Оценка четырехлетнего ведения листа ожидания трансплантации печени Ростовской области: перспективы снижения смертности в листе

Введение

На сегодняшний день эффективным методом лечения терминального цирроза печени, острой печеночной недостаточности и гепа- тоцеллюлярной карциномы (в рамках ограничительных критериев) общепризнана трансплантация печени (ТП) [1], положительные результаты которой подтверждаются высоким показателем 5-летней выживаемости, достига­ющей 80 — 90 % [2].

Неотъемлемой частью трансплантации является от­бор больных с включением их в лист ожидания (ЛО), в котором осуществляется динамический клинико-лабо­раторный контроль, непрерывный мониторинг сомати­ческого статуса, патогенетическая и симптоматическая терапия, хирургическое лечение при развитии угрожаю­щих жизни больного осложнений [3]. Внесение пациен­тов в ЛО обосновывается такими критериями, как неот­ложность и перспективность ТП, а саму трансплантацию следует рассматривать в качестве метода лечения, позво­ляющего не только продлить жизнь больному, но и зна­чительно улучшить ее качество [4].

Неотложность выполнения ТП определяется мо­делью конечной стадии заболевания печени (MELD — Model for End Stage Liver Disease), которая включает в себя оценку таких лабораторных показателей как креатинин, билирубин, международное нормализованное отноше­ние (МНО) [5]. Однако эти показатели нужно оценивать по совокупности данных, в том числе данных о наличии у пациентов явной печеночной энцефалопатии (ПЭ), ре­цидивирующего варикозного кровотечения, резистент­ного асцита и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [6]. Именно многофакторная оценка позволяет определять приоритетность выполнения трансплантации печени (ТП) у каждого больного из ЛО [7]. 

Сдерживающим фактором развития трансплантации во всем мире остается дефицит донорских органов [8]. По этой причине время ожидания в листе нередко уве­личивается, растет смертность больных, а те пациенты, которые остаются в живых, зачастую подходят к транс­плантации в критическом состоянии, что ухудшает её результаты как в периоперационном периоде, так в отда­ленные сроки [9].

Из-за отсутствия возможности глобально изменить ситуацию с обеспечением донорскими органами [10] для совершенствования трансплантационной службы в ре­гионе, очевидным является оптимизация ведения ЛО, с определением более четких критериев включения в него больных, а также планомерная работа с территориями для своевременного выявления потенциальных доноров.

Цель исследования — анализ различных вариантов клинического исхода в ЛО ТП (делистинг, смерть, ортотопическая трансплантация печени, улучшение и ухуд­шение при продолжении наблюдения в листе).

Материалы и методы

Работа проведена на базе Центра хирургии и коор­динации донорства Ростовской областной клинической больницы с использованием клинико-лабораторных и инструментальных данных 198 пациентов из ЛО ТП. По полу больные распределились равным образом — по 99 человек. Возраст мужчин — от 21 до 70 лет (47,8±10,4 лет), возраст женщин — от 18 до 66 лет (49,2±10,9 лет). На момент анализа данных ЛО средний период наблюдения за больными составил 14,8±11,2 месяцев.

Все пациенты обследованы согласно перечню, необ­ходимому для включения в ЛО. Основными критериями включения больных явились следующие:

• наличие острого или хронического заболевания печени, приведшего к декомпенсации соматиче­ского состояния пациента;
• наличие острого или хронического заболевания печени, его осложнений, требующих посиндромной и этиопатогенетической терапии;
• наличие осложнений основного заболевания, тре­бующих этапного хирургического лечения и транс­плантации печени;
• добровольное согласие пациента на внесение в лист ожидания.

Критериями исключения были следующие:

• выраженная сердечно-легочная патология;
• продолжение приема алкоголя на момент исследо­вания;
• наличие очагов хронической инфекции;
• гепатоцеллюлярная карцинома (за пределами ми­ланских критериев);
• распространенный тромбоз воротной вены и ее магистральных притоков;
• психические заболевания;
• наличие онкологического заболевания в анамнезе (за исключением гепатоцеллюлярной карциномы в пределах миланских критериев);
• отказ пациента от внесения в ЛО.

