Preview

Медицинский вестник Юга России

Расширенный поиск

Влияние ксенонотерапии на переносимость адъювантной лучевой терапии у пациентов с одиночным метастатическим поражением головного мозга

https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-1-32-41

Полный текст:

Аннотация

Цель: изучение переносимости курса лучевой терапии при добавлении буста и ксенонотерапии к  облучению всего головного мозга (ОВГМ) у пациентов с одиночным метастатическим поражением головного мозга.

Материалы и методы: В исследование включено 60 пациентов, разделённых на 3 равные группы в зависимости от тактики адъювантной лучевой терапии. Больные первой группы получали только ОВГМ, второй ОВГМ с бустом на ложе удаленного метастатического очага, третьей ОВГМ с бустом и ксенон-кислородными ингаляциями. На этапах  лечения проведено исследование уровня качества жизни, токсических и адаптационных реакций, психологического статуса и электрической активности головного мозга.

Результаты: Применение буста в дополнение к ОВГМ привело к увеличению токсичности лечения и  количества стрессорных реакций,  в то время как использование ксенона позволило  нивелировать это и улучшить ряд физиологических и психологических параметров. На фоне ксенон-кислородных ингаляций отмечено уменьшение выраженности ситуативной тревожности и депрессии, а также снижение уровня дельта-активности, по данным электроэнцефалографии, в совокупности с восстановлением параметров других ритмов до фоновых значений, что не наблюдалась в группах сравнения.

Выводы: Использование ксенонотерапии, по разработанной методике, при облучении головного мозга позволяет улучшить качество жизни пациентов и уменьшить степень выраженности побочных и токсических реакций. Результаты объективных методов исследования свидетельствуют о стресслимитирующем и радиопротекторном свойствах ксенона.

Для цитирования:


Зинькович М.С., Розенко Л.Я., Шихлярова А.И., Шихлярова Г.И., Арапова Ю.Ю., Протасова Т.П. Влияние ксенонотерапии на переносимость адъювантной лучевой терапии у пациентов с одиночным метастатическим поражением головного мозга. Медицинский вестник Юга России. 2018;9(1):32-41. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-1-32-41

For citation:


Zinkovich M.S., Rozenko L.Y., Shikhlyarova A.I., Gukova G.V., Arapova Y.Y., Protasova T.P. The influence of xenon-therapy on tolerance of adjuvant radiotherapy in patients with single brain metastasis. Medical Herald of the South of Russia. 2018;9(1):32-41. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-1-32-41

Введение

Метастатическое поражение головного моз­га регистрируется у 8-10% онкологических больных, и по ряду причин этот показатель в настоящее время продолжает демонстрировать устой­чиво растущий тренд [1].

Несмотря на достижения современной медицины, прогноз для этой группы пациентов остается крайне не­благоприятный, а средняя продолжительность жизни не превышает 3-11 месяцев в зависимости от прогностиче­ского класса и вариантов проводимого лечения [2][3].

«Золотым стандартом» радиотерапии при метаста­тическом поражении головного мозга длительное время считалось облучение всего головного мозга (ОВГМ). Ос­новным преимуществом данного варианта лучевой тера­пии является профилактический эффект, реализуемый за счет воздействий на невыявленные микрометастазы головного мозга, что позволяет уменьшить вероятность появления новых очагов с 76 до 27%. Эта позиция под­тверждена крупными клиническими исследованиями и имеет I уровень доказательности [4][5][6].

Однако ОВГМ имеет ряд существенных недостатков, одним из которых является неудовлетворительный уро­вень локального контроля, составляющий 41,7-46,4%. Кроме того, доказано, что после ОВГМ начинает разви­ваться атрофия, в основе которой лежит демиелинизация нервных волокон. Как следствие, более чем у 50% паци­ентов могут проявляться неврологические и ментальные нарушения, выраженность которых напрямую связана со степенью повреждения ткани мозга [7][8].

Таким образом, лечение очагового метастатическо­го процесса головного мозга является сложной и очень актуальной задачей, далекой от своего окончательного решения.

Одним из вариантов улучшения качества локального контроля является подведение дополнительного локаль­ного облучения — буста (англ. boost), — что позволяет добиться эскалации дозы в зоне патологического очага и, как следствие, повысить эффект проводимой терапии. Крупное рандомизированное исследование RTOG 9508 показало, что сочетание тотального и локального облу­чения позволяет не только получить хороший уровень локального контроля, но и увеличить общую продолжи­тельность жизни для пациентов с одиночными метаста­зами, однако подбор дозы и время проведения локально­го облучения остаются предметом дискуссий [9].

Перспективным методом воздействия на метаболизм головного мозга, набирающим популярность послед­нее время, является ксенонотерапия. В частности, было установлено нейротрофическое и нейропротекторное действие этого инертного газа. Основными свойствами, обеспечивающими клиническую эффективность, а также безопасность терапевтического воздействия медицин­ского ксенона, являются выраженный анальгетический, седативный и антистрессорный эффекты. Благодаря этим особенностям, ксенон используют в лечении остро­го нарушения мозгового кровообращения, при черепно­мозговой травме, отеке мозга и энцефалопатиях различ­ного генеза [10].

