Клинико-прогностическое значение определения уровня неоптерина у больных хронической сердечной недостаточностью с сохранной фракцией выброса

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является важной медицинской, социальной и экономической проблемой. По данным круп­ных эпидемиологических исследований, наблюдает­ся ежегодный неуклонный рост больных XCH во всем мире. При этом, долгие годы у практикующих врачей и исследователей XCH ассоциировалась с нарушением систолической функции левого желудочка [1]. В настоящее время доказано, что диастолическая дисфункция левого желудочка может быть первопричиной ХСН, а также зарегистрирована тенденция к росту числа больных XCH с сохранной и нормальной фракцией выброса [2]. Это обу­словливает интерес к поиску новых маркеров развития и прогрессирования XCH с сохранной фракцией выброса.

Одна из ведущих ролей в патогенезе XCH принад­лежит цитокинам, содержание которых в плазме крови больных ХСН, в независимости от этиологии заболева­ния, значительно превышает нормальные значения [3]. Доказано, что цитокины у больных XCH оказывают ряд нежелательных эффектов: усиление процесса апоптоз кардиомиоцитов [4], развитие дисфункции сосудистого эндотелия [5][6], нарушение процессов коллагенобразования [7], инициация окислительного стресса [8], струк­турно-функциональными изменениями миокарда [9][10], которые способствуют появлению и прогрессированию клинических проявлений.

В последние годы внимание ученых и клиницистов привлекает изучение уровня неоптерина — неспецифического и высокочувствительного маркера активации моноцитарного звена клеточного иммунитета и повы­шенной выработки активных форм кислорода при раз­личных заболеваниях [11]. Известно, что изменение его уровня отражает совместное действие различных цитокинов на популяцию моноцитов/макрофагов. Опре­деление уровня неоптерина можно рассматривать как метод оценки активности заболевания и использовать для прогнозирования его прогрессирования и исхода [12][13].

Цель исследования — проанализировать уровень не­оптерина у больных хронической сердечной недостаточ­ностью с сохранной фракцией выброса левого желудочка в зависимости от стадии заболевания.

Материалы и методы

Все больные ХСН, включенные в данное исследова­ние, находились на стационарном лечении в условиях кардиологического и терапевтического отделений ГБУЗ АО «Городская клиническая больница №4 имени В.И. Ленина» г. Астрахани. Дизайн исследования и характери­стика больных представлена в табл. 1.

Участники контрольной группы (п=60) были сопоста­вимы по полу и возрасту с обследованными больными.

Диагноз XCH ставился на основании Национальных рекомендаций по диагностике и лечению ХСН, утверж­денных в 2017 г. [14]. Для диагностики тяжести течения XCH использовали шкалу оценки клинического состоя­ния больных (ШОКС).

Проведение данного клинического исследования одобрено Региональным Независимым Этическим ко­митетом (заседание РНЭК от 17.09.2012 г., протокол №2). Все больные подписали письменное согласие на обследо­вание. Исследование было проведено в соответствии с международными стандартами GCP.

Ультразвуковое исследование сердца осуществляли на сканерах «ALOKA-5500 Prosaund» (Япония) и «С-60» фирмы «Siemens» (Германия) электронным сектораль­ным датчиком с частотой 3,0 Мгц.

Уровень неоптерина определялся у всех обследуемых методом иммуноферментного анализа в плазме кро­ви с помощью тест системы («Innovation Beyond Limits International», Германия).

Статистическая обработка данных проводилась при помощи прикладной статистической программы STATISTICA 12.0, StatSoft, Inc. Критический уровень ста­тистической значимости принимали за 5 % (р<0,05). Про­верку нормальности распределения признака проводили с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Поскольку в исследуемых группах признаки имели распределение отличное от нормального, для каждого показателя вы­числяли медиану (Me) и значение интерпроцентильных размахов (5 и 95 процентилей). Для проведения корреля­ционного анализа использовался коэффициент корреля­ции Пирсона (г-Пирсона).

Результаты

Медиана уровня неоптерина у всех больных XCH с сохранной фракцией выброса с I по III стадию была ста­тистически значимо выше по сравнению с группой кон­троля (рис. 1).

