Preview

Медицинский вестник Юга России

Расширенный поиск

Эффективность комплексной терапии у пациентов с а- и гипогаммаглобулинемией.

https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-4-57-62

Полный текст:

Аннотация

Цель: оценка эффективности применения Полимурамила в комплексной с ВВИГ терапии пациентов с ОВИН и Х-АГГ с недостаточной эффективностью заместительной терапии.

Материалы и методы: под наблюдением находилось 10 пациентов с недостаточной эффективностью заместительной терапии ВВИГ, получающие комплексную терапию ВВИГ и иммуномодулятор Полимурамил в дозе 200 мкг / 0,5 мл № 5 внутримышечно через день. С помощью проточной цитофлюориметрии до начала лечения, сразу после и через 3 месяца оценивали поверхностные и внутриклеточные маркеры клеток врожденного и приобретенного иммунного ответа, содержание сывороточных иммуноглобулинов класса А, M, G– в реакции радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини, кислородзависимую метаболическую активность нейтрофилов в НСТ-тесте и проводили сравнительный анализ полученных данных.

Результаты и выводы: показано, что у пациентов с генетически опосредованным дефектом гуморального звена на фоне комплексной терапии с применением Полимурамила регистрируется активация врожденного и адаптивного иммунитета, что подтверждается, помимо лабораторных показателей, снижением частоты обострений хронических воспалительных заболеваний.

Для цитирования:


Кролевец Д.И., Сизякина Л.П., Андреева И.И., Яковлев А.А., Баштовая О.А. Эффективность комплексной терапии у пациентов с а- и гипогаммаглобулинемией. Медицинский вестник Юга России. 2018;9(4):57-62. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-4-57-62

For citation:


Krolevets D.I., Sizyakina L.P., Andreeva I.I., Yakovlev A.A., Bashtovaya O.A. Efficiency of complex therapy in patients with a- and hypogammaglobulinemia. Medical Herald of the South of Russia. 2018;9(4):57-62. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-4-57-62

Введение

Первичные иммунодефициты (ПИД) — много­численная группа генетически обусловлен­ных заболеваний, приводящих к нарушению каскада иммунных реакций и последующей восприим­чивостью к инфекциям, предрасположенностью к разви­тию аутоиммунной и лимфопролиферативной патологии [1]. Эти заболевания характеризуются ранним началом и хронизацией процесса, торпидностью к традиционным методам лечения и необходимостью проведения имму­нореабилитации в течение всей жизни [2].

По данным Европейского общества по ПИД (ESID), иммунодефицитные состояния с нарушением продук­ции антител — наиболее часто встречающаяся патоло­гия, которая составляет более 50 % от общего количества генетически обусловленных иммунодефицитов [3]. Из них наиболее распространенные нозологии — обще­вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) и Х-сцепленная агаммаглобулинемия (Х-АГГ). Клини­чески для пациентов с этими диагнозами характерны рецидивирующее течение хронических инфекционных заболеваний, таких как отиты, синуситы, бронхиты, пи­елонефриты с частотой обострений до 8-10 раз в год, а также патология ЖКТ, суставной синдром, васкулиты, дерматиты [4]. В случае отсутствия адекватно подобран­ной терапии заболевания могут осложняться тяжелыми и затяжными вариантами течения. Золотым стандартом лечения пациентов с ПИД гуморального звена является регулярное применение заместительной терапии внутри­венными иммуноглобулинами (ВВИГ) в поддерживаю­щей дозе [5]. Однако при недостаточной эффективности ВВИГ и развитии обострений хронических воспалитель­ных заболеваний для профилактики осложнений по­казано применение антибактериальных препаратов [6]. Учитывая достаточно высокую частоту обострений и необходимость продолжительного применения анти­биотиков, актуальным является поиск альтернативных методов поддержания более длительной ремиссии у па­циентов с недостаточной эффективностью заместитель­ной терапии ПИД гуморального звена [7]. Учитывая, что в отсутствии или при снижении функции гуморального звена иммунной системы неизбежны существенные ком­пенсаторные изменения в клеточном, одним из вариан­тов стабилизации состояния пациентов может быть воз­действие на функциональную активность и адаптивные возможности клеточного звена. С этой целью возможно применение иммуномодуляторов, в частности, Полимурамила, который, являясь активатором врожденного звена иммунной системы, стимулирует бактерицидную активность лейкоцитов, выработку цитокинов и хемокинов макрофагами и дендритными клетками, повышает функциональную активность естественных киллеров [8].