Единичные исследования применения ксенона в он­кологии показали уменьшение частоты токсических реакций и улучшение общесоматического статуса при проведении химиотерапии, а также, что немаловажно, отсутствие стимулирующего эффекта на опухолевую ткань [11].

По представленным литературным данным, сочета­ние буста и ксенонотерапии с ОВГМ представляется пер­спективным в плане улучшения переносимости лечения и увеличения противоопухолевого эффекта.

Цель работы — изучение переносимости курса луче­вой терапии при добавлении к ОВГМ буста и ксенонотерапии у пациентов с одиночным метастатическим пора­жением головного мозга.

Материалы и методы

В исследование приняли участие 60 больных, полу­чавших лечение в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте в период с 2013 по 2016 гг. Всем пациентам через 3-4 недели после хирургическо­го удаления одиночного интракраниального метастаза проводилась лучевая терапия. В зависимости от тактики адъювантного лечения пациенты были разделены на 3 группы.

  1. (контрольную) группу составили 20 пациентов, ко­торые получали дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) в объеме только ОВГМ, разовой очаговой дозой (РОД) 2,4Гр 1 раз в день, в течение 3-х недель, всего 15 фракций. Суммарная очаговая доза — 40 Гр (ОВГМ).
  2. (1-я основная) группа — 20 человек, которым че­рез 4-5 часов после ОВГМ подводился буст на ложе уда­ленного метастатического очага; РОД 0,6Гр суммарная, с учетом дозной нагрузки от ОВГМ, составляла 60 Гр (ОВГМ+boost).
  3. (2-я основная) группа — также 20 больных, полу­чавших ДЛТ методологически аналогичную II группе, ко­торым на протяжении курса облучения 2 раза в неделю проводилось ингаляционное введение ксеноно-кислородной смеси (ОВГМ+boost+Xe).

Процедуру проводили на аппарате контур терапев­тический ксеноновый ингаляционный КТК-01. Через дыхательную маску в течение 5 минут пациенту давали дышать медицинским кислородом, затем в систему пода­вали ксенон при скорости потока 0,8 л/мин. Концентра­ция ксенона во вдыхаемой смеси составляла 20-25%. Дли­тельность процедуры — 15-20 минут. На предлагаемую методику лучевого лечения получено решение о выдаче патента (патент РФ № 2599195 от 13.09.16). Исследование проведено в соответствие с международными стандарта­ми GCP. 

Больные сравниваемых групп были сопоставимы по основным клиническим параметрам. Соотношение муж­чин и женщин в группах составляло 1:1. Средний воз­раст пациентов по группам — 54,2±7,3 лет, 57,1±6,7 лет и 50,4±9,2 лет соответственно для I, II и III групп (табл. 1).

 

Таблица/ Table 1

Характеристика клинического материала

Characteristics of the clinical material

 

ОВГМ(п=20)

WBRT(n=20)

ОВГМ+boost (n=20)

WBRT+boost (n=20)

ОВГМ+boost+Xe (n=20)

WBRT+boost +Xe (n=20)

Всего

Total

Пол / Sex

Мужской

Male

9(45%)

10(50%)

8(40%)

27(45%)

Женский

Female

11(55%)

10(50%)

12(60%)

33(55%)

Возраст / Age

30-39 лет

30-39 years

2(10%)

0

3(15%)

5(8,3%)

40-49 лет

40-49 years

4(20%)

4(20%)

8(40%)

16(26,7%)

50-59 лет

50-59 years

6(30%)

9(45%)

4(20%)

19(31,7%)

60-69 лет

60-69 years

8(40%)

6(30%)

5(25%)

19(31,7%)

старше 70 лет

above 70 years

0

1(5%)

0

1(1,7%)

Локализация первичного очага / Localization of primary tumor

Рак молочной железы

Breast cancer

10(50%)

5(25%)

5(25%)

20(33,3%)

Рак легкого

Lung cancer

6(30%)

7(35%)

6(30%)

19(31,7%)

Меланома

Melanoma

3(15%)

4(20%)

3(15%)

10(16,7%)

Рак сигмовидной кишки

Sigmoid colon cancer

0

1(5%)

2(10%)

3(5%)

Рак прямой кишки

Rectal cancer

1(5%)

1(5%)

0

2(3,3%)

Рак почки

Renal cancer

0

2(10%)

0

2(3,3%)

Рак тела матки

Uterine corpus cancer

0

0

1(5%)

1(1,6%)

Рак шейки матки

Cervical cancer

 

 

1(5%)

1(1,6%)

Без первично выявленного очага

Cancer of unknown primary

0

0

2(10%)

2(3,3%)

