Preview

Медицинский вестник Юга России

Расширенный поиск

Экспрессия некоторых молекулярно-биологических маркеров при раке пищевода в зависимости от стадий заболевания и степени дифференцировки

https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-1-63-69

Полный текст:

Аннотация

Цель. Изучить экспрессию молекулярно-биологических маркеров р53, bcl-2 и ki-67 иммуногистохимическим методом при раке пищевода в зависимости от стадий заболевания и степени дифференцировки, а также оценить их использования для прогнозирования течения злокачественного процесса. Материалы и методы. Исследование проведено в ткани плоскоклеточного рака пищевода 30 больных ретроспективной группы с II - III стадией заболевания. Иммуногистохимическое исследование проводили на срезах с парафиновых блоков, используя первичные мышиные моноклональные антитела p53, bcl-2, ki67. Для визуализации использовали систему детекции Reveal Polyvalent HRP-DAB Detection System. Результаты. Выявлены различия в частоте встречаемости и экспрессии молекулярно-биологических маркеров (p53, bcl-2 и ki-67), контролирующих апоптоз и пролиферацию в зависимости от стадии заболевания и степени дифференцировки опухоли. Заключение. При распространении рака пищевода отмечается повышение частоты встречаемости и уровня экспрессии р53+ и маркера пролиферации ki-67, а также пролиферативной активности опухолевых клеток. В опухолях II стадии была отмечена тенденция к более частой и интенсивной экспрессии bcl-2, чем при III стадии. Уменьшение степени дифференцировки рака пищевода характеризуется повышением как доли опухолей, экспрессирующих р53 и ki-67, так и уровня экспрессии данных маркеров опухолевыми клетками. При этом экспрессия bcl-2 имеет противоположную направленность. Выявленные различия могут быть использованы для прогнозирования течения злокачественного процесса.

Для цитирования:


Колесников Е.Н., Базаев А.Л., Златник Е.Ю., Новикова И.А., Ульянова Е.П., Шульгина О.Г., Попович О.А., Трифанов В.С., Кожушко М.А., Санамянц С.В., Харин Л.В., Кациева Т.Б., Мезенцев С.С. Экспрессия некоторых молекулярно-биологических маркеров при раке пищевода в зависимости от стадий заболевания и степени дифференцировки. Медицинский вестник Юга России. 2018;9(1):63-69. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-1-63-69

For citation:


Kolesnikov E.N., Bazaev A.L., Zlatnik E.Yu., Novikova I.A., Ulianova E.P., Shulgina O.G., Popovich O.A., Trifanov V.S., Kozhushko M.A., Sanamyanc S.V., Kharin L.V., Kacieva T.B., Mesentsev S.S. Expression of some molecular and biological markers in esophageal tumors of various stages and grades. Medical Herald of the South of Russia. 2018;9(1):63-69. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-1-63-69

Введение

Рак пищевода входит в десятку мировых лиде­ров среди злокачественных новообразований с наихудшим прогнозом, занимая восьмое место как наиболее распространённая форма рака во всем мире (примерно 456 тыс. новых случаев в 2012 г. — 3,2% от общего числа) и шестое место как наиболее частая при­чина смерти от рака (около 400 тыс. смертей — 4,9%от общего числа), по данным Globoscan 2012 (IARC) [1]. В России же в структуре заболеваемости среди всех злока­чественных новообразований рак пищевода находится на 14-м месте, а смертности — на 7-м. Пятилетняя вы­живаемость при раке пищевода составляет около 10%, причем зависимости от гистологического типа опухоли и степени опухолевой дифференцировки пока не выявлено [2]. В литературе есть единичные данные о зависимости выживаемости пациентов от степени морфологической дифференцировки опухоли, что нашло отражение в про­гнозе отдаленных результатов между аденокарциномой и плоскоклеточным раком при I и II стадиях заболева­ния. Так, если при аденокарциноме прогноз оказался достоверно лучше при G1 и G2 (высоко- и умеренно­дифференцированные опухоли), по сравнению с G3 (низкодифференцированные), то при плоскоклеточном раке значимые различия отмечены при G1 как против G2, так и против G3. Кроме того, для плоскоклеточного рака пи­щевода T2-3N0M0 показаны различия при локализации опухоли в верхне-среднегрудном и нижнегрудном отде­лах пищевода [3]. На сегодняшний день применяется раз­личный спектр маркеров для иммуногистохимического анализа опухолей и их метастазов: рецепторы, молекулы клеточной адгезии, белки регуляторы клеточного цикла и апоптоза. Однако их прогностическое значение при раке пищевода (РП) остается дискуссионной областью. Прогностическое значение аберрантной экспрессии р53, обнаруживаемое иммуногистохимически, при РП оста­ется неясным. В ряде работ [4] показано, что белок p53 может быть обнаружен иммуногистохимически в 52-67% плоскоклеточных карцином пищевода, однако его гипе­рэкспрессия не оказывает влияния на прогноз заболева­ния. Напротив, в исследованиях Madani K. [5] и Wang L. [6], показано, что ИГХ- обнаружение повышенной экс­прессии p53 является предиктором низкой 5 летней вы­живаемости, более развитых стадий TNM, метастазов в лимфатические узлы у пациентов с РП и, соответственно, может быть полезным биомаркером неблагоприятного прогноза заболевания. То есть вопрос о прогностической ценности р53 остается актуальным и в настоящее время.

