Первичные иммунодефициты (ПИД) — много­численная группа генетически обусловлен­ных заболеваний, приводящих к нарушению каскада иммунных реакций и последующей восприим­чивостью к инфекциям, предрасположенностью к разви­тию аутоиммунной и лимфопролиферативной патологии [1]. Эти заболевания характеризуются ранним началом и хронизацией процесса, торпидностью к традиционным методам лечения и необходимостью проведения имму­нореабилитации в течение всей жизни [2].

По данным Европейского общества по ПИД (ESID), иммунодефицитные состояния с нарушением продук­ции антител — наиболее часто встречающаяся патоло­гия, которая составляет более 50 % от общего количества генетически обусловленных иммунодефицитов [3]. Из них наиболее распространенные нозологии — обще­вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) и Х-сцепленная агаммаглобулинемия (Х-АГГ). Клини­чески для пациентов с этими диагнозами характерны рецидивирующее течение хронических инфекционных заболеваний, таких как отиты, синуситы, бронхиты, пи­елонефриты с частотой обострений до 8-10 раз в год, а также патология ЖКТ, суставной синдром, васкулиты, дерматиты [4]. В случае отсутствия адекватно подобран­ной терапии заболевания могут осложняться тяжелыми и затяжными вариантами течения. Золотым стандартом лечения пациентов с ПИД гуморального звена является регулярное применение заместительной терапии внутри­венными иммуноглобулинами (ВВИГ) в поддерживаю­щей дозе [5]. Однако при недостаточной эффективности ВВИГ и развитии обострений хронических воспалитель­ных заболеваний для профилактики осложнений по­казано применение антибактериальных препаратов [6]. Учитывая достаточно высокую частоту обострений и необходимость продолжительного применения анти­биотиков, актуальным является поиск альтернативных методов поддержания более длительной ремиссии у па­циентов с недостаточной эффективностью заместитель­ной терапии ПИД гуморального звена [7]. Учитывая, что в отсутствии или при снижении функции гуморального звена иммунной системы неизбежны существенные ком­пенсаторные изменения в клеточном, одним из вариан­тов стабилизации состояния пациентов может быть воз­действие на функциональную активность и адаптивные возможности клеточного звена. С этой целью возможно применение иммуномодуляторов, в частности, Полимурамила, который, являясь активатором врожденного звена иммунной системы, стимулирует бактерицидную активность лейкоцитов, выработку цитокинов и хемокинов макрофагами и дендритными клетками, повышает функциональную активность естественных киллеров [8].

Цель исследования — оценка эффективности приме­нения Полимурамила в комплексной терапии с ВВИГ у пациентов с ОВИН и Х-АГГ с недостаточной эффектив­ностью заместительной терапии ВВИГ.

На базе НИИ Клинической иммунологии РостГМУ под наблюдением находятся 25 пациентов, из которых у 10 человек, несмотря на постоянную заместительную терапию ВВИГ, высокая частота рецидивов обострений хронических заболеваний. Критериями включения яв­лялись подтвержденный диагноз первичного иммуно­дефицита, продолжительность заместительной терапии ВВИГ в дозе 0,4 г/кг веса пациента до начала исследова­ния, минимум, в течение года, достижение нормального претрансфузионного уровня сывороточного IgG более 5 г/л в течение последних 3-х месяцев. Для подтверждения недостаточной эффективности стандартного лечения проводился анализ предоставленной медицинской до­кументации, данные объективных осмотров, результаты оценок иммунного статуса. Лечение оценивали как недо­статочно эффективное в случае, если частота обострений хронических заболеваний в течение года превышала 5 раз, что в два раза больше нормальных показателей за­болеваемости в популяции.

Пациентам, помимо общепринятой терапии ВВИГ, назначали Полимурамил в дозе 200 мкг / 0,5 мл № 5 внутримышечно через день. До начала комплексной те­рапии, сразу после и через 3 месяца проводили оценку иммунного статуса. Обследование включало фенотипи­ческий анализ иммунокомпетентных клеток, в том числе определение внутриклеточного содержания Гранзима В, экспрессии HLA DR, TLR2, TLR4 на моноцитах перифе­рической крови методом иммунофлюоресценции с уче­том результатов на проточном лазерном цитофлюориметре «FC 500» (Becman Coulter, США) с использованием соответствующих моноклональных антител. Кислород-зависимую метаболическую активность нейтрофилов оценивали в НСТ-тесте, содержание сывороточных им­муноглобулинов класса A, M, G — в реакции радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини. Исследование про­ведено в соответствии с международными стандартами GCP.