Класс RPA / RPA classes

I класс

I class

12(60%)

15(75%)

13(65%)

40(66,7%)

II класс

II class

5(25%)

4(20%)

3(15%)

12(20%)

III класс

III class

3(15%)

1(5%)

4(20%)

8 (13,3%)

Основными локализациями первичного очага явля­лись опухоли молочной железы (20 из 60 (33,3%)) и рак легкого (19 из 60 (31,7%)). Третей по частоте причиной одиночного метастатического поражения головного моз­га являлась меланома, её метастазы были выявлены у каждого 6-го пациента в I и III группах - по 3 из 20 (15%) и у каждого 5-го во II группе - 4 из 20 (20%). Среди других локализаций следует отметить рак толстой кишки, поч­ки, женских половых органов.

При оценке локализации метастатического очага установлено, что наиболее часто встречались поражения лобной и теменной долей - 14 из 60 (23,3%) и 13 из 60 (21,7%) соответственно. Частота встречаемости метаста­зов в других отделах головного мозга была в среднем в два раза меньше и составляла 10-11,7%.

Оценка прогностического класса показала, что большая часть больных относилась к I классу RPA — 40 (66,7%) из 60. Внутри групп это составило 12 (60%), 15 (75%) и 13 (65%) пациентов для первой, второй и третий групп соответственно.

Количество пациентов, представлявших II класс RPA, было примерно в три раза меньше, чем I, а распределе­ние по группам — относительно равномерным. Следует отметить, что количество наиболее тяжелых пациентов с самым неблагоприятным прогнозом (III класс) в третьей группе составило 4 (20%) и превосходило количество па­циентов этого класса в первой — 3 (15%) и особенно во второй — 1 (5%) группах.

Оценка побочных и токсических реакций осущест­влялась с помощью опросника Европейского Общества Исследования и Лечения Рака (EORTC) для определения качества жизни QLQ-C15 и его дополнения для пациен­тов с поражением головного мозга BN-20+2.

С целью оценки психологического статуса проводи­лось определение уровня личностной и ситуативной тре­вожности по методике Ч.Д. Спилбергера-Ю.Л. Ханина, а также уровня депрессии по шкале депрессивных состоя­ний В. Зунга (в адаптации Т.И. Балашовой).

Для идентификации типа общих неспецифических адаптационных реакций использовали такой информа­тивный критерий, как лейкограмма Шиллинга, подсчет которой производили на 200 клетках в мазках перифе­рической крови, окрашенных по Романовскому-Гимза. В основе метода лежит экспериментально доказанная связь между гомеостазом и морфологическим составом крови. На основании лейкограммы выделяют 4 типа реакций: стресс, как вариант патологии (лимфоцитов меньше 20%), и физиологические антистрессорные реакции, а именно тренировка (лимфоцитов — 21-27%), спокойная (лимфо­цитов — 28-33% и повышенная (лимфоцитов — 34-40%) активации, переактивация (лимфоцитов — выше 40%). Для удобства интерпретации данных рассчитывался ко­эффициент антистресс/стресс (к ас/с) как соотношение количества антистрессорных и стрессорных реакций.

Для оценки электрической активности головного мозга был использован переносной портативный теле­метрический электроэнцефалограф-регистратор «Энцефалан-ЭЭГР-19/26» (Россия). В 19 монополярных отведе­ниях проводилась регистрация электроэнцефалограммы (ЭЭГ) в состоянии спокойного бодрствования.

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере с использова­нием пакета статистических программ «Statistica 10.0» с вычислением критерия достоверности Стьюдента (t), согласно которому, статистически значимым считалось различие с вероятностью безошибочного прогноза не менее 95%, т.е. p<0,05.

Результаты

При оценке побочных и токсических реакций к мо­менту завершения лечения, по данным опросника для определения качества жизни QLQ-C15, при оценке кри­терия «физическое здоровье» в I и II группах статисти­чески значимых изменений не было. Достоверное улуч­шение наблюдалось только у пациентов, получавших ксенонотерапию, — с 67,4 до 90,0 баллов (табл. 2).

 

Таблица / Table 2

Динамика клинической симптоматики до и после проведения различных видов лучевой терапии по данным опросника для определения качества жизни QLQ-С15

Dynamics of the clinical symptomatology before and after different types of the radiotherapy according to Quality of Life Questionnaire QLQ-С15

QLQ-05 (в баллах) / QLQ-d5 (points )

 

ОВГМ

WBRT

ОВГМ+boost

WBRT+boost

ОВГМ+boost+Xe

WBRT+boost +Xe

 