Цель исследования — оценка эффективности приме­нения Полимурамила в комплексной терапии с ВВИГ у пациентов с ОВИН и Х-АГГ с недостаточной эффектив­ностью заместительной терапии ВВИГ.

Материалы и методы

На базе НИИ Клинической иммунологии РостГМУ под наблюдением находятся 25 пациентов, из которых у 10 человек, несмотря на постоянную заместительную терапию ВВИГ, высокая частота рецидивов обострений хронических заболеваний. Критериями включения яв­лялись подтвержденный диагноз первичного иммуно­дефицита, продолжительность заместительной терапии ВВИГ в дозе 0,4 г/кг веса пациента до начала исследова­ния, минимум, в течение года, достижение нормального претрансфузионного уровня сывороточного IgG более 5 г/л в течение последних 3-х месяцев. Для подтверждения недостаточной эффективности стандартного лечения проводился анализ предоставленной медицинской до­кументации, данные объективных осмотров, результаты оценок иммунного статуса. Лечение оценивали как недо­статочно эффективное в случае, если частота обострений хронических заболеваний в течение года превышала 5 раз, что в два раза больше нормальных показателей за­болеваемости в популяции.

Пациентам, помимо общепринятой терапии ВВИГ, назначали Полимурамил в дозе 200 мкг / 0,5 мл № 5 внутримышечно через день. До начала комплексной те­рапии, сразу после и через 3 месяца проводили оценку иммунного статуса. Обследование включало фенотипи­ческий анализ иммунокомпетентных клеток, в том числе определение внутриклеточного содержания Гранзима В, экспрессии HLA DR, TLR2, TLR4 на моноцитах перифе­рической крови методом иммунофлюоресценции с уче­том результатов на проточном лазерном цитофлюориметре «FC 500» (Becman Coulter, США) с использованием соответствующих моноклональных антител. Кислород-зависимую метаболическую активность нейтрофилов оценивали в НСТ-тесте, содержание сывороточных им­муноглобулинов класса A, M, G — в реакции радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини. Исследование про­ведено в соответствии с международными стандартами GCP.

Сравнение средних уровней в группах проводилось с помощью критерия Вилкоксона для связанных выбо­рок. Различия признавались статистически значимыми на уровне p<0,05. Расчеты выполнялись в R (версия 3.2, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).

Результаты

Проведенный клинический анализ состояния наблю­даемых пациентов показал, что в течение трех месяцев после начала курса комплексной терапии обострения хронических воспалительных заболеваний обнаружены только у 3 из 10 человек, тогда как до его проведения они отмечались у 8 из 10 пациентов. У одного пациента об­наружено обострение пиелонефрита, купируемое анти­бактериальной терапией в течение 7 дней, у двух других отмечены обострения хронического бронхита, тогда как до начала комплексной терапии у 8 из 10 пациентов отме­чались обострения хронического бронхита с продолжи­тельным применением антибиотиков (14±4 дня).

Так, например, у пациентки Б. в течение трех месяцев до начала комплексной терапии каждый месяц регистри­ровалось обострение бронхита с необходимостью приме­нения антибиотиков в течение, минимум, 10 дней, кроме того, она предъявляла жалобы на боли при мочеиспуска­нии и повышение температуры, не сопровождающиеся другими клиническими симптомами. Таким образом, до начала комплексного лечения у нее зарегистрированы 4 обострения хронических заболеваний. В течение по­следующих трех месяцев на фоне комплексной терапии при клинических осмотрах регистрировались единичные хрипы в легких, остальные показатели в пределах нормы, состояние удовлетворительное. За это время единожды обращалась к врачу урологу с жалобами на боли при мо­чеиспускании, обострение было купировано однократ­ным применением антибиотика и курсом диуретическо­го средства растительного происхождения.

При сравнительной оценке результатов иммуноло­гического тестирования до начала терапии и сразу после курса Полимурамила значительных отличий в показате­лях как врожденного, так и адаптивного иммунного от­вета не выявлено (табл. 1). При сравнении результатов исследования до начала комплексной терапии и через три месяца после нее выявленыизменения в показателях маркеров поздней активации Т-лимфоцитов: существен­ное увеличение количества CD3+HLA DR+-лимфоцитов (19 % ± 4.06 %) по отношению к исходному уровню (7.01 % ± 1.07 %) (табл. 1, рис. 1) и CD8+HLA DR+ -клеток (18.9 % ± 4.04 %), что значительно выше стартовых показате­лей (6.3 % ± 1.17 %) (табл. 1, рис. 2). Кроме того, в моноци- тарном звене через 3 месяца после применения препарата определяется рост экспрессии TLR 4 от 21.2 % ± 2.3 % до 43.7 % ± 3.81 % (табл. 1, рис. 3). Также отмечается сни­жение уровня циркулирующих иммунных комплексов на фоне комплексной терапии до 20±6.21 у.е. по сравнению с исходным содержанием (38.1 ± 7.85 у.е.) (табл. 1, рис. 4).