В исследовании Wei W. [7] показано, что в тканях карциномы пищевода уровень экспрессии p53 положи­тельно коррелировал с белком bcl-2. Это позволяет пред­положить, что изменения экспрессии bcl-2 могут кор­релировать с прогрессированием опухоли при РП, что подчеркивает их важность в качестве прогностических маркеров. Важнейшей характеристикой опухоли являет­ся ее пролиферативная активность (ПА), современным методом определения которой служит оценка индекса ki- 67-положительных клеток. Антиген ki-67, выявляемый в ИГХ-исследовании соответствующими моноклональ­ными антителами, представляет собой короткоживущий протеин, который разрушается в течение 1,5-2 часов. Поэтому антитела к ki-67 выявляют только делящиеся клетки, так как ki-67 не успевает накапливаться и не оста­ется в покоящихся клетках [8]. Таким образом, именно данные маркеры позволяют детально охарактеризовать биологическое поведение опухоли, связанное с активно­стью процессов пролиферации и апоптоза. Но некоторые аспекты их прогностического значения при РП требуют уточнения и, следовательно, дополнительных исследова­ний.

Цель исследования — изучить экспрессию молекуляр­но-биологических маркеров р53, bcl-2 и ki-67 иммуногистохимическим методом при раке пищевода в зависимо­сти от стадий заболевания и степени дифференцировки, а также оценить их использования для прогнозирования течения злокачественного процесса.

Материалы и методы

В группу исследования вошли 30 пациентов ретро­спективной группы с II-III стадией заболевания, кото­рые получили хирургическое лечение по поводу рака пищевода в Ростовском научно-исследовательском он­кологическом институте в период с 2009 по 2016 гг. По показаниям была выполнена операция в следующем объ­еме: субтотальная резекция пищевода, проксимальная резекция желудка с одномоментной внутриплевральной пластикой пищевода желудочным стеблем. Всем боль­ным стандартно выполняли двухзональную лимфодиссекцию. Специальной (системной и локальной) противо­опухолевой терапии не проводилось. Возраст больных варьировался от 33 до 76 лет, медиана возраста составила 57,8 года. Соотношение мужчин к женщинам было 2,8 к 1, что в процентном соотношении составляло 73,9% муж­чин и 26,1% женщин.

Иммуногистохимическое исследование было про­ведено на срезах парафиновых блоков, предназначен­ных для стандартного морфологического исследования, с помощью моноклональных антител к p53 (клон DO-7, DAKO, концентрация 1:100), bcl-2 (клон Sp 66, DAKO, концентрация 1:100), ki-67 (клон H3060, Spring Biosience, концентрация 1:200), E-кадгерину (клон EP700Y, Thermo scientific, концентрация 1:100). Депарафинизацию и деги­дратацию парафиновых срезов выполняли по стандарт­ной методике. “Демаскировку” антигенов проводили в PT-LinkThermo, согласно протоколу. Окрашивали в ав­томатическом режиме с применением иммуностейнера Thermo Scientific 480. Визуализация иммуногистохимической реакции выполнялась с использованием системы детекции Reveal Polyvalent HRP-DAB DetectionSystem, докрашивали срезы гематоксилином Майера. Оценку результатов иммуногистохимической реакции проводи­ли с применением светового микроскопа «Micros Austria MC300» (Австрия) под увеличением х10, х40. Опухоль считали положительной по р53, если было окрашено более 25% ядер опухолевых клеток и положительной по bcl-2 при наличии цитоплазматического окрашивания более 25% опухолевых клеток. Для оценки пролифера­тивной активности (ПА) подсчитывали количество ki- 67-положительных клеток, приходящихся на 200-300 опухолевых клеток. Индекс ki-67 определяли по формуле: ПА= число ki-67 положительных клеток х 100/общее ко­личество клеток. Маркеры пролиферативной активности расценивали на основе наиболее часто употребляюще­гося способа оценки пролиферативной активности: 0%- 20% — низкая пролиферативная активность, 21%-50% — умеренная пролиферативная активность, 51%-100% — высокая пролиферативная активность.