До лечения 

Before treatment

После лечения

After treatment

До лечения

Before treatment

После лечения

After treatment

До лечения

Before treatment

После лечения

After treatment

Общее здоровье

Global health

53,4±5,1

57,0±5,6

62,3±8,9

63,3±8,3

51,7±5,4

55,0±4,2

Физическое здоровье

Physical functioning

69,8±7,6

82,4±8,3

76,7±9,0

73,3±8,1

67,4±6,6

90,0±8,9*

Эмоциональное состояние

Emotional functioning

70,8±6,1

78,2±7,3

70,0±10,9

86,7±10,9

73,3±5,9

76,7±6,9

Усталость

Fatigue

36,7±4,7

43,8±5,1

40,0±4,5

46,3±4,3

43,3±3,0

48,3±3,4

Тошнота (рвота)

Nausea (vomiting)

13,3±2,1

20,0±3,6*

10,7±1,2

23,4±2,3*

13,3±2,1

16,7±3,3

Боль

Pain

36,8±3,9

33,3±3,2

28,4±2,4

25,7±2,5

33,3±3,9

13,3±1,2*

Одышка

Dyspnoea

20,7±3,3

26,9±4,1

20,0±2,5

16,7±2,4

16,7±3,1

10,0±1,4*

Нарушения сна

Insomnia

33,4±3,7

23,0±2,9*

36,7±8,7

20,0±2,7*

26,7±3,7

20,0±2,7

Отсутствие аппетита

Appetite loss

13,3±1,5

16,7±3,3

10,0±1,4

36,7±8,7*

13,3±1,5

3,3±0,3*

Примечание: * — достоверно при р <0,05 с данными до лечения.

Note: * — significant atр <0,05 compared with the data before the treatment.

Тошнота ожидаемо нарастала, в I группе (ОВГМ) по­казатель возрастал с 13,3 до 20,0 при добавлении буста (II группа) с 10,0 до 23,4 баллов. Вместе с тем, в группе с ксеноном не отмечено значимого увеличения этого пара­метра, динамика была всего с 13,3 до 16,7 баллов.

По критерию опросника «отсутствие аппетита» на­блюдалось ухудшение во II группе с 10,0 до 36,7 баллов, что могло быть связано с дополнительной лучевой на­грузкой, а при использовании ксенона на фоне буста мы напротив увидели положительную динамику со сниже­нием индекса в 4 раза с 13,3 до 3,3 баллов.

Также важно отметить, что только у пациентов, по­лучавших ксенон, отмечалось достоверное уменьшение проявления болевого симптома к концу лечения с 33,3 до 13,3 баллов, в то время как в других группах этот показа­тель значимо не изменялся.

При оценке результатов опросника BN20+2, разрабо­танного специально для пациентов с поражением голов­ного мозга, были получены следующие результаты. Для таких шкал, как неуверенность в будущем, нарушения зрения и коммуникативные расстройства после лечения была отмечена положительная динамика в виде достовер­ного снижение индекса для всех групп больных (табл.3).

 

Таблица/ Table 3

Динамика клинической симптоматики до и после проведения различных видов лучевой терапии по данным опросника для определения качества жизни пациентов с патологией головного мозга BN20+2

Dynamics of the clinical symptomatology before and after different types of the radiotherapy according to Quality of Life Questionnaire-BN-20+2 for brain cancer patients

BN-20+2 (в баллах) / BN-20+2 (points)

 

ОВГМ

WBRT

ОВГМ+boost

WBRT+boost

ОВГМ+boost+Xe WBRT+boost +Xe

 