 

Таблица/ Table 1.

Сравнительная характеристика параметров иммунной системы пациентов с Х-АГГ и ОВИН до начала комплексного лечения, по окончании и через 3 месяца после курса Полимурамила

Comparative characteristics of the parameters of the immune system of patients with XLA and CVID before the beginning of complex treatment, at the end and 3 months after the course of Polymuramil

 

До терапии

Before therapies

По окончании курса

At the end of course

Через 3 месяца после курса

3 months after the course

CD3+

80.9 ± 2.4

82 ± 3.12

80 ± 2.06

CD3+HLA DR+, %

7.01 ± 1.07

4 ± 2.19

19 ± 4.06*

CD4+,%

35 ± 3.35

36.9 ± 4.23

34.7 ± 3.59

CD4+CD25, %

2.73 ± 0.62

2.82 ± 0.7

2.56 ± 0.3

CD4+CD25+Foxp3+, %

1.63 ± 0.33

1.69 ± 0.62

1.41 ± 0.18

CD8+, %

44.9 ± 3.74

48.2 ± 5.18

44.2 ± 4.06

CD8+Gr+,%

34.1 ± 5.39

20.2 ± 5.66

28.2 ± 3.66

CD8+HLA DR,%

6.3 ± 1.17

3.9 ± 2.04

18.9 ± 4.04*

CD16+, %

9.7 ± 1.72

8.3 ± 2.19

9.3 ± 1.69

CD16+GR+, %

8.1 ± 1.8

8.5 ± 2.37

6.7 ± 1.37

CD14+HLA DR+,%

68.5 ± 6.37

58.5 ± 7.16

68.5 ± 5.66

TLR 2,%

75 ± 4.09

73.7 ± 3.64

75.7 ± 4.78

TLR 4,%

21.2 ± 2.3

32.7 ± 3.81

43.7 ± 3.81*

ЦИК

38.1 ± 7.85

30 ± 8.21

20 ± 6.21*

IgA

0.36 ± 0.23

0.43 ± 0.23

0.33 ± 0.23

IgM

0.84 ± 0.057

0.9 ± 0.08

1.02 ± 0.065

IgG

8.27 ± 0.93

7.4 ± 1.13

7.4 ± 1.13

НСТсп

98.2 ± 3.3

100 ± 4.32

103 ± 3.42

Кст

1.58 ± 0.036

1.56 ± 0.019

1.57 ± 0.026

*Примечание: статистически достоверные отличия при p<0,05.

*Note: statistically significant differences atp <0.05.

 

 

Рисунок 1. Уровень CD3+HLA DR+-лимфоцитов, % до начала комплексной терапии и через 3 месяца после курса Полимурамила.

Figure 1. CD3+HLA DR+lymphocytes level, % before the beginning of the complex therapy and 3 months after the course of Polymuramil.

 

 

Рисунок 2. Уровень CD8+HLA DR+-лимфоцитов, % до начала комплексной терапии и через 3 месяца после курса Полимурамила.

Figure 2. CD8+HLA DR+lymphocytes level, % before the start of complex therapy and 3 months after the course of Polymuramil.

 

 

Рисунок 3. Уровень CD14+284+-моноцитов, % до начала комплексной терапии и через 3 месяца после курса Полимурамила.

Figure 3. The level of CD14+284+-monocytes, % before the start of complex therapy and 3 months after the course of Polymuramil.

 

 

Рисунок 4. Уровень циркулирующих иммунных комплексов, (у.е.) до начала комплексной терапии и через 3 месяца после курса Полимурамила.

Figure 4. The level of circulating immune complexes, before the beginning of complex therapy and 3 months after the course of Polymuramil.