Полученные данные обрабатывали методом стати­стической обработки на персональном компьютере с ис­пользованием электронных таблиц Excel 2013 и пакета прикладных программ Statistica 8.0 [9]. Различия между группами оценивались с помощь t-критерия Стьюдента.

Результаты

В ходе исследования была определена частота экс­прессии p53 и bcl-2 в зависимости от стадии (табл. 1). В ядрах опухолевых клеток РП II стадии экспрессия р53 была отмечена в 100% (n=15), разброс количества окра­шенных клеток при этом находился в пределах от 5% до 80% клеток, и в 66,7% (10 из 15) достиг точки разделения «cut-off» в 25% ядер опухолевых клеток. В группе боль­ных РП III стадии накопление р53 в ядрах клеток встре­чалось также в 100% случаев (n=15), разброс клеток по экспрессии данного маркера находился в пределах от 10% до 80% ядер опухолевых клеток, и в 73,3% случаев (11 из 15) превысил значения «cut-off».

 

Таблица / Table 1.

Частота экспрессии p53 и bcl-2 в зависимости от стадии рака пищевода

The frequency of expression of p53 and bcl-2, depending on the stage of esophageal cancer

Стадия

Stage

ИГХ-маркеры IHC markers

p53+

p53-

bcl-2+

bcl-2-

Абс.

Absolute

%

Абс. Absolute

%

Абс. Absolute

%

Абс. Absolute

%

II (n=15)

10

66,7

5

33,3

13

86,7

2

13,3

III (n=15)

11

73,3

4

26,7

10

66,7

5

33,3

Накопление bcl-2 было обнаружено в цитоплазме опухолевых клеток РП II стадии в 86,7% (13 из 15) слу­чаев (табл.1). Несколько реже — в 66,7% (10 из 15) случа­ев — отмечена положительная реакция окрашивания к антителам bcl-2 цитоплазмы опухолевых клеток при РП III стадии. При этом в каждом из исследованных случа­ев отмечалось положительное окрашивание антителами к bcl-2 инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, что яв­лялось для нас внутренним положительным контролем.

Средние значения экспрессии исследованных мар­керов в зависимости от стадии заболевания отражены в табл. 2. Из представленных в ней данных видно, что среднее содержание p53+ клеток в опухолях пищевода III стадии в 1,4 раза превосходит аналогичный показатель в опухолях II стадии (различия статистически достоверны, p<0,05).

 

Таблица/Table 2.

Среднее значение экспрессия исследованных маркеров в зависимости от стадии рака пищевода

The mean value of the expression of the examined markers, depending on the stage of esophageal cancer

Стадия

Stage

Экспрессия ИГХ-маркеров, % клеток

Expression of IHC markers,% of cells

p53

bcl-2

ki-67

II (n=15)

36,8±6,4

51,1±7,8

22,3±4,1

III (n=15)

52±4,3*↑

33,7±4,9

37,8±5,6*↑

Примечание: * — статистически достоверные отличия от показателей II стадии (p<0,05).

Note: * — statistically significant differences from the II stage indicators (p<0,05).

 

Количество bcl-2+ клеток при II стадии колебалось от 5 до 70%, в среднем составляя 51,1±7,8%, тогда как при III стадии — от 5 до 65% со средними значениями 33,7±4,9%. Таким образом, прослеживалась тенденция к повышению процента bcl-2+ клеток в опухоли при II ста­дии. Кроме того, были выявлены и некоторые различия в интенсивности окрашивания цитоплазмы опухолевых клеток в зависимости от стадии заболевания. Так, при опухолях пищевода II стадии цитоплазма клеток, как правило, имела яркую (в 46,7% случаев) или среднюю (в 53,3% случаев) интенсивность окрашивания и характери­зовалась диффузным накоплением bcl-2. При опухолях III стадии отмечен диффузный характер окрашивания преимущественно средней интенсивности (в 80% случа­ев), а яркое окрашивание цитоплазмы наблюдалось в 20% случаев.