Сравнение средних уровней в группах проводилось с помощью критерия Вилкоксона для связанных выбо­рок. Различия признавались статистически значимыми на уровне p<0,05. Расчеты выполнялись в R (версия 3.2, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).

Проведенный клинический анализ состояния наблю­даемых пациентов показал, что в течение трех месяцев после начала курса комплексной терапии обострения хронических воспалительных заболеваний обнаружены только у 3 из 10 человек, тогда как до его проведения они отмечались у 8 из 10 пациентов. У одного пациента об­наружено обострение пиелонефрита, купируемое анти­бактериальной терапией в течение 7 дней, у двух других отмечены обострения хронического бронхита, тогда как до начала комплексной терапии у 8 из 10 пациентов отме­чались обострения хронического бронхита с продолжи­тельным применением антибиотиков (14±4 дня).

Так, например, у пациентки Б. в течение трех месяцев до начала комплексной терапии каждый месяц регистри­ровалось обострение бронхита с необходимостью приме­нения антибиотиков в течение, минимум, 10 дней, кроме того, она предъявляла жалобы на боли при мочеиспуска­нии и повышение температуры, не сопровождающиеся другими клиническими симптомами. Таким образом, до начала комплексного лечения у нее зарегистрированы 4 обострения хронических заболеваний. В течение по­следующих трех месяцев на фоне комплексной терапии при клинических осмотрах регистрировались единичные хрипы в легких, остальные показатели в пределах нормы, состояние удовлетворительное. За это время единожды обращалась к врачу урологу с жалобами на боли при мо­чеиспускании, обострение было купировано однократ­ным применением антибиотика и курсом диуретическо­го средства растительного происхождения.

При сравнительной оценке результатов иммуноло­гического тестирования до начала терапии и сразу после курса Полимурамила значительных отличий в показате­лях как врожденного, так и адаптивного иммунного от­вета не выявлено (табл. 1). При сравнении результатов исследования до начала комплексной терапии и через три месяца после нее выявленыизменения в показателях маркеров поздней активации Т-лимфоцитов: существен­ное увеличение количества CD3+HLA DR+-лимфоцитов (19 % ± 4.06 %) по отношению к исходному уровню (7.01 % ± 1.07 %) (табл. 1, рис. 1) и CD8+HLA DR+ -клеток (18.9 % ± 4.04 %), что значительно выше стартовых показате­лей (6.3 % ± 1.17 %) (табл. 1, рис. 2). Кроме того, в моноци- тарном звене через 3 месяца после применения препарата определяется рост экспрессии TLR 4 от 21.2 % ± 2.3 % до 43.7 % ± 3.81 % (табл. 1, рис. 3). Также отмечается сни­жение уровня циркулирующих иммунных комплексов на фоне комплексной терапии до 20±6.21 у.е. по сравнению с исходным содержанием (38.1 ± 7.85 у.е.) (табл. 1, рис. 4).

Таким образом, оценка клинических проявлений у пациентов с а(гипо)гаммаглобулинемией на фоне ком­плексного лечения показала, что частота обострений хронических воспалительных заболеваний после при­менения препарата значительно сократилась, а клиниче­ская симптоматика обострений характеризовалась менее выраженной тяжестью течения, что определяется увели­чением качественных характеристик клеточного звена иммунного ответа. Анализ полученных данных выявил значительное повышение маркеров активации лимфо­цитов, что свидетельствует об индукционных свойствах изучаемого иммуномодулятора за счет увеличения ак­тивационных потенций клеточного звена адаптивного иммунитета у пациентов с ПИД. Помимо этого, стабили­зация состояния пациентов может быть связана с определяемым выраженным снижением циркулирующих иммунных комплексов, что косвенно отражает усиление элиминационных возможностей иммунной системы. Это заключение подтверждает и значительное увеличение экспрессии TLR4 на моноцитах, что свидетельствует об активации функций фагоцитарного звена.

В заключение стоит отметить, что у пациентов с гене­тически опосредованным дефектом гуморального звена на фоне комплексной терапии с применением Полимурамила регистрируется активация врожденного и адап­тивного иммунитета, что подтверждается снижением частоты обострений хронических воспалительных забо­леваний.