Метастатическое поражение головного моз­га регистрируется у 8-10% онкологических больных, и по ряду причин этот показатель в настоящее время продолжает демонстрировать устой­чиво растущий тренд [1].

Несмотря на достижения современной медицины, прогноз для этой группы пациентов остается крайне не­благоприятный, а средняя продолжительность жизни не превышает 3-11 месяцев в зависимости от прогностиче­ского класса и вариантов проводимого лечения [2][3].

«Золотым стандартом» радиотерапии при метаста­тическом поражении головного мозга длительное время считалось облучение всего головного мозга (ОВГМ). Ос­новным преимуществом данного варианта лучевой тера­пии является профилактический эффект, реализуемый за счет воздействий на невыявленные микрометастазы головного мозга, что позволяет уменьшить вероятность появления новых очагов с 76 до 27%. Эта позиция под­тверждена крупными клиническими исследованиями и имеет I уровень доказательности [4][5][6].

Однако ОВГМ имеет ряд существенных недостатков, одним из которых является неудовлетворительный уро­вень локального контроля, составляющий 41,7-46,4%. Кроме того, доказано, что после ОВГМ начинает разви­ваться атрофия, в основе которой лежит демиелинизация нервных волокон. Как следствие, более чем у 50% паци­ентов могут проявляться неврологические и ментальные нарушения, выраженность которых напрямую связана со степенью повреждения ткани мозга [7][8].

Таким образом, лечение очагового метастатическо­го процесса головного мозга является сложной и очень актуальной задачей, далекой от своего окончательного решения.

Одним из вариантов улучшения качества локального контроля является подведение дополнительного локаль­ного облучения — буста (англ. boost), — что позволяет добиться эскалации дозы в зоне патологического очага и, как следствие, повысить эффект проводимой терапии. Крупное рандомизированное исследование RTOG 9508 показало, что сочетание тотального и локального облу­чения позволяет не только получить хороший уровень локального контроля, но и увеличить общую продолжи­тельность жизни для пациентов с одиночными метаста­зами, однако подбор дозы и время проведения локально­го облучения остаются предметом дискуссий [9].

Перспективным методом воздействия на метаболизм головного мозга, набирающим популярность послед­нее время, является ксенонотерапия. В частности, было установлено нейротрофическое и нейропротекторное действие этого инертного газа. Основными свойствами, обеспечивающими клиническую эффективность, а также безопасность терапевтического воздействия медицин­ского ксенона, являются выраженный анальгетический, седативный и антистрессорный эффекты. Благодаря этим особенностям, ксенон используют в лечении остро­го нарушения мозгового кровообращения, при черепно­мозговой травме, отеке мозга и энцефалопатиях различ­ного генеза [10].

Единичные исследования применения ксенона в он­кологии показали уменьшение частоты токсических реакций и улучшение общесоматического статуса при проведении химиотерапии, а также, что немаловажно, отсутствие стимулирующего эффекта на опухолевую ткань [11].

По представленным литературным данным, сочета­ние буста и ксенонотерапии с ОВГМ представляется пер­спективным в плане улучшения переносимости лечения и увеличения противоопухолевого эффекта.

Цель работы — изучение переносимости курса луче­вой терапии при добавлении к ОВГМ буста и ксенонотерапии у пациентов с одиночным метастатическим пора­жением головного мозга.

В исследование приняли участие 60 больных, полу­чавших лечение в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте в период с 2013 по 2016 гг. Всем пациентам через 3-4 недели после хирургическо­го удаления одиночного интракраниального метастаза проводилась лучевая терапия. В зависимости от тактики адъювантного лечения пациенты были разделены на 3 группы.

Процедуру проводили на аппарате контур терапев­тический ксеноновый ингаляционный КТК-01. Через дыхательную маску в течение 5 минут пациенту давали дышать медицинским кислородом, затем в систему пода­вали ксенон при скорости потока 0,8 л/мин. Концентра­ция ксенона во вдыхаемой смеси составляла 20-25%. Дли­тельность процедуры — 15-20 минут. На предлагаемую методику лучевого лечения получено решение о выдаче патента (патент РФ № 2599195 от 13.09.16). Исследование проведено в соответствие с международными стандарта­ми GCP. 

