Глиобластома является наиболее частой пер­вичной злокачественной опухолью головного мозга с преимущественно астроцитарной дифференцировкой и характеризующиеся крайне неблаго­приятным прогнозом. Частота встречаемости данной патологии составляет от 3,5 до 5,26 случая на 100 000 населения, ежегодно в США выявляется около 17000 но­вых случаев [1][2][3][4]. По данным Американского реги­стра опухолей нервной системы CBTRUS, обобщающим статистику за 2011 - 2015 гг., частота встречаемости глиобластом составляет 14,7 % среди всех опухолей цен­тральной нервной системы (ЦНС) и 47,7 % среди всех злокачественных опухолей головного мозга. Данные новообразования чаще встречаются у пожилых боль­ных мужского (1,6:1) пола, медиана возраста составляет 65 лет, пик заболеваемости приходится на интервал 75-84 года [1][4][5][6]. Примерно в 5 % случаев злокаче­ственные глиомы возникают у пациентов с редкими на­следственными синдромами, такими как нейрофиброматозы 1 и 2 типов и синдром Ли-Фраумени [4].

Несмотря на совершенствование методов диагно­стики, хирургического и химиолучевого лечения па­циентов с глиобластомами, медиана общей выживае­мости составляет около 15 мес. (от 12 до 17,1 мес). В большинстве случаев длительной выживаемостью счи­тают 36 мес. и более, считая от первого хирургического лечения. Количество больных с глиобластомой, пере­живших 3 года, составляет не более 15 % (от 2,2 до 21 %), а 5 лет — до 5 % пациентов. После внедрения в клиническую практику темозоломида общую двухлет­нюю выживаемость удалось повысить в 2,5 раза — с 11 до 27 % [1][2][4][6][7].

В нейроонкологии принято классифицировать опухоли по Grade. Градация основана на выявлении в микроскопической картине морфологического препа­рата одного из следующих признаков: ядерный атипизм, митозы, пролиферация эндотелия сосудов, некрозы. Для Grade I не характерно ни одного из указанных при­знаков, при Grade II выявляется атипия ядер, но могут визуализироваться единичные митозы, Grade III харак­теризуется наличием митотических фигур, а Grade IV — выраженной пролиферацией эндотелия сосудов и нали­чием некрозов [8][9]. Глиобластомы являются опухолями grade IV.

В классификации опухолей ЦНС WHO 2016 вклю­чены метилирование MGMT (метилгуанин-ДНК- метилтрансфераза) и мутации в генах IDH1/IDH2 (ген изоцитратдегидрогеназы) [2]. Глиобластома классифи­цируется в трех вариантах: 1) глиобластома IDH-wt (ген дикого типа), составляющая около 90 % от всех впервые выявленных глиобластом («первичная глиобластома») и встречающаяся в возрасте от 55 лет и более; 2) глиобластома IDH-mut (ген мутированного типа), встре­чающаяся в 10 % всех случаев впервые выявленных глиобластом («вторичная глиобластома») и выявляю­щаяся в более молодом возрасте у пациентов с менее агрессивными астроцитомами WHO Grade II—III; 3) глиобластома NOS (not otherwise specified), т.е. случаи, когда исследования мутаций генов IDH1 и IDH2 не про­водились [8][9]. Мутация гена IDH может встречаться в первичных глиобластомах [2].

Помимо гигантоклеточной глиобластомы и глиосар- комы, в IDH-wt глиобластомы добавлен новый вариант — «эпителиоидная глиобластома», встречающаяся пре­имущественно у детей и молодых взрослых. Опухоль чаще локализуется в конвекситальных отделах больших полушарий и в диэнцефальной области. В половине слу­чаев в этой опухоли выявляется мутация BRAF V600E (мутация V600E в гене BRAF) [8][9].

Гены IDH1 (кодон 132) и IDH2 (кодон 172) — это гены, кодирующие фермент изоцитратдегидрогеназу, который участвует в метаболическом цикле Кребса. Данный фермент катализирует окислительное декарбоксилирование изоцитрата до α-кетоглутарата с об­разованием NADPH, необходимого для регенерации восстановленного глутатиона, основного клеточного антиоксиданта. Немутированный тип белка IDH1 лока­лизуется в цитоплазме, пероксисомах и эндоплазматической сети, а IDH2 — только в митохондриях [2][8].