Доля пролиферирующих ki-67 положительных клеток в опухолях II стадии находилась в пределах от 10% до 70% клеток, при III стадии от 10% до 80%. Средние значения экспрессии ki-67 в опухолях III стадии превышали соот­ветствующий показатель опухолей II стадии в 1,7 раза (р<0,05) (табл.2).

Проведенное иммуногистохимическое исследование пролиферативной активности (ПА) опухолей пищевода в зависимости от стадии заболевания выявило преобла­дание опухолей с низкой и умеренной ПА при II стадии, тогда как при III стадии преобладали опухоли с высокой ПА. Соотношение доли опухолей с низкой ПА к доле опу­холей с высокой ПА при II стадии составило 9, а при III стадии — 1,2.

Итак, по мере нарастания распространенности РП отмечается повышение частоты встречаемости и уровня экспрессии р53+ и маркера пролиферации ki-67, а также пролиферативной активности опухолевых клеток. При этом в опухолях II стадии отмечена тенденция к более ча­стой и интенсивной экспрессии bcl-2, чем при III стадии.

Также был проведен сравнительный анализ частоты экспрессии p53, bcl-2 в зависимости от степени дифференцировки опухоли (табл. 3).

 

Таблица/Table 3.

Частота экспрессии p53 и bcl-2 в зависимости от степени дифференцировки опухоли

The frequency of expression of p53 and bcl-2, depending on the degree of differentiation of the tumor

Степень дифференцировки

Degree of differentiation

ИГХ-маркеры

IHC markers

p53+

p53-

bcl-2+

bcl-2-

Абс.

Absolute

%

Абс.

Absolute

%

Абс.

Absolute

%

Абс.

Absolute

%

G1

2

66,7

1

33,3

2

66,7

1

33,3

G2

12

63,2

7

36,8

16

84,2

3

15,8

G3

7

87,5

1

12,5

5

62,5

3

37,5

При оценке пролиферативного потенциала опухолей пищевода II и III стадии заболевания выявлено наличие среди каждой из них опухолей с низкой, умеренной и вы­сокой пролиферативной активностью. Полученные ре­зультаты представлены на рис. 1.

 

Рисунок 1. Доля опухолей с различной пролиферативной активностью (ПА) в зависимости от стадии заболевания, %.

Figure 1. Proportion of tumors with different proliferative activity (PA) depending on the stage of the disease, %.

 

Как видно из приведенных в табл. 3 данных, было выявлено возрастание доли р53+ случаев с увеличением степени злокачественности. Так, при G1 и G2 доля p53+ опухолей составила 66,7% (2 из 3) и 63,2% (7 из 12) соот­ветственно, тогда как при G3 доля таких опухолей в 1,3 и 1,4 раза превосходила показатель G1 и G2 опухолей. Максимальное количество bcl-2+ опухолей было выявле­но при G2, а именно в 84,2% случаев (16 из 19) в 1,3 раза ниже была их частота при G1 и G3- степени дифференцировки (в 66,7% и 62,5% случаев соответственно).

Результаты же количественной оценки экспрессии исследованных маркеров в зависимости от степени дифференцировки опухоли представлены в табл. 4. Анализ полученных данных позволил выявить, что среднее со­держание p53+ клеток в опухолях пищевода G3 степени дифференцировки в 2 и 1,4 раза превосходило анало­гичный показатель опухолей G1 и G2 (в обоих случаях различия статистически достоверны, p<0,05). При этом достоверной разницы средних значений экспрессии p53 между G1 и G2 опухолями выявлено не было, хотя этот показатель при G2 опухолях в 1,4 раза был выше в срав­нении с G1 опухолями. Разброс количества p53 позитив­ных клеток при G1 находился в пределах от 5% до 70%, при G2 от 20% до 70%, и при G3 — от 55% до 85%.

 

Таблица /Table 4

Экспрессия ИГХ-маркеров в зависимости от степени дифференцировки опухолей

Expression of IHC markers depending on the degree of differentiation of tumors

Степень дифференцировки

Degree of differentiation

Экспрессия ИГХ-маркеров, % клеток

Expression of IHC markers,% of cells

p53

bcl-2

ki-67

G1

36,1±5,2

43,5±7,6

32,8±8,6

G2

51,9±7,6

44,9±4,3

25,5±5,2

G3

71,7±6 *↑**↑

26,7±6,4**↓

48,3±9,7**↑

Примечание: * — статистически достоверные отличия от показателей G1; ** — статистически достоверные отличия от показателей G2 (p<0,05).