Больные сравниваемых групп были сопоставимы по основным клиническим параметрам. Соотношение муж­чин и женщин в группах составляло 1:1. Средний воз­раст пациентов по группам — 54,2±7,3 лет, 57,1±6,7 лет и 50,4±9,2 лет соответственно для I, II и III групп (табл. 1).

Основными локализациями первичного очага явля­лись опухоли молочной железы (20 из 60 (33,3%)) и рак легкого (19 из 60 (31,7%)). Третей по частоте причиной одиночного метастатического поражения головного моз­га являлась меланома, её метастазы были выявлены у каждого 6-го пациента в I и III группах - по 3 из 20 (15%) и у каждого 5-го во II группе - 4 из 20 (20%). Среди других локализаций следует отметить рак толстой кишки, поч­ки, женских половых органов.

При оценке локализации метастатического очага установлено, что наиболее часто встречались поражения лобной и теменной долей - 14 из 60 (23,3%) и 13 из 60 (21,7%) соответственно. Частота встречаемости метаста­зов в других отделах головного мозга была в среднем в два раза меньше и составляла 10-11,7%.

Оценка прогностического класса показала, что большая часть больных относилась к I классу RPA — 40 (66,7%) из 60. Внутри групп это составило 12 (60%), 15 (75%) и 13 (65%) пациентов для первой, второй и третий групп соответственно.

Количество пациентов, представлявших II класс RPA, было примерно в три раза меньше, чем I, а распределе­ние по группам — относительно равномерным. Следует отметить, что количество наиболее тяжелых пациентов с самым неблагоприятным прогнозом (III класс) в третьей группе составило 4 (20%) и превосходило количество па­циентов этого класса в первой — 3 (15%) и особенно во второй — 1 (5%) группах.

Оценка побочных и токсических реакций осущест­влялась с помощью опросника Европейского Общества Исследования и Лечения Рака (EORTC) для определения качества жизни QLQ-C15 и его дополнения для пациен­тов с поражением головного мозга BN-20+2.

С целью оценки психологического статуса проводи­лось определение уровня личностной и ситуативной тре­вожности по методике Ч.Д. Спилбергера-Ю.Л. Ханина, а также уровня депрессии по шкале депрессивных состоя­ний В. Зунга (в адаптации Т.И. Балашовой).

Для идентификации типа общих неспецифических адаптационных реакций использовали такой информа­тивный критерий, как лейкограмма Шиллинга, подсчет которой производили на 200 клетках в мазках перифе­рической крови, окрашенных по Романовскому-Гимза. В основе метода лежит экспериментально доказанная связь между гомеостазом и морфологическим составом крови. На основании лейкограммы выделяют 4 типа реакций: стресс, как вариант патологии (лимфоцитов меньше 20%), и физиологические антистрессорные реакции, а именно тренировка (лимфоцитов — 21-27%), спокойная (лимфо­цитов — 28-33% и повышенная (лимфоцитов — 34-40%) активации, переактивация (лимфоцитов — выше 40%). Для удобства интерпретации данных рассчитывался ко­эффициент антистресс/стресс (к ас/с) как соотношение количества антистрессорных и стрессорных реакций.

Для оценки электрической активности головного мозга был использован переносной портативный теле­метрический электроэнцефалограф-регистратор «Энцефалан-ЭЭГР-19/26» (Россия). В 19 монополярных отведе­ниях проводилась регистрация электроэнцефалограммы (ЭЭГ) в состоянии спокойного бодрствования.

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере с использова­нием пакета статистических программ «Statistica 10.0» с вычислением критерия достоверности Стьюдента (t), согласно которому, статистически значимым считалось различие с вероятностью безошибочного прогноза не менее 95%, т.е. p<0,05.

При оценке побочных и токсических реакций к мо­менту завершения лечения, по данным опросника для определения качества жизни QLQ-C15, при оценке кри­терия «физическое здоровье» в I и II группах статисти­чески значимых изменений не было. Достоверное улуч­шение наблюдалось только у пациентов, получавших ксенонотерапию, — с 67,4 до 90,0 баллов (табл. 2).