До лечения

Before treatment

После лечения

After treatment

До лечения

Before treatment

После лечения

After treatment

До лечения

Before treatment

После лечения

After treatment

Неуверенность в будущем

Future uncertainty

33,4±4,7

23,2±4,1*

36,7±5,3

20,0±3,7*

31,7±3,6

21,7±2,0*

Нарушения зрения

Visual disorder

26,5±2,9

16,3±1,5*

20,0±2,5

6,7±0,5*

32,3±3,3

16,7±1,4*

Коммуникативные расстройства

Communication disorder

20,4±2,1

13,3±1,1*

13,3±1,0

3,3±0,4*

21,0±1,3

13,3±1,0*

Нарушения двигательных функций

Motor dysfunction

16,7±2,2

13,4±1,6

16,7±1,7

20,0±2,5

26,7±4,2

6,4±0,6*

Головная боль

Headaches

38,6±4,6

32,8±5,2

36,2±4,4

33,3±3,8

43,3±7,9

16,7 ± 1,9*

Сонливость

Sleepiness

40,3±4,8

36,6±4,1

30,0±2,3

20,0±2,5*

46,7±5,8

40,0±6,5

Выпадение волос

Hair loss

13,3±2,6

53,6±4,7*

13,3±2,8

47,6±3,9*

13,3±2,0

56,7±5,5*

Кожный зуд

Skin itch

6,5±0,8

7,2±0,9

3,3±0,4

3,3±0,4

16,7±3,3

13,3±1,5

Нарушения координации

Coordination disorder

20,0±2,9

23,3±2,6

16,3±1,3

26,3±2,2*

20,0±2,9

3,3±0,4*

Способность концентриро­ваться

Difficulty concentrating

33,8±4,1

30,3±3,9

33,3±2,4

46,4±4,8*

36,7±6,6

16,7±1,9*

Общее самочувствие

Global state of health

20,2±1,9

23,3±3,3

26,7±4,9

30,0±2,8

20,0±2,5

3,3±0,6*

Проблемы в семье

Family troubles

36,3±4,1

30,3±3,9

30,3±2,4

33,6±3,8

46,7±3,8

36,7±4,2

Нарушения памяти

Memory problems

20,0±2,5

23,3±2,4

26,6±4,9

23,8±2,8

26,6±2,9

16,8±1,9*

Примечание: * — достоверно при р <0,05 с данными до лечения

Note: * — significant atр <0,05 compared with the data before the treatment

Позитивным моментом при использовании ксенона было статистически значимое уменьшение степени вы­раженности нарушения двигательных функций с 26,7 до 6,4 и нарушения координации с 20,0 до 3,3баллов. Кроме того, только у этих пациентов отмечено достоверно сни­жение критерия «головная боль» с 43,3 до 16,7 баллов, в то время как в других группах этот параметр значимо не изменялся.

При оценке психологического статуса были исследо­ваны личностная и ситуативная тревожности, а также уровень депрессии. Исходно у 60-70% пациентов всех групп отмечался высокий уровень личностной тревож­ности. После лечения он ожидаемо не изменился.

Высокая ситуативная тревожность отмечалась у 40, 65 и 70% больных в I, II и III группах соответственно до лечения и снижалась к моменту его завершения. Для пациентов I группы динамика по данному показа­телю отсутствовала. Во II группе отмечена положитель­ная динамика (с 65 до 45%). Наиболее ярко выраженное уменьшение показателя с 70 до 30% (p<0,05) было отмече­но в группе с ксеноном.

Отсутствие депрессии до лечения регистрировалось в 40, 55, и 50% случаев в I, II и III группах соответственно. После лечения у больных всех групп сходно, в среднем, в 1,5 раза увеличилось число случаев отсутствия депрессии (60,75,80%), при этом лучший показатель (80%) был от­мечен в группе с ксеноном; кроме того, количество слу­чаев легкой депрессии у этих пациентов уменьшилось в 1,5раза, и наблюдалось полное отсутствие больных с ма­скировочной депрессией.

При оценке адаптационных реакций в I группе (ОВГМ) до лечения частота антистрессорных реакций («тренировка» и «спокойная активация») превышала ча­стоту стресса в 4 раза и составляла 80% случаев. После проведения лечения частота хронического стресса уве­личилась в 3 раза, достигнув 60%, при этом количество пациентов с реакцией тренировки и спокойной актива­ции сократились в 2 раза, с 40 до 20%. Средний уровень лимфоцитов снизился с 25,2 до 20,8% (табл. 4).

 

Таблица/ Table 4

Структура адаптационных реакций у больных с метастатическим поражением мозга при проведении адъювантной терапии

Types of adaptive responses in patients with single brain metastasis during the adjuvant therapy

 

ОВГМ

WBRT

ОВГМ+boost

WBRT+boost

ОВГМ+boost+Xe

WBRT+boost +Xe

 

До лечения

Before treatment

После лечения

After treatment

До лечения

Before treatment

После лечения

After treatment

До лечения

Before treatment

После лечения

After treatment

Стресс острый

Acute stress reactions

0

0

6,3

37,5

20,0

50,0

Стресс хронический

Chronic stress

20,0

60,0

12,5

43,6

10,0

20,0

Тренировка

Training

40,0

20,0

37,5

6,3

30,0

10,0

Спокойная активация

Quiet activation

40,0

20,0

18,7

6,3

20,0

10,0

Повышенная активация

Increased activation

0

0

18,7

0

10,0

10,0

Переактивация

Hyperactivation

0

0

6,3

6,3

10,0

0

 ЛФ,%

25,5±3,2

20,8±4,0

26,0±3,1

11,3±1,2

22,7±4,1

13,9±5,2

к ас/с

4,0

0,67

4,3

0,23

2,3

0,43

Примечание: о ЛФ,% — среднегрупповой уровень лимфоцитов, к ас/с — коэффициент антистресс/стресс.

Note: LYMP, % mean group level of lymphocytes, C AS/S — coefficient of antistress reactions / stress reactions

 

Во II группе, где пациенты получали ОВГМ с бустом на ложе метастатического очага, до начала лечения острый стресс встречался в 2 раза реже хронического — 6,3 и 12,5% соответственно. Реакции спокойной и повы­шенной активаций встречались в 18,7%, в два раза чаще регистрировалась реакция тренировки. Реакция переактивации наблюдалась у 6,3%.

К моменту завершения лечения во II группе (ОВГМ+boost) количество пациентов с острой стрессорной реакцией увеличилось в 6 раз по сравнению с на­чалом лечения, доля реакций хронического стресса воз­росла в 3,5 раза, а суммарное количество стрессорных реакций превысило 80%. Кроме того, отмечено снижение среднегруппового уровня лимфоцитов с 26,0 до 11,3%.