Note: * — statistically significant differences from Gl; ** — statistically significant differences from G2 indices (p<0,05).

 

Минимальное среднее значение экспрессии bcl-2 было выявлено при низкодифференцированных опухо­лях (табл.4). Данные показатели были в 1,7 раза ниже со­ответствующих показателей Gl и G2 опухолей (p<0,05), между которыми различий не обнаружено. Разброс ко­личества bcl-2+ клеток опухоли при Gl степени дифференцировки был от 5 до 70%, при G2 — от 10 до 70%, при G3 — от 5 до 55%. Были также выявлены некоторые различия интенсивности окрашивания цитоплазмы опу­холевых клеток в при разной степени дифференцировки опухоли. Так, в опухолях пищевода Gl и G2 степени дифференцировки окрашивание цитоплазмы клеток харак­теризовалось яркой и средней интенсивностью (в 66,7% и 84,2% случаев соответственно), тогда как опухоли G3 характеризовались средней интенсивностью окрашива­ния в 100% исследованных случаев.

Из данных табл. 4 также видно, что доля пролифе­рирующих ki-67+ клеток в опухолях GI степени дифференцировки находилась в пределах от 10% до 50% клеток, тогда как при G2 и G3 от 10% до 80%. Средние значения экспрессии ki-67 в опухолях низкой степени дифференцировки в 1,4 раза превышали значения в опухолях G2 (p<0,05); при этом статистически достоверных различий экспрессии ki-67 между опухолями G1 и G2 выявлено не было.

При оценке пролиферативной активности опухолей пищевода в зависимости от степени дифференцировки выявлены некоторые различия (рис. 2). Так, превалиру­ющими среди G1 опухолей были те, у которых ПА соот­ветствовала низким значениям, опухолей с высокой ПА среди G1 нами выявлено не было. Напротив, опухоли G2 в большинстве случаев характеризовались низкой ПА, тогда как доля опухолей с умеренной и высокой ПА при G2 была равной. Половина опухолей G3 имела высокую ПА. Соотношение доли опухолей с низкой ПА к доле опу­холей с высокой ПА при G2 степени дифференцировки составило 4,3, при G3 - 0,25.

 

Рисунок 2. Доля опухолей с различной пролиферативной активностью (ПА) в зависимости от степени дифференцировки опухоли, %.

Figure 2. The proportion of tumors with different proliferative activity (PA), depending on the degree of differentiation of the tumor, %. 

 

Обсуждение

Проведенное иммуногистохимическое исследование выявило различия в частоте встречаемости и экспрес­сии молекулярно-биологических маркеров (p53, bcl-2 и ki-67), контролирующих апоптоз и пролиферацию в за­висимости от стадии заболевания и степени дифференцировки опухоли.

По мере нарастания распространенности рака пище­вода отмечалось повышение частоты встречаемости и уровня экспрессии р53+ и маркера пролиферации ki-67, а также пролиферативной активности опухолевых клеток. При этом в опухолях II стадии была отмечена тенден­ция к более частой и интенсивной экспрессии bcl-2, чем при III стадии. Уменьшение степени дифференцировки РП характеризовалось повышением как доли опухолей, экспрессирующих р53 и ki-67, так и уровня экспрессии данных маркеров опухолевыми клетками. При этом экс­прессия bcl-2 имела противоположную направленность.

Выводы

В результате ИГХ исследования были выявлены раз­личия в частоте встречаемости и экспрессии молекуляр­но-биологических маркеров, контролирующих апоптоз и пролиферацию в зависимости от традиционных клини­ко-морфологических параметров опухоли (стадии и сте­пени дифференцировки).

Выявленные различия экспрессии p53, bcl-2 и ki-67 в ткани плоскоклеточного рака пищевода могут быть ис­пользованы для прогнозирования течения злокачествен­ного процесса.

Список литературы

1. Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M., Dikshit R., Eser S., Mathers C. et al. GlOBOCAN 2012: Estimated Cancer Icidence Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. // Word Health Organization, International Agency for Researchon Cancer. International Agencyfor Researchon Cancer. [Online]. 2012. Available From: http://globocan.iarg.fr.