Тошнота ожидаемо нарастала, в I группе (ОВГМ) по­казатель возрастал с 13,3 до 20,0 при добавлении буста (II группа) с 10,0 до 23,4 баллов. Вместе с тем, в группе с ксеноном не отмечено значимого увеличения этого пара­метра, динамика была всего с 13,3 до 16,7 баллов.

По критерию опросника «отсутствие аппетита» на­блюдалось ухудшение во II группе с 10,0 до 36,7 баллов, что могло быть связано с дополнительной лучевой на­грузкой, а при использовании ксенона на фоне буста мы напротив увидели положительную динамику со сниже­нием индекса в 4 раза с 13,3 до 3,3 баллов.

Также важно отметить, что только у пациентов, по­лучавших ксенон, отмечалось достоверное уменьшение проявления болевого симптома к концу лечения с 33,3 до 13,3 баллов, в то время как в других группах этот показа­тель значимо не изменялся.

При оценке результатов опросника BN20+2, разрабо­танного специально для пациентов с поражением голов­ного мозга, были получены следующие результаты. Для таких шкал, как неуверенность в будущем, нарушения зрения и коммуникативные расстройства после лечения была отмечена положительная динамика в виде достовер­ного снижение индекса для всех групп больных (табл.3).

Позитивным моментом при использовании ксенона было статистически значимое уменьшение степени вы­раженности нарушения двигательных функций с 26,7 до 6,4 и нарушения координации с 20,0 до 3,3баллов. Кроме того, только у этих пациентов отмечено достоверно сни­жение критерия «головная боль» с 43,3 до 16,7 баллов, в то время как в других группах этот параметр значимо не изменялся.

При оценке психологического статуса были исследо­ваны личностная и ситуативная тревожности, а также уровень депрессии. Исходно у 60-70% пациентов всех групп отмечался высокий уровень личностной тревож­ности. После лечения он ожидаемо не изменился.

Высокая ситуативная тревожность отмечалась у 40, 65 и 70% больных в I, II и III группах соответственно до лечения и снижалась к моменту его завершения. Для пациентов I группы динамика по данному показа­телю отсутствовала. Во II группе отмечена положитель­ная динамика (с 65 до 45%). Наиболее ярко выраженное уменьшение показателя с 70 до 30% (p<0,05) было отмече­но в группе с ксеноном.

Отсутствие депрессии до лечения регистрировалось в 40, 55, и 50% случаев в I, II и III группах соответственно. После лечения у больных всех групп сходно, в среднем, в 1,5 раза увеличилось число случаев отсутствия депрессии (60,75,80%), при этом лучший показатель (80%) был от­мечен в группе с ксеноном; кроме того, количество слу­чаев легкой депрессии у этих пациентов уменьшилось в 1,5раза, и наблюдалось полное отсутствие больных с ма­скировочной депрессией.

При оценке адаптационных реакций в I группе (ОВГМ) до лечения частота антистрессорных реакций («тренировка» и «спокойная активация») превышала ча­стоту стресса в 4 раза и составляла 80% случаев. После проведения лечения частота хронического стресса уве­личилась в 3 раза, достигнув 60%, при этом количество пациентов с реакцией тренировки и спокойной актива­ции сократились в 2 раза, с 40 до 20%. Средний уровень лимфоцитов снизился с 25,2 до 20,8% (табл. 4).

Во II группе, где пациенты получали ОВГМ с бустом на ложе метастатического очага, до начала лечения острый стресс встречался в 2 раза реже хронического — 6,3 и 12,5% соответственно. Реакции спокойной и повы­шенной активаций встречались в 18,7%, в два раза чаще регистрировалась реакция тренировки. Реакция переактивации наблюдалась у 6,3%.

К моменту завершения лечения во II группе (ОВГМ+boost) количество пациентов с острой стрессорной реакцией увеличилось в 6 раз по сравнению с на­чалом лечения, доля реакций хронического стресса воз­росла в 3,5 раза, а суммарное количество стрессорных реакций превысило 80%. Кроме того, отмечено снижение среднегруппового уровня лимфоцитов с 26,0 до 11,3%.