Мутации гена IDH1 являются гетерозиготными. В результате замены аминокислоты аргинина в позиции 132 на гистидин возникает замена пары оснований гуа­нина на аденин [2][10]. Поломка гена IDH1 приводит к нарушению окислительного декарбоксилирования изо­цитрата ферментом IDH1. В итоге α-кетоглутарат вос­станавливается до 2-гидроксиглутарата с потреблением NADPH и образованием NADP+. Уровень 2-гидроксиглутарата в клетках с мутированным IDH1 значительно выше, чем в клетках с немутированным геном IDH1. В связи с этим 2-гидроксиглутарат называют «онкоме­таболитом». Механизм участия 2-гидроксиглутарата в процессах онкогенеза изучен недостаточно [2][8][10].

По некоторым данным, 2-гидроксиглутарат ингиби­рует активность α-кетоглутарат-зависимых диоксигеназ, необходимых для процессов деметилирования гистонов. Следовательно, мутация гена IDH1, провоцируя оксидантный стресс, способствует генетическим пере­стройкам и может являться причиной развития глиаль­ных опухолей. С другой стороны, клетки IDH1-mut, ста­новятся более восприимчивыми к противоопухолевой терапии, в основе которой лежит образование активных форм кислорода [11].

Ген MGMT локализован в хромосоме 10q26 и коди­рует фермент репарации ДНК, удаляющий мутагенный алкилкилированный O6-метилгуанин и восстанавли­вающий остатки гуанина до их нативного состояния [12][13]. Метилирование гена происходит с потерей экспрессии MGMT часто (от 45 до 75 %) присутствует в глиобластомах и делает алкилирующий агент (напри­мер, темозоломид) более эффективным, в связи с отсут­ствием способности ДНК к репарации алкилированных гуаниновых оснований [14].

В ряде исследований показано, что в IDH1/2- мутантных глиобластомах, в отличие от глиом II и III степени злокачественности, реже встречается гипер- метилированный статус гена MGMT, что делает такие опухоли менее чувствительными к действию алкилиру- ющих химиопрепаратов, таких как темозоломид [11].

Мутация гена TERT (telomerase reverse transcriptase) не имеет самостоятельного прогностического значения, но в сочетании с наличием или отсутствием мутации IDH-1 выявлены следующие варианты:

Ген ATRX расположен на хромосоме 10 (10q13) и кодирует белок, участвующий в метилировании ДНК, регулируя экспрессию ряда других генов. Нали­чие мутации ATRX в глиобластоме может обусловить микросателлитную нестабильность состоянием ДНК с высокой способностью к дальнейшим мутациям и устойчивостью к алкилирующим агентам. Потеря гена ATRX в диффузных астроцитомах ассоциируется с бо­лее благоприятным прогнозом.

Молекулярные основы развития злокачественных гли­альных опухолей можно охарактеризовать тремя путями:

Первичной глиобластомой (большинство глио- бластом) называют впервые выявленную опухоль без каких-либо клинических и рентгенологических дока­зательств предшествовавшей глиальной опухоли мень­шей степени злокачественности. В большинстве случаев опухоль возникает у пациентов со средним возрастом 55 лет, при этом анамнез заболевания составляет около 3 месяцев. Первичные глиобластомы характеризуются амплификацией (40 %) и/или избыточной экспрессией (60 %), мутацией PTEN (phosphatase and tensin homologue) в 30 % случаев, делецией гена p16INK4a, регули­рующего нормальный клеточный цикл (30 - 40 %), ам­плификацией (< 10 %) и/или избыточной экспрессией (50 %) MDM2 (ингибитор белка P53) и потерей гетерозиготности в хромосоме 10 [17].

Вторичная глиобластома развивается на фоне предшествующей глиальной опухоли меньшей сте­пени злокачественности (астроцитомы WHO grade II или III). Средний возраст пациентов составляет око­ло 40 лет. Данный вид опухолей характеризуется му­тацией белка P53 (60 %), чаще (90 %) встречающейся в предшествующих менее злокачественных опухолях. Также характерна потеря аллелей в хромосомах 19q и 10q. Метилированный статус MGMT чаще встре­чается при вторичных глиобластомах, чем при пер­вичных [18][19]. По данным секвенирования 200 глиобластом показано, что мутации генов IDH1 и IDH2 выявлены в 5 % случаев при первичных и около 60 - 90 % при вторичных опухолях [15][20].