 

Обсуждение

Таким образом, оценка клинических проявлений у пациентов с а(гипо)гаммаглобулинемией на фоне ком­плексного лечения показала, что частота обострений хронических воспалительных заболеваний после при­менения препарата значительно сократилась, а клиниче­ская симптоматика обострений характеризовалась менее выраженной тяжестью течения, что определяется увели­чением качественных характеристик клеточного звена иммунного ответа. Анализ полученных данных выявил значительное повышение маркеров активации лимфо­цитов, что свидетельствует об индукционных свойствах изучаемого иммуномодулятора за счет увеличения ак­тивационных потенций клеточного звена адаптивного иммунитета у пациентов с ПИД. Помимо этого, стабили­зация состояния пациентов может быть связана с определяемым выраженным снижением циркулирующих иммунных комплексов, что косвенно отражает усиление элиминационных возможностей иммунной системы. Это заключение подтверждает и значительное увеличение экспрессии TLR4 на моноцитах, что свидетельствует об активации функций фагоцитарного звена.

В заключение стоит отметить, что у пациентов с гене­тически опосредованным дефектом гуморального звена на фоне комплексной терапии с применением Полимурамила регистрируется активация врожденного и адап­тивного иммунитета, что подтверждается снижением частоты обострений хронических воспалительных забо­леваний.

Список литературы

1. Хаитов Р.М. Аллергология и иммунология: национальное руководство: краткое издание. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.

2. Сизякина Л.П., Андреева И.И. Компенсаторные реакции иммунной системы при дефекте синтеза антител – агаммаглобулинемии // Российский аллергологический журнал. – 2016. -№2. - С.15-18.

3. Bousfha A., Jeddane L., Picard C., et al. Te 2017 IUIS Phenotypic Classifcation for Primary Immunodefciencies // Journal of Clinical Immunology. 2018;38(1):129–143. DOI:10.1007/s10875-017-0465-8

4. Abbott J. K., Gelfand E. W. Common variable immunodefciency: diagnosis, management, and treatment // Immunology and Allergy Clinics. 2015;35(4):637-658. DOI: 10.1016/j. iac.2015.07.009

5. Латышева Е.А., Латышева Т.В., Мартынова И.А. Оценка эффективности и безопасности препарата иммуноглобулина для внутривенного введения И.Г. ВЕНА у пациентов с преимущественным нарушением синтеза антител // Российский аллергологический журнал. –2016. –№1. – С.16-22.

6. Хаитов Р.М., Ильина Н.И. Клиническая иммунология и аллергология. Федеральные клинические рекомендации. - М.: Фармус Принт Медиа, 2015.

7. Сизякина Л.П., Андреева И.И. Первичная агаммаглобулинемия как модель кооперативных взаимосвязей гуморального и клеточного звеньев иммунной системы // Иммунология. – 2016. – №1. – С.14-16. DOI:10.18821/0206-4952-2016-37-1-14-16

8. Пащенков М.В., Алхазова Б.И., Львов В.Л., Пинегин Б.В. Применение ингибиторного анализа для изучения механизмов действия мурамилпептидного иммуномодулятора «Полумурамил». // Медицинская иммунология. - 2013. - №1 - С. 21-28.


Об авторах

Д. И. Кролевец
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России
Россия
аспирант кафедры клинической иммунологии и аллернологии ФПК и ППС РостГМУ


Л. П. Сизякина
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России
Россия
д.м.н., профессор, зав.кафедрой клинической иммунологии и аллергологии ФПК и ППС РостГМУ


И. И. Андреева
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России
Россия

д.м.н., доцент  кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФПК и ППС РостГМУ



А. А. Яковлев
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России
д.м. н., профессор, заведующий кафедрой гастроэнтерологии и эндоскопии с курсом клинической фармакологии ФПК и ППС


О. А. Баштовая
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России
аспирант кафедры гастроэнтерологии и эндоскопии с курсом клинической фармакологии ФПК и ППС


Для цитирования:


Кролевец Д.И., Сизякина Л.П., Андреева И.И., Яковлев А.А., Баштовая О.А. Эффективность комплексной терапии у пациентов с а- и гипогаммаглобулинемией. Медицинский вестник Юга России. 2018;9(4):57-62. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-4-57-62

For citation:


Krolevets D.I., Sizyakina L.P., Andreeva I.I., Yakovlev A.A., Bashtovaya O.A. Efficiency of complex therapy in patients with a- and hypogammaglobulinemia. Medical Herald of the South of Russia. 2018;9(4):57-62. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-4-57-62

Просмотров: 206


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2219-8075 (Print)
ISSN 2618-7876 (Online)