Структура адаптационных реакций в III группе (ОВГМ+boost+Xe), пациенты которой дополнительно к лучевой терапии получали ксенон-кислородные инга­ляции, до начала лечения не отличалась от таковой для I и II групп. Стрессовые реакции регистрировались у 30% пациентов, при этом острый стресс встречался в 2 раза чаще. Среди антистрессорных реакций преобладала реакция тренировки, которая встречалась в 1,5 и 2 раза чаще спокойной и повышенной активации.

К концу лечения количество острых стрессорных ре­акций увеличилось в 2,5 раза, а хронических в 2 раза. В 3 раза уменьшилось количество пациентов с реакцией тренировка, и в 2 раза с реакцией спокойной активации.

Межгрупповое сравнение коэффициента антистресс/ стресс позволило выявить, что во всех 3-х группах паци­ентов характер динамики был сходным, однако выражен­ность этих изменений была различной: наименьшая — в 5,3 раза (с 2,3 до 0,42) — в III-ей группе (ОВГМ+boost+Xe), близкая к ней — в 6 раз (с 4,0 до 0,67) — в I-ой (ОВГМ), наибольшая — в 18,7 раз (с 4,3 до 0,23) — во II-ой (ОВГМ+boost).

При оценке ЭЭГ выявлено, что в I группе к середи­не лечения отмечался рост мощности ЭЭГ в диапазонах альфа- (с 15,5 до 31,8мкВ2), тета- (с 5,2 до 8,3мкВ2), и бе­та-ритмов (с 2,4 до 5,8мкВ2). Во второй половине лечеб­ного цикла и после его завершения отмечалось снижение мощности рассматриваемых волновых диапазонов. Так, в конце лечения мощность альфа-ритма составляла 24,2 мкВ2, тета-ритма - 8,5 мкВ2 и бета-ритма - 3,6 мкВ2. Мощ­ность показателей дельта-волновой активности падала на протяжении курса лечения с 24,0 мкВ2 в начале лече­ния до 13,9 мкВ2 к моменту завершения лечения (рис.1). Рисунок 1. Средние значения спектральной мощности ЭЭГ в диапазонах дельта-, тета-, альфа-, бета-ритмов до начала терапии, в середине курса терапии и после его завершения.Примечание: * — достоверно при р <0,05.Figure 1. The average measures of EEG spectral power in the range of delta-, theta-, alpha-, beta- rhythms before, in the middle and after the therapy.Note: * — significant atр <0,05. У пациентов II группы динамика показателей мощ­ности тета- и бета-ритмов была схожа с показателями первой группы. К середине лечения отмечался рост с 6,3 до 11,7 мкВ2 для тета- и с 1,5 до 2,1 мкВ2 для бета-актив­ности с последующим падением показателей до 8,1 мкВ2 и 1,6 мкВ2. Мощность дельта-ритма также снижалась на протяжении курса лечения с 10,0 вначале до 7,9 мкВ2 к моменту его завершения. По сравнению с фоном, после терапии установлено снижение мощности альфа-ритма с 14,1 до 11,3 мкВ2.

Анализ пространственных изменений спектральной мощности ЭЭГ у пациентов первой группы (ОВГМ) вы­явил усиление синхронизации ЭЭГ и наличие признаков общемозговых нарушений корково-подкорковых связей.

У пациентов II группы, получающих адъювантную лучевую терапию в объеме ОВГМ+boost, во время тера­пии установлено усиление синхронизации в диапазонах тета- и бета-ритмов, после завершения курса терапии, по сравнению с фоном, выявлено снижение мощности в диапазоне альфа-ритма. Процесс терапии сопровождал­ся десинхронизацией ЭЭГ в большинстве анализируемых регионах и усиление синхронизации в области удаленно­го метастатического очага. После завершения терапии установлено общемозговое нарушение корково-гиппо- компальных связей на фоне снижения мощности ЭЭГ.