Причиной включения 83 (41,9 %) пациентов в ЛО стал цирроз печени в исходе вирусных гепатитов (68 — гепатит С (HCV), 15 — гепатит В (HBV)). На долю ауто­иммунных заболеваний, приведших к циррозу печени, пришлось 46 наблюдений (23,2 %), алкогольный цирроз имели 40 человек (20,2 %). У 29 человек (14,7 %) цирроз возник на фоне врожденных заболеваний (болезнь Виль­сона-Коновалова), вторичного склерозирующего холангита и неустановленных причин. Следует отметить, что из числа больных с вирусной этиологией цирроза печени патогенетическая терапия проводилась 67 (80,7 %) паци­ентам, из них в 52 случаях получен устойчивый вирусо­логический ответ.

Отягчающими клиническое течение основного забо­левания факторами у 66 человек была острая печеночная недостаточность на фоне хронической, у 26 — тромбоз воротной вены, наличие ПЭ 3 и 4 степени — в 64 случаях, наличие резистентного асцита — в 67 случаях. Гепаторе­нальный синдром наблюдали у 47 % больных. На момент постановки в лист ожидания 132 пациента предъявляли жалобы на варикозные кровотечения (от 1 до 14 эпизо­дов). Помимо клинических методов оценки тяжести со­стояния больных были использованы оценочные шкалы MELD-Na и индекс коморбидности Charlson, позволяю­щий оценивать вероятность наступления смерти в тече­ние ближайших 10 лет.

В соответствии с диагностическим протоколом у всех больных проводили общие клинические и биохи­мические исследования крови, мочи, выполняли имму­нологическое типирование, метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) и иммуноферментный анализ (ИФА) диагностику HBV, HCV, цитомегаловируса (CMV), PGV и вируса Эпштейна-Барр (EBV), оценивали иммуноло­гический статус. Обязательно осуществляли контроль гемостаза и онкоскриниг. У пациентов с генетически обу­словленным циррозом печени проводили специфические тесты. При необходимости выполняли анализ асцитиче­ской и плевральной жидкостей.

Из инструментальных методов диагностики приме­няли эзофагогастродуоденофиброскопию (ЭФГДС), колоноскопию (ФКС), эндоскопическую ультрасонографию (ЭУС), ультразвуковое исследование (УЗИ), спиральную компьютерную томографию (СКТ) и магнитно-резонанс­ную томографию (МРТ) органов брюшной полости с бо­люсным контрастированием. Непрямую эластометрию печени осуществляли во всех случаях, а биопсию — при наличии показаний.

Все пациенты из ЛО по клиническому исходу были разделены на четыре группы. Первую группу (группу де­листинга) составили 19 пациентов (9,6 %), клинико-ла­бораторные показатели которых позволили вывести их из ЛО. Вторая группа была представлена 67 пациентами (33,8 %), находящимися в ЛО, при наличии у них поло­жительной клинической динамики на фоне проводимого лечения. В третью группу вошли 39 пациентов (19,7 %), у которых была выполнена ТП. Четвертая группа была представлена больными, у которых на фоне проводимого лечения отмечалась отрицательная динамика — 73 (36,9 %) человека, в их числе и пациенты с летальным исходом.

Результаты

Анализ каждой клинической группы дал следующие ре­зультаты.

В группе делистинга причиной цирроза печени у 47,37 % пациентов были вирусные гепатиты, у 26,32 % — хро­ническая алкогольная интоксикация, в 15,79 % случаев — криптогенный цирроз и аутоиммунные заболевания у 10,53 % человек.

Согласно шкале MELD-Na, в группе «делистинга» 15,8 % пациентов имели средний балл 15,9, а 84,2 % — 21,2.

Средний показатель индекса коморбидности Charlson в группе составил 8,1±2,6 баллов. Распределение больных вы­глядело следующим образом:

до 10 баллов — 68,4% больных (медиана 7),

от 10 до 12 баллов— 26,3 % (медиана 11),

13 баллов имел один пациент (5,3 %).

Явная ПЭ наблюдалась у 84,2 % пациентов, из них у од­ного с печеночной комой, тогда как в 15,8 % случаев при­знаки энцефалопатии отсутствовали. 84,2 % человек группы имели асцит 1 ст., 15,8 % — асцит 2 ст.