2. Мирончев А.О., Каган И.И., Мирончев О.В., Самойлов П.В Морфологические изменения пищевода при аденокарциноме и плоскоклеточном раке. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2014. - №11 (111). - С. 61-64.

3. Тер-Ованесов М.Д., Левицкий А.В. Достижения в клинической онкологии опухолей ЖКТ в 2010 году: шаги вперед или реминисценции прошлого? // Практическая онкология. – 2011. – Т.12. - №1. – С.17-25.

4. Murata A., Baba Y., Watanabe M., Shigaki H., Miyake K., Karashima R., et al. Р53 immunohistochemical expression and patient prognosis in esophageal squamous cell carcinoma. // Med Oncol. – 2013. – Vol. 30. Issue 4. – С. 728.

5. Madani K., Zhao R., Lim H.J., Casson A.G. Prognostic value of p53 mutations in oesophageal adenocarcinoma: final results of a 15-year prospective study. // Eur J Cardiothorac Surg. – 2010. – Vol. 37. Issue 6. – С. 1427–1432. doi: 10.1016/j.ejcts.2009.12.018

6. Wang L., Yu X., Li J., Zhang Z., Hou J., Li F. Prognostic significance of p53 expression in patients with esophageal cancer: a meta-analysis BMC. // Cancer. – 2016. - №16. – С. 373.

7. Wei W., Wang Y., Yu X., Ye L., Jiang Y., Cheng Y. Expression of TP53, BCL-2, and VEGFA Genes in Esophagus Carcinoma and its Biological Significance. // Med SciMonit. – 2015. - №21. – С. 3016–3022.

8. Петров С.В., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. – Казань; 2012.

9. Боровиков В.П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов. – СПб.: Питер; 2001.


Об авторах

Е. Н. Колесников
Ростовский научно-исследовательский институт Минздрава России
Россия
кандидат медицинских наук, заведующий


А. Л. Базаев
Ростовский научно-исследовательский институт Минздрава России
Россия
аспирант


Е. Ю. Златник
Ростовский научно-исследовательский институт Минздрава России
Россия
доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник


И. А. Новикова
Ростовский научно-исследовательский институт Минздрава России
Россия
кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник


Е. П. Ульянова
Ростовский научно-исследовательский институт Минздрава России
Россия
научный сотрудник лаборатории иммунофенотипирования


О. Г. Шульгина
Ростовский научно-исследовательский институт Минздрава России
Россия
научный сотрудник


О. А. Попович
Ростовский научно-исследовательский институт Минздрава России
Россия
врач патологоанатом


В. С. Трифанов
Ростовский научно-исследовательский институт Минздрава России
Россия
кандидат медицинских наук, врач хирург


М. А. Кожушко
Ростовский научно-исследовательский институт Минздрава России
Россия
кандидат медицинских наук, врач хирург


С. В. Санамянц
Ростовский научно-исследовательский институт Минздрава России
Россия
кандидат медицинских наук, врач онколог


Л. В. Харин
Ростовский научно-исследовательский институт Минздрава России
Россия
научный сотрудник, врач хирург


Т. Б. Кациева
Ростовский научно-исследовательский институт Минздрава России
Россия
кандидат медицинских наук, врач хирург


С. С. Мезенцев
Ростовский научно-исследовательский институт Минздрава России
Россия
кандидат медицинских наук, врач хирург


Для цитирования:


Колесников Е.Н., Базаев А.Л., Златник Е.Ю., Новикова И.А., Ульянова Е.П., Шульгина О.Г., Попович О.А., Трифанов В.С., Кожушко М.А., Санамянц С.В., Харин Л.В., Кациева Т.Б., Мезенцев С.С. Экспрессия некоторых молекулярно-биологических маркеров при раке пищевода в зависимости от стадий заболевания и степени дифференцировки. Медицинский вестник Юга России. 2018;9(1):63-69. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-1-63-69

For citation:


Kolesnikov E.N., Bazaev A.L., Zlatnik E.Yu., Novikova I.A., Ulianova E.P., Shulgina O.G., Popovich O.A., Trifanov V.S., Kozhushko M.A., Sanamyanc S.V., Kharin L.V., Kacieva T.B., Mesentsev S.S. Expression of some molecular and biological markers in esophageal tumors of various stages and grades. Medical Herald of the South of Russia. 2018;9(1):63-69. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-1-63-69

Просмотров: 231


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2219-8075 (Print)
ISSN 2618-7876 (Online)