Глиобластомы гипоинтенсивны при спиральной компьютерной томографии (СКТ) и гиперинтенсивны в режиме Т2 при магнитно-резонансной томографии (МРТ). Опухоль окружена инфильтративным отеком, распространяющимся на белое и серое вещество голов­ного мозга, и характеризуется значительным объемным воздействием. На момент диагностики, как правило, выявляется смещение срединных структур и компрес­сия бокового желудочка. При контрастном усилении на МРТ можно увидеть кольцевидную тень, представляю­щую собой клетки опухоли, в центре кольца чаще на­ходится зона некроза, реже — киста. В режиме МРТ Т2* можно увидеть выпадение сигнала от продуктов крови, хотя выявление гематомы в ткани опухоли является довольно редким явлением. Солидные части опухоли характеризуются низкой диффузией с уменьшенными значениями ADC (индекс коэффициента диффузии), в то время как некротические области демонстрируют высокий сигнал на диффузии. При МР-спектроскопии отмечается повышение пика холина, уменьшение NAA (N-ацетил-аспартат) и увеличение пика лактат/липиды. При исследовании перфузии отмечается значительное увеличение относительных значений объема крови в солидных частях опухоли по сравнению с паренхимой головного мозга. В 10 % случаев глиобластомы пред­ставлены множественными очагами при нейровизуа­лизации [21][22]. Известно, что клетки глиобластомы могут распространяться за пределы накапливающей контраст части опухоли примерно на 15 мм [14].

Дифференциальную диагностику глиобластом про­водят с абсцессом характеризующимся снижением индекса коэффициента диффузии, а также метастати­ческими поражениями, обычно локализующимися на границе серого и белого вещества и сопровождающи­мися более выраженным перифокальным отеком [22].

Диффузионно-тензорная томография (трактография) позволяет оценить топографическое соотношение опухоли и основных проводящих путей, что является важным для хирургического планирования и позволя­ет дифференцировать послеоперационное васкулярное повреждение и резидуальную опухоль [23][24].

Для определения распространенности опухолево­го процесса, планирования лучевой терапии и диф­ференциальной диагностики продолженного роста и постлучевого некроза используются следующие методы нейровизуализации: позитронно-эмиссионная томография с аминокислотами (1С-метионином, 18F-фторэтилтирозином, 18F-холином, 18F-допамином), однофотонная эмиссионная компьютерная томо­графия, СКТ-перфузия, МРТ-ASL-перфузия и МР- спектроскопия [1][2].

«Золотым стандартом» в первой линии лечения па­циентов с глиобластомами является максимально воз­можное удаление опухоли с последующим проведением комбинированной химиолучевой терапии с темозоло- мидом и последующей адъювантной химиотерапией темозоломидом в течение года. При таком подходе в те­чение первого года у трети пациентов не выявляется прогрессия опухоли [25].

В работе Brown T.J. et al. (2016)опубликованы резуль­таты мета-анализа 41117 пациентов с глиобластомами и доказана прямая корреляция между радикальностью удаления опухолей и улучшением показателей выживае­мости. При максимально радикальной резекции опухоли 1-летняя выживаемость повышается на 61 %, а 2-летняя— на 19 %, по сравнению с частичным удалением или биопсией. Подобная тенденция сохраняется и в отноше­нии 1-летней безрецидивной выживаемости (51 %) [26]. Кроме того, частичное удаление опухоли может повлечь за собой послеоперационное кровоизлияние и сохране­ние перифокального отека с риском развития дислока­ции [14].

При хирургическом лечении используются микро­хирургическая техника, операционный микроскоп, электрофизиологический мониторинг, оптическая и метаболическая навигация. Суть метаболической нави­гации заключается в предоперационном введении пре­парата 5-аминолевулиновой кислоты (20 мг/кг), которая метаболизируется во флюоресцирующие в ультрафи­олетовом спектре порфирины, активно накапливаю­щиеся в опухолевых клетках. Такая методика позволя­ет увеличить вероятность максимально радикальной резекции опухолевой ткани с 36 до 65 % (P < 0,0001) c уменьшением вероятности прогрессии глиобластомы в течение 6 месяцев после хирургического лечения с 41 до 21,1 % (p < 0,0003) [27].