Структура адаптационных реакций в III группе (ОВГМ+boost+Xe), пациенты которой дополнительно к лучевой терапии получали ксенон-кислородные инга­ляции, до начала лечения не отличалась от таковой для I и II групп. Стрессовые реакции регистрировались у 30% пациентов, при этом острый стресс встречался в 2 раза чаще. Среди антистрессорных реакций преобладала реакция тренировки, которая встречалась в 1,5 и 2 раза чаще спокойной и повышенной активации.

К концу лечения количество острых стрессорных ре­акций увеличилось в 2,5 раза, а хронических в 2 раза. В 3 раза уменьшилось количество пациентов с реакцией тренировка, и в 2 раза с реакцией спокойной активации.

Межгрупповое сравнение коэффициента антистресс/ стресс позволило выявить, что во всех 3-х группах паци­ентов характер динамики был сходным, однако выражен­ность этих изменений была различной: наименьшая — в 5,3 раза (с 2,3 до 0,42) — в III-ей группе (ОВГМ+boost+Xe), близкая к ней — в 6 раз (с 4,0 до 0,67) — в I-ой (ОВГМ), наибольшая — в 18,7 раз (с 4,3 до 0,23) — во II-ой (ОВГМ+boost).

При оценке ЭЭГ выявлено, что в I группе к середи­не лечения отмечался рост мощности ЭЭГ в диапазонах альфа- (с 15,5 до 31,8мкВ2), тета- (с 5,2 до 8,3мкВ2), и бе­та-ритмов (с 2,4 до 5,8мкВ2). Во второй половине лечеб­ного цикла и после его завершения отмечалось снижение мощности рассматриваемых волновых диапазонов. Так, в конце лечения мощность альфа-ритма составляла 24,2 мкВ2, тета-ритма - 8,5 мкВ2 и бета-ритма - 3,6 мкВ2. Мощ­ность показателей дельта-волновой активности падала на протяжении курса лечения с 24,0 мкВ2 в начале лече­ния до 13,9 мкВ2 к моменту завершения лечения (рис.1).

 

Рисунок 1. Средние значения спектральной мощности ЭЭГ в диапазонах дельта-, тета-, альфа-, бета-ритмов до начала терапии, в середине курса терапии и после его завершения.

Примечание: * — достоверно при р <0,05.

Figure 1. The average measures of EEG spectral power in the range of delta-, theta-, alpha-, beta- rhythms before, in the middle and after the therapy.

Note: * — significant atр <0,05.

 

У пациентов II группы динамика показателей мощ­ности тета- и бета-ритмов была схожа с показателями первой группы. К середине лечения отмечался рост с 6,3 до 11,7 мкВ2 для тета- и с 1,5 до 2,1 мкВ2 для бета-актив­ности с последующим падением показателей до 8,1 мкВи 1,6 мкВ2. Мощность дельта-ритма также снижалась на протяжении курса лечения с 10,0 вначале до 7,9 мкВ2 к моменту его завершения. По сравнению с фоном, после терапии установлено снижение мощности альфа-ритма с 14,1 до 11,3 мкВ2.

Анализ пространственных изменений спектральной мощности ЭЭГ у пациентов первой группы (ОВГМ) вы­явил усиление синхронизации ЭЭГ и наличие признаков общемозговых нарушений корково-подкорковых связей.

У пациентов II группы, получающих адъювантную лучевую терапию в объеме ОВГМ+boost, во время тера­пии установлено усиление синхронизации в диапазонах тета- и бета-ритмов, после завершения курса терапии, по сравнению с фоном, выявлено снижение мощности в диапазоне альфа-ритма. Процесс терапии сопровождал­ся десинхронизацией ЭЭГ в большинстве анализируемых регионах и усиление синхронизации в области удаленно­го метастатического очага. После завершения терапии установлено общемозговое нарушение корково-гиппо- компальных связей на фоне снижения мощности ЭЭГ.

У пациентов III группы (ОВГМ+boost+Xe) во вре­мя терапии установлено увеличение мощности в дельта диапазоне и ее снижение после завершения терапии. Во время терапии выявлено прирост мощности дельта-рит­ма во всех анализируемых областях и десинхронизация диапазонов других ритмов в области удаленного мета­статического очага. После завершения терапии по срав­нению с фоновой ЭЭГ установлено снижение мощности дельта-активности в лобно-центральных и затылочных областях. В области удаленного метастатического очага отмечен прирост мощности дельта-активности и сни­жения мощности тета- и альфа-активности. Выявлено нарушение кортикально-подкорковых связей в области удаленного метастатического очага.

Обсуждение

Снижение уровня качества жизни у пациентов с ме­тастатическим поражением головного мозга может быть вызвано как самим заболеванием, так и ятрогенными причинами. Изучение влияния различных типов адъю­вантной лучевой терапии на показатели соматического и психологического статуса позволило выявить ряд харак­терных особенностей.