При анализе медианы и интерпроцентильных разма­хов уровня неоптерина у больных ХСН, в зависимости от стадии, была выявлена следующая тенденция: у больных IIA стадии значение медианы уровня неоптерина было статистически значимо выше, по сравнению с больными I стадии, а у больных IIB + III стадии значение медианы уров­ня неоптерина было статистически незначимо (р=0,803) выше, по сравнению с больными I стадии и статистически незначимо (р=0,405) ниже, по сравнению с больными IIA стадии. При этом обращало на себя внимание значение 5-го процентиля уровня неоптеринау больных группы контроля (0,18 нг/мл), которое было сопоставимо со зна­чением 5-го процентиля в группах больных I и IIB + III ста­дии. Значение же 95-го процентиля уровня неоптерина у больных IIB + III стадии превышало значение группы кон­троля в 4,2 раза (12,28 нг/мл против 2,92 нг/мл).

По результатам корреляционного анализа, у боль­ных I стадии было выявлено наличие корреляционной связи между уровнем неоптерина и количеством баллов по ШОКС (г=0,45; р< 0,001), а также величиной пройден­ной дистанции в тесте 6-минутнойходьбы (г=-0,49 р< 0,001), а также величиной пройденной дистанции в тесте 6- минутной ходьбы (r=-0,74 р< 0,001). В группе больных IIB + III стадии также было выявлено наличие корреляци­онных связей между уровнем неоптерина и количеством баллов по ШОКС и величиной пройденной дистанции в тесте 6-минутнойходьбы (г=0,43; р=0,001,г=-0,39 р=0,001 соответственно). Результаты корреляционного анализа подтверждали полученную тенденцию изменения медиа­ны уровня неоптерина, которая выражалась уменьшени­ем силы корреляционных связей у больных IIB + III ста­дии по сравнению с больными I и IIA стадий.

Обсуждение

Анализу уровня неоптерина у больных XCH в настоя­щее время посвящено небольшое количество исследова­ний, а работы по изучению уровня неоптерина у больных XCH с сохранной фракцией выброса и вовсе единичны. Yamamoto Е. (2015) с соавт. установили увеличение уров­ня неоптерина у больных XCH с сохранной фракцией вы­броса с утяжелением функционального класса и наличие положительной корреляции с параметрами сердечной диастолической дисфункции [15]. Berg K.S. (2015) с соавт. пришли к выводу что неоптерин был единственным био­маркером, уровень которого достоверно коррелировал с послеоперационной сердечной дисфункцией [16]. Shao Z. (2014) с соавт. изучали уровень неоптерина у боль­ных XCH в моче и обнаружили корреляционные связи его уровня с прогрессированием нарушения функции и структуры левого желудочка [17]. К похожим выводам пришел Caruso R (2013) с соавт. [18] и Озерова Е.А. (2005) с соавт. [19] при изучении уровня неоптерина в плазме крови больных ХСН. При этом, все проведенные иссле­дования свидетельствуют о высоко прогностической роли данного хемокина у больных с сердечно-сосудистой патологией, и XCH в частности.

В астоятцем исследовании было выявлено, что у боль­ных XCH с сохранной фракцией выброса уже на I ста­дии наблюдается активация иммунного воспаления. У больных XCH IIA стадии наблюдалось нарастание неоптеринемии, отражающее ассоциацию иммуно вос­палительных процессов с нарастанием выраженности клинических симптомов, что подтверждали данные кор­реляционного анализа. У больных XCH ІІБ +III стадии роль иммунного воспаления становится менее значимой, о чем свидетельствует тот факт, что выраженность неоптеринемии не только не нарастала, но и несколько сни­жалась. На наш взгляд, это связано с уменьшением роли иммунного воспаления в патогенезе прогрессирования XCH у больных ІІБ +III с сохранной фракцией выброса. Причины данной динамики требуют дальнейшего изуче­ния.

Заключение

Из полученных результатов анализа уровня неопте­рина у больных XCH с сохранной фракцией выброса сле­дует, что неоптерин нельзя использовать как универсаль­ный маркер прогрессирования для всех стадий, но в тоже время полученные нами данные и данные литературы свидетельствуют о значительном вкладе неоптерина в па­тогенез развития и прогрессирования XCH с сохранной фракцией выброса. Полученные результаты могут быть использованы для ранней диагностики развития ХСН, а также разработки прогностических алгоритмов.