В неоперабельных случаях (высокий риск развития грубого неврологического дефицита, соматические про­тивопоказания к общей анестезии) для гистологической верификации диагноза можно выполнить стереотаксическую биопсию, однако риск ложноотрицательного результата в силу разных причин составляет 25% [14].

Лучевая терапия проводится на область опухоли (за­хватывая 2 - 3 см вокруг нее) до суммарной дозы 60 Гр при разовой дозе 2 Гр, на фоне приема темодала (в дозе 75 мг/ м2). Через 28 дней после завершения данного этапа начи­нается проведение химиотерапии темодалом в разовой дозе 200 мг/м2 (в течение 5 дней, затем 23 дня перерыв). Данный режим впервые описан R. Stupp et al. (2005), ко­торые показали, что добавление в схему лечения темодала в указанном режиме увеличивает медиану времени до прогрессирования с 5 до 6,9 мес., а общую выживае­мость — с 12,1 до 14,6 мес., в сравнении с группой паци­ентов, получавших только лучевую терапию. По данным исследования M. Gilbert et al. (2013), медиана времени до прогрессирования опухоли при применении этого режима составила 8,8 мес., а общая выживаемость — 18,9 мес. [25][28].

Продолжительность жизни пациентов с неопера­бельными глиобластомами составляет около 3 мес. при проведении исключительно симптоматической терапии и 6 - 7 мес. при проведении лучевой терапии. При рас­пространенной диффузной глиобластоме в качестве основного вида лечения может быть рекомендована химиотерапия в режимах: темозоломид+цисплатин и темозоломид+карбоплатин [25].

Терапия второй линии включает лечение антиангио- генными соединениями, такими как бевацизумаб, пред­ставляющий собой антитела эндотелиального фактора роста (анти-VEGF), а также повторное облучение или хирургическое вмешательство. Бевацизумаб одобрен для использования в США и России в 2009 г. Согласно современным данным, целесообразно использование препарата в качестве второй линии терапии прогрес­сирующих глиобластом. Бевацизумаб вводится в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели до появления явных призна­ков дальнейшего прогрессирования заболевания. По данным литературы, на фоне лечения этим препаратом 6-месячная безрецидивная выживаемость составляет 36 %, а медиана общей выживаемости — 9,3 мес. [4][14][29]. Время до возникновения рецидива увеличивается с 6,2 до 10,6 мес. [1].

Роль бевацизумаба в первичном и вторичном лече­нии глиобластом в настоящее время исследуется как отдельно, так и в сочетании с однофракционной адъю­вантной радиохирургией или повторной радиотерапи­ей. Повторное облучение дозами от 30 до 42 Гр (куму­лятивные дозы>100 Гр) может продлить безрецидивную выживаемость у половины пациентов. Очевидной про­блемой повторной лучевой терапии является риск раз­вития радиационного некроза [4].

Иринотекан является ингибитором топоизомеразы 1 и обладает некоторой активностью у пациентов с ре­цидивирующим глиобластомами, при этом вероятность ответа на лечение составляет до 17 %. Предваритель­ные данные о результатах лечения пациентов со злока­чественными глиомами комбинацией бевацизумаба и иринотекана продемонстрировали наличие ответа в 43 % случаев [30].

С 2010 г. для оценки эффективности лечения ис­пользуются критерии RANO (Response Assessment in NeuroOncology) [31]. В критериях RANO оценивается динамика размеров опухоли по МРТ в режиме Т1 с контрастым усилением и зоны гиперинтенсивного сигнала в режимах Т2 и FLAIR, также учитывается неврологиче­ский статус и использование дексаметазона [25].

Псевдопрогрессией называют подострые измене­ния, развивающиеся в течение 12 нед. после лучевой терапии, рентгенологически выражающиеся в увели­чении контрастируемых очагов более чем на 25 %. Ча­стота псевдопрогрессии составляет в среднем 20-30 %. Несмотря на МР-признаки прогрессирования болезни, у части таких пациентов в последующем наблюдается спонтанный регресс как клинических симптомов, так и контрастируемых очагов на МРТ. Показано, что разви­тие псевдопрогрессии коррелирует с метилированным геном MGMT в опухоли [25].