Проведение ОВГМ ожидаемо вызывало статистиче­ски значимые изменения по критериям «тошнота» и «вы­падение волос», что характерно для данного вида лучевой терапии. При этом подведение дополнительно локаль­ного облучения привило к ухудшению самочувствия. Отрицательная динамика во II группе (ОВГМ+boost) была отмечена по таким показателям как: «отсутствие аппетита», «сонливость», «нарушение координации» и «способность концентрироваться». Данные изменения свидетельствуют о повышении токсичности лечения при сочетании ОВГМ с бустом.

Напротив, в III группе (ОВГМ+boost+Xe) наблюда­лась достоверно значимая положительная динамика по целому ряду показателей. Пациенты в этой группе от­мечали улучшение «физического здоровья», уменьшение болевого симптома и отдышки, а также улучшение аппе­тита.

Применение ксенона позволило добиться значимого уменьшения степени выраженности нарушения двига­тельных функций и координации в 4,2 раза (с 26,7 до 6,4) и 6 раз (с 20 до 3,3) соответственно, а также уменьшить выраженность головных болей в 2,6 раза (с 43,3 до 16,7). Только у пациентов III группы на фоне ксенон-кислород- ных ингаляций отмечалось достоверное уменьшение на­рушений по критериям: «память», «способности концен­трироваться» — в 1,5 раза и в 2,2 раза (26 до 16) (36 до 16) и общее самочувствие — в 6 раз (20 до 3).

Столь разнонаправленная динамика показателей, ха­рактеризующих качество жизни пациентов, между II и III группами наглядно демонстрирует широкий спектр терапевтических возможностей медицинского ксенона.

Показатели личностной тревожности остались без изменений, так как данный критерий не может претер­певать коррекцию на столь непродолжительном (курс лечения 3-4 недели) промежутке времени. Более того, отсутствие динамики данного показателя говорит о до­стоверности полученных данных и корректности прове­денного исследования.

При оценке показателей ситуативной тревожности в группе с ОВГМ не было получено значимых изменений, что касается групп с бустом, то динамика позитивных по­казателей III группы была в 2 раза (40 против 20) больше, чем во II. Данные особенности изменения личностных характеристик были обусловлены центральными анксиолитическими эффектами ксенона.

Оценка адаптационных реакций во всех трех груп­пах до лечения свидетельствовала о сохранности потен­циальных возможностей активации защитных систем организма. К моменту завершения терапии в I группе отмечено снижение уровня лимфоцитов, что являлось показателем агрессивного воздействия на организм. Сме­на антистрессорных реакций на стресс после завершения ОВГМ продемонстрировала реализацию умеренного на­пряжения интегральной адаптационной деятельности, ведущей к постепенному угнетению неспецифической сопротивляемости организма.

При завершении лечения во II группе, как видно из представленных данных, произошел существенный сдвиг в структуре адаптационных реакций: увеличение доли стрессорных реакций за счет переходов из физио­логических типов реакций — спокойной и повышенной активации. Суммарное количество стрессорных реакций превысило 80%, демонстрируя негативное влияние на структуру адаптационных возможностей организма об­лучения всего головного мозга, усиленного бустом. Яр­ким подтверждением этому явилось падение среднегруп­пового уровня лимфоцитов.

Динамика показателей адаптационных реакций в III группе, в целом, тоже носила негативный характер, од­нако только у этих пациентов при завершении лечения была выявлена реакция повышенной активации, что яв­ляется благоприятным прогностическим признаком.

Наиболее ярко стресслимитирующие и радиопротекторное свойства ксенона продемонстрировало из­учение динамики коэффициента ас/с. К моменту за­вершения лечения наблюдалось резкое увеличение негативного критерия при добавлении к ОВГМ буста

(к ас/с = 18,7) по сравнению с ОВГМ в моноварианте (к ас/с = 6,0). Добавление ксенона к курсу лучевой те­рапии позволило добиться существенной положитель­ной динамики (к ас/с = 5,3) при аналогичной лучевой нагрузке.

На основании анализа электроэнцефалограмм уста­новлено, что ксенонотерапия, уменьшает негативное влияние облучения головного мозга на кортикальный электрогенез. Кроме того, установлен нейропротекторный эффект ксенона при ДЛТ, который заключался в снижении уровня функциональной активности мозга к середине курса лечения, на фоне которой изменения ЭЭГ имели локальный характер. По завершению курса лечения отмечено снижение мощности дельта-ритма и восстановление параметров других ритмов до фоновых значений, что позволяет говорить об активации компен­саторных механизмов.