Улучшение самочувствия в группе было отмечено у 31,6 % пациентов: двое с криптогенным циррозом и четверо с циррозом печени в исходе вирусного гепатита C. Поло­жительный результат у них был достигнут благодаря при­мененной оригинальной методике азиго-портального раз­общения (патент РФ 2412657), так как эти больные имели в анамнезе от 1 до 8 эпизодов кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП).

Стабильный положительный результат в случае крип­тогенного цирроза отмечался на фоне комбинации мето­дов экстракорпоральной гемокоррекции (плазмасорбция и продленная вено-венозная гемодиафильтрация). В двух наблюдениях цирроза в исходе хронической HCV инфек­ции проведенный курс противовирусной терапии и одно­кратное лигирование вен пищевода, а также противовирус­ная терапия пегилированным интерфероном имели успех. Устойчивый вирусологический ответ у пациентов с HCV- инфекцией получен во всех случаях лечения препаратами прямого действия, которое проводили в течение не менее 6 месяцев

У двоих пациентов с аутоиммунной этиологией цирро­за стойкая ремиссия достигнута на фоне терапии Азатио- прином с преднизолоном. Медикаментозная компенсация асцита достигнута у всех больных группы. Среди больных с циррозом печени в исходе хронической алкогольной ин­токсикации стойкая положительная динамика имела место в 100 % наблюдений на фоне симптоматической терапии и устранения этиологического фактора.

Из числа больных группы «улучшения» в ЛО (67) у 33 (49,25 %) имел место ЦП в исходе хронических вирусных ге­патитов, у 17 (25,37 %) в исходе аутоиммунных заболеваний. Систематический прием алкоголя явился причиной ЦП в 11 (16,42 %) случаях, криптогенный цирроз наблюдался у 3 (4,48 %) пациентов, а также по одному наблюдению в дан­ной группе имели болезнь Вильсона-Коновалова, каверноз­ные гемангиомы печени и эхинококкоз (4,48 %).

Оценка шкалы MELD-Na в группе «улучшения» показа­ла следующее:

до 20 баллов имели 28,4 % пациентов (медиана 16,1), от 20 до 25 балов — 58,2% (медиана 21,8), более 25 баллов имели 13,4 % больных (медиана 26,9). Диапазон индекса коморбидности Charlson колебался от 4 до 14 баллов и, в среднем, составил 9,4±2,4. До 10 баллов имели 52,2 % больных (медиана 6,5), от 10 до 12 баллов — 37,3% (медиана 11), более 12 баллов имели 16,4 % пациентов (медиана 13,5).

Из 67 пациентов группы у подавляющего большинства (94 %) наблюдалась явная ПЭ, из них в трех наблюдениях с печеночной комой. Асцит имели все пациенты, однако его резистентная форма отмечалась у 46,3 % больных, из кото­рых у пяти человек неоднократно проводился лапароцентез. 58,2 % больных в анамнезе имели от 1 до 5 кровотечений из ВРВ пищевода.

Этиологические факторы ЦП у пациентов группы ОТП (39) имели следующее распределение:

• 14 (35,90%) — ЦП в исходе вирусных гепатитов (7- HBV, 7-HCV) с трансформацией в ГЦК в 3х случаях,
• 6 (15,38 %) — ЦП в исходе систематического приема алкоголя,
• 2 (5,13 %) - криптогенный цирроз,
• 11 (28,21 %) - ЦП на фоне аутоиммуных заболеваний,
• 3 (7,69%) - ЦП на фоне врожденных заболеваний,
• 2 (5,13 %) - ЦП вследствие склерозирующего холангита.

Выполнена 1 ретрансплантация печени по поводу раз­вившегося синдрома Бадда-Киари.

Согласно классификации MELD-Na, распределение больных в группе пациентов, перенесших трансплантацию печени, выглядело следующим образом:

до 20 баллов имели 15,4 % пациентов (медиана 17,9), от 20 до 25 баллов — 71,2 % человек (медиана 21,6), более 25 баллов — 12,8 % больных (медиана 27). Диапазон индекса коморбидности Charlson колебал­ся от 4 до 13 баллов и составил 8,5±2,3. До 10 баллов име­ли 61,5 % больных (медиана 6,5), от 10 до 12 баллов — 28,2 % (медиана 10,5), более 12 баллов имели 10,3 % пациен­тов (медиана 12,5).

