Роль гликозаминогликанов в развитии интимальной гиперплазии при шунтировании коронарных артерий

В течение последних лет отмечается неуклонный рост использования аутоартериальпых шунтов для полноценного восстановления кровотока в сосудах сердца. Наиболее предпочтительным представляется использование внутренней грудной артерии в качестве аутошунта, показывающее ее преимущества перед другими шунтами [1]. Кроме важности выбора адекватного трансплантата для проведения адекватного шунтирования, немаловажное значение имеет проблема возникновения, развития и прогрессирования интимальной гиперплазии артерий (ИГ) [2][3].

По мнению многих авторов, наиболее современным и перспективным направлением развития коронарной хирургии представляется внедрение множественного маммарокоронарного шунтирования с применением микрохирургической техники с использованием внутренней грудной артерии как на ножке, так и в качестве свободных трансплантатов, путем создания Υ-образных конструкций [4][5].

Однако даже при корректно выбранном типе шунтирующей артерии, адекватном и полноценном исследовании коронарных артерий (коронарография, эхокардиографическое исследование сердца, аорты и ее ветвей), мониторинге состояния сердца и сосудов после операций, остаются не вполне изученными вопросы рецидивов интимальной гиперплазии с развитием стенозов в области анастомозов.

В этой связи становится вполне понятным, что без использования морфологических методов исследования артерий в зонах шунтов и вокруг них невозможно высказать суждение о состоянии интимы, медии, адвентиции, степени сужения просветов сосудов и клеточно-межклеточных взаимоотношениях [6][7]. Важно отметить, что использование гистохимических, иммуногистохимических методик позволит оценить наличие и степень выраженности коллагеновых, эластических волокон, гликозаминогликанов (ГАГ), клеток эндотелия, гладких миоцитов, участвующих в пролиферации и миграции, что позволит уточнить пато- и морфогенез ИГ [4][8].

Согласно современным представлениям, ИГ при шунтировании коронарных сосудов представляет собой болезнь сосудистого трансплантата. Некоторые авторы полагают, что в основе данного процесса лежит несколько взаимосвязанных этапов, связанных с повреждением эндотелия при выполнении операции [9].

К ним можно отнести миоинтимальную гиперплазию, синтез экстрацеллюлярного матрикса и накопление протеогликанов, липидов с последующей ретенцией данных веществ в сосудистой стенке вначале субэндотелиально, а затем в мышечной оболочке артерии.

Принципиальное значение в этих процессах принимают ГАГ (гиалуроновая кислота), а также производные гепаран-сульфата и дерматан-сульфата.

Гиалуроновая кислота (гиалуронат) — ключевая молекула экстрацеллюлярного матрикса, которая принимает участие в патогенезе атеросклероза, ИГ, рестенозировании сосудов. Гиалуронат взаимодействует с клетками стенки артерий эндотелиоцитами, гладкими миоцитами, а также с тромбоцитами, лейкоцитами, создает условия для «роллинга» и трансмиграции лейкоцитов в сосудистую стенку [10].

В экспериментах на мышах и кроликах показано, что продукты циклооксигеназного пути (ЦОГ) простациклин, простагландин Е2, индуцируют синтез гиалуроната in vivo с участием факторов транскрипции гиалуронат - синтазы 2 (HAS-1) и гиалуронат-синтазы I (HAS-1). Авторы показали, что в группах животных, имевших апо-Е дефицит и подвергнутых лигированию сонной артерии, отмечалось избыточное накопление гиалуроната [11].

Однако применение ингибиторов ЦОГ индометацина и рофекоксиба вызывало стойкое ингибирование HAS-1, HAS-2 и, как следствие, снижение продукции гиалуроната. Можно полагать, что изменение содержания гиалуроната в стенках артерий может способствовать накоплению ингибиторов ЦОГ, что крайне важно при прогрессировании ИГ и атеросклероза [11].

В литературе есть указания на применение аппликаций вокруг сосудов гиалуроновой кислоты карбоксиметилцеллюлозы, аторваститина в экспериментах на животных, которые позволяют снизить риск возникновения ИГ [12][13]. Авторы полагают, что комплексное действие гиалуроната на гладкие миоциты, эндотелиоциты, тромбоциты обусловлено активацией секреции данными клетками хемокинов и цитокинов, которые, с одной стороны, усиливают проницаемость стенок сосудов, а с другой стороны, способствуют развитию репаративных процессов в интиме, что не всегда благополучно отражается на степени восстановления кровотока.

В других исследованиях было показано, что гиалуронат и версикан могут способствовать пролиферации, миграции гладкомышечных клеток, адгезии макрофагов стенок артерий [14]. При этом важная роль в этих взаимодействия отводится, как полагают, CD44 (рецептору гиалуроната), который может регулировать пролиферативную или миграционную активность гладкомышечных клеток, прежде всего, за счет тромбоцитарного фактора роста (PDGF). Применение рапамицина, препарата, используемого для профилактики рестенозирования сосудов, ингибирует синтез гиалуроната гладкими миоцитами. В то же время, блокирование рецепторов версикана данным фармакологическим препаратом позволяет притормозить пролиферацию гладкомышечных клеток стенок сосудов. Авторы делают вывод о том, что синтез гиалуроновой кислоты и версикана являются взаимосвязанными процессами, обусловленными действием провоспалительных ростовых факторов, таких как PDGF и трансформирующий фактор роста бета (TGF-b) [14].