Химиолучевую терапию рекомендовано проводить через 3 - 6 недель после операции [23]. В работе С.В. Золотовой и соавт. показано статистически значимое (p=0,0008) влияние длительности интервала между хи­рургическим вмешательством и началом химиолучевой терапии на общую выживаемость (ОВ). Медиана ОВ при позднем начале облучения (> 1 мес.) составила 13,2 мес., а при раннем начала облучения (< 1 мес) — 25,6 мес. [1].

В международном исследовании RTOG 0525, про­водимом c 2007 по 2011 гг., выполнен анализ 833 случа­ев (2 группы) пациентов с первичными полушарными глиобластомами. В одной группе пациенты получали химиолучевую терапию с темозоломидом в стандарт­ной дозировке 150 - 200 мг/м2 с 1-го по 5-й день 28-го дневного цикла, в другой — в дозе 75 - 100 мг/м2 с 1-го по 21-й день. Общая выживаемость составила 16,6 и 14,9 мес. соответственно [1]. На сегодняшний день известно, что показатели ОВ пациенты с глиобластомами IDH-mut в 2 раза превы­шают таковые у пациентов с вариантом IDH-wt и со­ставляют 31 мес [8]. Наличие олигодендроглиального компонента в структуре глиобластомы является преди­ктором благоприятного прогноза [2].

У пациентов с метилированным геном MGMT медиа­на ОВ составляет 18,2 мес., а двухлетняя выживаемость — 34,1 %, напротив, при отсутствии метилирования ме­диана ОВ равна 12,2 мес., а 2-летняя выживаемость — 7,8 %. При наличии неметилированного статуса MGMT разницы в показателях выживаемости между пациента­ми, получающими химиолучевую терапию и только лу­чевую терапию не выявлено [14].

В литературе встречаются отдельные наблюдения длительной выживаемости больных с глиобластомами. F. Puzzilli et al. (1998) описали случай пациента, про­жившего более 11 лет после комплексного лечения гли- областомы височно-затылочной области [32]. В 2009 г. опубликовано наблюдение 30-летнего пациента, про­жившего более 6 лет после удаления глиобластомы. По­сле нескольких (более 6) циклов химиотерапии темозоломидом была достигнута стойкая ремиссия [2].

Наряду с общепринятыми методиками, имеющими высокий уровень доказательности, активно развивают­ся экспериментальные методики, такие как таргетное воздействие на стволовые опухолевые клетки, иммуно­терапия, использование онколитических вирусов.

Sundar S. J. et al. (2014) важную роль в повышении эффективности химиотерапии глиобластом отводят таргетному воздействию на стволовые опухолевые клет­ки, так как с активностью именно данного типа клеток связывают выработку механизмов резистентности [7].

Иммунотерапия глиобластом делится на пассивную и активную. Пассивная представляет собой стимуля­цию иммунной системы цитокинами, а также лече­ние стимулированными иммунными эффекторными клетками (натуральные киллеры, цитотоксические Т-лимфоциты). Активная иммунотерапия предполагает антигенную стимуляцию собственной иммунной систе­мы. Она включает пептидную и клеточную технологии. В первом случае пептиды вводят в виде вакцины, вы­зывающей иммунную активацию (вирус-ассоциированные антигены, мутированные онкогенные белки и т.д.). Во втором - используются антигенпредставляющие клетки, способствующие формирование иммунного от­вета на антигены опухоли [33].

Отдельный интерес представляет использование онколитических вирусов (модифицированный вирус простого герпеса), способных избирательно атаковать опухолевые клетки. Данная технология ограничена ин­тенсивностью иммунного ответа на внедрение самого вируса, что требует одновременного применения цитостатиков [34].

Несмотря на современные достижения в изучении биологии глиобластом, проблема остается крайне ак­туальной. В условиях развития микрохирургической техники становится возможным удаление опухолей с сохранением нормального качества жизни пациентов. В свою очередь, радикальность удаления улучшает время общей и безрецидивной выживаемости.

Совершенствуются методики лучевой и химиоте­рапии, что находит положительное отражение в нейроонкологической статистике. Многообещающими являются экспериментальные технологии, основанные на таргетных генетических и иммунологических меха­низмах.

Показатели выживаемости пациентов улучшаются непропорционально накопленному научному опыту. В связи с этим становится очевидным, что необходимо дальнейшее совершенствование подходов к лечению, а может быть, и пересмотр некоторых позиций.