Явная ПЭ из 39 пациентов данной группы наблюдалась у 92,3 % в 2-х случаях с печеночной комой. Резистентную форму асцита имели 66,7 % больных, из которых у двоих при 3 степени проводили лапароцентез.

Кровотечения из ВРВ пищевода в количестве от 1 до 14 были у 21 пациента группы ОТП.

Из 39 пациентов, перенесших ортотопическую транс­плантацию печени, 32 пациента в настоящее время на­ходятся в удовлетворительном состоянии, 28 их них вер­нулись на прежние места работы. Одному пациенту была выполнена ретрансплантация печени по причине развития дисфункции трансплантата на фоне формирования синдро­ма Бадда-Киари. Более подробная характеристика исходов пациентов после выполнения ОТП представлена в табл. 1.

Из числа больных группы «ухудшения» самочувствия в Л О (12) у 6 пациентов (50,0 %) ЦП наступил в исходе хронических вирусных гепатитов, у 2 (16,67 %) причиной ЦП явилась хроническая алкогольная интоксикация, ау­тоиммунный ЦП — в четырех наблюдениях (33,33 %).

Пациенты группы ухудшения согласно классифи­кации MELD, распределялись следующим образом: 7 человек — от 18 до 25 баллов, 5 человек — от 26 до 35 баллов.

Согласно индексу коморбидности Charlson, у 5 пациентов (41,66 %) — от 4 до 8 баллов, у 5 (41,66 %) — от 9 до 12, у 2 (16,67 %) — от 13 до 19 бал­лов. Из 12 пациентов группы ухудшения у всех наблюдалась явная ПЭ (из них один с печеноч­ной комой). У 2 (16,67 %) человек наблюдался ас­цит 1 ст., у 2 (16,67 %) — асцит 2 ст., у 8 (66,6 7%) — асцит 3 ст., потребовавший проведение лапароцентеза у 4 больных. У 9 больных в анамнезе было от 1 до 3 кровотечений.

Для наглядности, из четырёх группы отдельно про­анализированы данные умерших больных (61 случай).

Из числа умерших ЦП в исходе вирусных гепатитов наблюдался у 21 (34,43 %), алкогольный цирроз — в 16 (26,32 %) случаях, криптогенный цирроз — у 8 (13,11 %) пациентов, аутоиммунный генез заболевания — у 12 (19,67 %) больных, генетически детерменированный ЦП — 3 (4,92 %) случая и фульминантная ПН — 1 (1,64 %) наблюдение. Среди умерших, согласно класси­фикации MELD-Na, 2 пациента имели от 16 до 18 баллов, 26 пациентов — от 19 до 25, 21 — от 26 до 35, 12 пациентов — с показателем >35. Диапазон индекса коморбидности у 13 пациентов (21,32 %) — от 4 до 8 баллов, у 39 паци­ентов (63,93 %) — от 9 до 12, у 9 пациентов (14,76 %) — от 13 до 19. У 12 (19,67 %) человек наблюдался асцит 1 ст., у 13 (21,31 %) — асцит 2 ст., у 36 (59,02 %) — асцит 3 ст., потребовавший проведения лапароцентеза у 30 больных. У 51 больного данной группы в анамнезе было от 1 до 5 кровотечений. У 3 (4,92 %) пациентов отсутствовала явная ПЭ, у 58 (95,09 %) наблюдалась явная ПЭ (из них семеро — с печеночной комой). Наи­более распространенной сопутствующей патологией у больных в ЛО ТП был хронический панкреатит (37 че­ловек (18,69 %)). Остальная сопутствующая патология распределилась следующим образом: гипертоническая болезнь — у 26 человек (13,13 %), миокардиодистрофия — у 19 больных (9,60 %), сахарный диабет — в 18 случаях (9,09 %), ишемическая болезнь сердца — у 17 (8,59 %) и язвенная болезнь — у 11 человек (5,56 %).

Двумя практически равнозначными по частоте причинами смертности в ЛОТП явились кровотечение из ВРВ и ОППН. Более конкретное распределение по причине смерти указано в табл. 2.