Выводы

  1. Ксенонотерапия, является безопасным и эффек­тивным методом оптимизации адъювантной луче­вой терапии пациентов с одиночным метастатиче­ским поражением головного мозга.
  2. Использование ксенонотерапии при облучении го­ловного мозга позволяет улучшить качество жиз­ни пациентов и уменьшить степень выраженности побочных и токсических реакций.
  3. Результаты объективных методов исследования свидетельствуют о стресслимитирующем и радио- протекторном свойствах ксенона.

Список литературы

1. Голанов А.В., Банов С.М., С.Р.Ильялов и др. Лечение пациентов с метастатическим поражением головного мозга // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н.Бурденко . – 2016. – Т.80, №4. – С.89 – 102. doi: 10.17116/neiro201680489-100.

2. Lin L., Zhao C.H., Ge F.J. et al. Patients with brain metastases derived from gastrointestinal cancer: clinical characteristics and prognostic factors // Clin and Translat Oncol. – 2016, Jan. – Vol.18. – №1. – P.93–98. doi: 10.1007/s12094-015-1341-8.

3. Furtner J., Berghoff A.S., Albtoush O.M. et al. Survival prediction using temporal muscle thickness measurements on cranial magnetic resonance images in patients with newly diagnosed brain metastases // European Radiology. – 2017. – Vol.27. – №8. – P.3167-3173. doi: 10.1007/s00330-016-4707-6.

4. Aoyama H., Shirato H., Tago M. et al. Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial // JAMA. – 2006. – Vol.295. – №21. – P.2483–2491. doi: 10.1001/jama.295.21.2483

5. Chang E.L., Wefel J.S., Hess K. et al. Neurocognition in patients with brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus WBRT // Lancet Oncol. – 2009. – Vol.10. – P.1037–1044. doi: 10.1016/s1470-2045(09)70263-3.

6. Chabot P., Hsia T.C., Ryu J.S. et al. Veliparib in combination with whole-brain radiation therapy for patients with brain metastases from non-small cell lung cancer: results of a randomized, global, placebo-controlled study // Journal of Neuro-Oncology. – 2016. – Vol.131. – №1. – P.105–115. doi: 10.1007/s11060-016-2275-x

7. Asai A., Kawamoto K. Radiation-induced brain injury// Brain Nerve. – 2008. – Vol.60. – №2. – P.123–129. doi: 10.11477/mf.1416100219.

8. Sanghvi S.M., Lischalk J.W., Ling Cai et al. Clinical outcomes of gastrointestinal brain metastases treated with radiotherapy // Radiat Oncol. – 2017. – Vol.12. – №1. – P.43–52. doi: 10.1186/s13014-017-0774-3.

9. Rades D., Janssen S., Bajrovic A. et al. A matched-pair analysis comparing whole-brain radiotherapy with and without a stereotactic boost for intracerebral control and overall survival in patients with one to three cerebral metastases // Radiat Oncol. – 2017. – №12. –Art.69. doi: 10.1186/s13014-017-0804-1.

10. Довгуша В.В. Аномальные динамические свойства газов, влияющих на биологические системы / В.В. Довгуша, Л.В. Довгуша; под общ. ред. акад. МАНЭБ М.Н Тихонова. – СПб.: ООО Пресс-сервис, 2013. –232 с.

11. Головенко Н. Я., Гоженко А. И., Сачура В. А. Профилактика и лечение ксеноном нарушений адаптационных механизмов в условиях стресса // Український журнал з проблем медицини праці. – 2011. – Т.26, № 2. – С.20–26.


Об авторах

М. С. Зинькович
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
врач-радиотерапевт отделения радиологии ФГБУ "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Минздрава России


Л. Я. Розенко
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
д. м. н., профессор, врач-радиотерапевт отделения радиологии ФГБУ "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Минздрава России


А. И. Шихлярова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
д.б.н., профессор, руководитель испытательного лабораторного центра ФГБУ "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Минздрава России


Г. И. Шихлярова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
д.б.н., главный научный сотрудник испытательного лабораторного центра ФГБУ "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Минздрава России


Ю. Ю. Арапова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
к.б.н., научный сотрудник испытательного лабораторного центра ФГБУ "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Минздрава России


Т. П. Протасова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
к.б.н., старший научный сотрудник испытательного лабораторного центра  ФГБУ "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Минздрава России


Для цитирования:


Зинькович М.С., Розенко Л.Я., Шихлярова А.И., Шихлярова Г.И., Арапова Ю.Ю., Протасова Т.П. Влияние ксенонотерапии на переносимость адъювантной лучевой терапии у пациентов с одиночным метастатическим поражением головного мозга. Медицинский вестник Юга России. 2018;9(1):32-41. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-1-32-41

For citation:


Zinkovich M.S., Rozenko L.Y., Shikhlyarova A.I., Gukova G.V., Arapova Y.Y., Protasova T.P. The influence of xenon-therapy on tolerance of adjuvant radiotherapy in patients with single brain metastasis. Medical Herald of the South of Russia. 2018;9(1):32-41. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-1-32-41

Просмотров: 215


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2219-8075 (Print)
ISSN 2618-7876 (Online)