 10.1593%2Fneo.13158


Об авторе

Ю. Г. Яковленко
Ростовский государственный медицинский университет; Областной консультативно-диагностический центр
Россия

к.м.н., врач-нейрохирург отделения нейрохирургического Клиники, ассистент кафедры нервных болезней и нейрохирургии;

врач-нейрохирург, 

Ростов-на-Дону



Для цитирования:


Яковленко Ю.Г. Глиобластомы: современное состояние проблемы. Медицинский вестник Юга России. 2019;10(4):28-35. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-4-

For citation:


Yakovlenko Yu.G. Glioblastoma: the current state of the problem. Medical Herald of the South of Russia. 2019;10(4):28-35. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-4-

Просмотров: 1965


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2219-8075 (Print)
ISSN 2618-7876 (Online)