Обсуждение

Тяжесть состояния пациента и, как следствие, ста­тус неотложности трансплантации определяет шкала MELD-Na. Но для достижения большей объективности отбора, в особенности при наличии явной печеночной энцефалопатии, резистентного асцита с риском спон­танного бактериального перитонита, рецидивирую­щих кровотечений из ВРВ, каждый критерий должен оцениваться в отдельности. За четыре года ведения листа ожидания трансплантации печени, из 198 па­циентов, внесенных в ЛО, умер 61 пациент (30,81 %). Подавляющее большинство (40 пациентов) умерло от кровотечения из ВРВ и ОППН, 17 человек от печеноч­ной комы и СПБ. Конечно, нельзя исключать из внима­ния территориальные особенности Ростовской обла­сти с большими расстояниями от удаленных районов до административного центра (в отдельных случаях до 400 км). Следовательно, для снижения смертности в листе необходима своевременная профилактика кровотечений из ВРВ в виде эндоскопического лиги­рования, азиго-портального разобщения, выполнения трансюгулярного портосистемного шунтирования, учитывая возможности региона. Терапевтическая кон­цепция требует рассмотрения актуальности назначе­ния/отмены неселективных бета-блокаторов, своевре­менной индивидуализированной оценки печеночной энцефалопатии, комбинированной диуретической те­рапии и путей их коррекции, а также своевременного проведения курса противовирусной терапии, направ­ленных на уменьшение смертности в листе, улучшения качества жизни пациента. Также кровотечения из ВРВ, степень асцита и печеночной энцефалопатии должны рассматриваться в дополнение к оценке MELD-Na для достижения прозрачности и справедливости при от­боре возможных реципиентов печени. Пациенты с вы­соким прогностическим коэффициентом десятилетней выживаемости по Charlson нередко умирают гораздо быстрее пациентов с низким коэффициентом. В связи с этим наблюдением учет коморбидного фона пациен­та, согласно индексу коморбидности Charlson, не акту­ален для пациентов с декомпенсированным циррозом печени. Несомненно, залогом долгосрочного ведения пациентов в листе ожидания трансплантации печени является не только посиндромная терапия, но также профилактика и лечение метаболических осложне­ний, сердечно-сосудистых заболеваний, и регулярный скрининг на злокачественные новообразования.

Заключение

Неотъемлемым условием снижения смертности в ЛО ТП и, как следствие, успешной работы трансплантацион­ного центра являются следующие факторы:

1. Планомерная работа с территориями с целью рас­ширения донорской базы.
2. Определение новых критериев приоритета паци­ентов в листе ожидания трансплантации с целью снижения показателя смертности в листе.
3. Детальное обследование больного до внесения в лист, что позволяет своевременно выявить воз­можные риски и противопоказания к оператив­ному лечению, что является особенно важным в условиях дефицита донорских органов.
4. Формирование базы наблюдения, систематическо­го мониторинга пациентов в пред- и послеопера­ционном периоде, на этапе реабилитации, а также на отдаленных сроках с целью выработки эффек­тивного алгоритма наблюдения за реципиентом солидного органа.

Возможным решением проблемы нехватки донор­ских органов представляется включение в донорский пул ранее непригодных доноров (пожилой возраст, увеличение времени холодовой ишемии, несовмести­мость по системе АВ0, стеатоз), совершенствование хирургической техники (сплит трансплантация, части печени живого добровольного донора).

Критерии отбора пациентов из ЛО ТП в момент появ­ления донора расширены путем введения бальной систе­мы критериев. В основу формирования системы отбора положен суммарный балл, получаемый путем суммиро­вания промежуточных баллов, таких как: клинического, балла ответа на медикаментозную терапию, балла оценки хирургического и экстракорпорального лечения и балла лабораторного статуса пациента.

С целью тщательного отбора пациентов для внесения в ЛО ТП и непрерывного наблюдения за пациентами, на­ходящимися в ЛО ТП, а так же реципиентами печени, в условиях больницы организован ежедневный прием врача-гепатолога, четко регламентирован график медицин­ского контроля при постановке в ЛО ТП и после выпол­нения ОТП.

Наконец, краеугольным камнем успешной работы трансплантологов является своевременность направле­ния пациента в трансплантационный центр, что обеспе­чивает стратегию корректности отбора пациента и каче­ство предтрансплантационной подготовки.