Крайне интересной представляется экспериментальная научно-исследовательская работа группы авторов, посвященная использованию технологии сосудисто-тканевой инженерии, с формированием полноценной модели артерии, полноценной для использования в качестве шунта. В этой связи авторы предлагают использовать шунт, обогащенный гиалуроновой кислотой, приготовленный по технологии ЗD-матрицы [15]. Основная задача, которая стоит при изготовлении данных высококачественных шунтов, состоит в возможной биодеградации экстрацеллюлярного матрикса с ремоделированием матрицы шунта и формированием эластического каркаса.

В эксперименте на животных (свиньях) было показано, что такие шунты, установленные по типу «конец- в-конец» в общей сонной артерии, был функциональны, проходимы. Для уточнения развития возможного сужения просвета сосуда после операций проводилось дуплексное сканирование через 15 дней, 5 месяцев, которое не выявило признаков стенозирования, аневризматического выпячивания стенки артерии. В 3 наблюдениях наблюдалось развитие тромбоза шунта с неполным сужением просветов артерий, что было подтверждено при морфологическом исследовании сосудов.

Спустя 5 месяцев после операций биоматериал в зоне шунта был замещен сформированной неоартерией, представленной зрелыми гладкомышечными клетками, коллагеновыми и эластическими волокнами, с разграничением сосудистых слоев. Авторы данного экспериментального исследования считают, что использование шунтов, обработанных гиалуроновой кислотой, может позволить эффективно восстановить сосудистый кровоток за счет формирования неоартериальной стенки в области анастомоза [15].

Как известно, пролиферация и миграция гладкомышечных клеток представляют собой два основных процесса в развитии ИГ, которые в свою очередь приводят к недостаточности функции шунта.

Есть литературные данные, свидетельствующие о том, что низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальте- парин) ингибируют процессы пролиферации и миграции гладкомышечных клеток в экспериментах на животных, но не у человека [16]. Авторы провели сравнительное исследование, посвященное влиянию низкомолекулярных гепаринов и нефракционированного гепарина на развитие ИГ и установили, что действие последнего является более значимым для профилактики пролиферативного потенциала гладкомышечных клеток.

По их мнению, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин) не оказывают выраженного воздействия на процессы пролиферации гладкомышечных клеток. Важно отметить, что сигнальная трансдукция с участием механизма MAPK-EPK также была подвержена слабым изменениям. Что же касается процесса миграции гладкомышечных клеток, то было отмечено, что наблюдалось его слабое снижение, что было подтверждено использованием методов проточной цитометрии и ПЦР «real time» (в реальном времени) [16].

В то же время нефракционированный гепарин во всех случаях подавлял процессы пролиферации, миграции и сигнальной трансдукции гладкомышечных клеток с участием механизма MAPK-EPK [16].

Кроме гиалуроновой кислоты, в стенке артерий существуют другие производные ГАГ — бигликаны, основная роль которых заключается в пространственной организации молекул экстрацеллюлярного матрикса, препятствующих накоплению проатерогенных веществ, таких как аполипопротеин В (липопротеины). В этой связи обсуждается дефицит бигликана в развитии прогрессирования атеросклероза и аневризм стенок артерий [17]. Однако до настоящего времени остаются неясными механизмы поражения эластических и коллагеновых волокон. Возможно, это обусловлено участием различных типов гладкомышечных клеток (секреторного, контрактильного типов) в продукции бигликана в стенках сосудов. Поэтому эти вопросы требуют своего дальнейшего исследования.

Таким образом, обзор современной литературы, посвященной изучению роли гликозаминогликанов в генезе интимальной гиперплазии артерий, показал, что данные вещества играют немаловажное значение в структурной перестройке сосудов. ГАГ — это гетерогенное семейство протеогликанов, представленных гиалуроновой кислотой, производными гепаран-сульфата и дерматан-сульфата. Научные работы, посвященные роли ГАГ в генезе интимальной гиперплазии, основаны на экспериментальных данных. В то же время результатов проведенных сравнительных клинико-морфологических данных в доступной литературе не приведено [18][19].

В этой связи следует обратить особое внимание на участие ГАГ в клеточно-межклеточных взаимодействиях стенок артерий, включающих процессы пролиферации, миграции, сигнальной трансдукции гладкомышечных клеток, эндотелиоцитов, тромбоцитов. Несомненно, предпринимаемые попытки создания шунта 3D с гиалуронатом, аторвастатином могут быть использованы в клинике для полноценного и долговременного их использования, что может предотвратить вероятность развития рестенозирования артерий.

Теоретическое обоснование применения ингибиторов гликозаминогликанов в клинической практике врачей-кардиологов, кардиохирургов, с одной стороны, могут позволить сократить вероятность возникновения ранних тромбозов артериального шунта, а с другой снизить риск пролиферативных процессов гладкомышечных клеток в интимальной оболочке артерий, позволяющих рационально прогнозировать риск возникновения рестенотических поражений сосудов, лежащих в основе возникновения интимальной гиперплазии.

Настоящее исследование является теоретической платформой для дальнейшего изучения интимальной гиперплазии, что может найти практическое применение у пациентов с ишемической болезнью сердца высокого хирургического риска.