У пациентов III группы (ОВГМ+boost+Xe) во вре­мя терапии установлено увеличение мощности в дельта диапазоне и ее снижение после завершения терапии. Во время терапии выявлено прирост мощности дельта-рит­ма во всех анализируемых областях и десинхронизация диапазонов других ритмов в области удаленного мета­статического очага. После завершения терапии по срав­нению с фоновой ЭЭГ установлено снижение мощности дельта-активности в лобно-центральных и затылочных областях. В области удаленного метастатического очага отмечен прирост мощности дельта-активности и сни­жения мощности тета- и альфа-активности. Выявлено нарушение кортикально-подкорковых связей в области удаленного метастатического очага.

Снижение уровня качества жизни у пациентов с ме­тастатическим поражением головного мозга может быть вызвано как самим заболеванием, так и ятрогенными причинами. Изучение влияния различных типов адъю­вантной лучевой терапии на показатели соматического и психологического статуса позволило выявить ряд харак­терных особенностей.

Проведение ОВГМ ожидаемо вызывало статистиче­ски значимые изменения по критериям «тошнота» и «вы­падение волос», что характерно для данного вида лучевой терапии. При этом подведение дополнительно локаль­ного облучения привило к ухудшению самочувствия. Отрицательная динамика во II группе (ОВГМ+boost) была отмечена по таким показателям как: «отсутствие аппетита», «сонливость», «нарушение координации» и «способность концентрироваться». Данные изменения свидетельствуют о повышении токсичности лечения при сочетании ОВГМ с бустом.

Напротив, в III группе (ОВГМ+boost+Xe) наблюда­лась достоверно значимая положительная динамика по целому ряду показателей. Пациенты в этой группе от­мечали улучшение «физического здоровья», уменьшение болевого симптома и отдышки, а также улучшение аппе­тита.

Применение ксенона позволило добиться значимого уменьшения степени выраженности нарушения двига­тельных функций и координации в 4,2 раза (с 26,7 до 6,4) и 6 раз (с 20 до 3,3) соответственно, а также уменьшить выраженность головных болей в 2,6 раза (с 43,3 до 16,7). Только у пациентов III группы на фоне ксенон-кислород- ных ингаляций отмечалось достоверное уменьшение на­рушений по критериям: «память», «способности концен­трироваться» — в 1,5 раза и в 2,2 раза (26 до 16) (36 до 16) и общее самочувствие — в 6 раз (20 до 3).

Столь разнонаправленная динамика показателей, ха­рактеризующих качество жизни пациентов, между II и III группами наглядно демонстрирует широкий спектр терапевтических возможностей медицинского ксенона.

Показатели личностной тревожности остались без изменений, так как данный критерий не может претер­певать коррекцию на столь непродолжительном (курс лечения 3-4 недели) промежутке времени. Более того, отсутствие динамики данного показателя говорит о до­стоверности полученных данных и корректности прове­денного исследования.

При оценке показателей ситуативной тревожности в группе с ОВГМ не было получено значимых изменений, что касается групп с бустом, то динамика позитивных по­казателей III группы была в 2 раза (40 против 20) больше, чем во II. Данные особенности изменения личностных характеристик были обусловлены центральными анксиолитическими эффектами ксенона.

Оценка адаптационных реакций во всех трех груп­пах до лечения свидетельствовала о сохранности потен­циальных возможностей активации защитных систем организма. К моменту завершения терапии в I группе отмечено снижение уровня лимфоцитов, что являлось показателем агрессивного воздействия на организм. Сме­на антистрессорных реакций на стресс после завершения ОВГМ продемонстрировала реализацию умеренного на­пряжения интегральной адаптационной деятельности, ведущей к постепенному угнетению неспецифической сопротивляемости организма.

При завершении лечения во II группе, как видно из представленных данных, произошел существенный сдвиг в структуре адаптационных реакций: увеличение доли стрессорных реакций за счет переходов из физио­логических типов реакций — спокойной и повышенной активации. Суммарное количество стрессорных реакций превысило 80%, демонстрируя негативное влияние на структуру адаптационных возможностей организма об­лучения всего головного мозга, усиленного бустом. Яр­ким подтверждением этому явилось падение среднегруп­пового уровня лимфоцитов.

Динамика показателей адаптационных реакций в III группе, в целом, тоже носила негативный характер, од­нако только у этих пациентов при завершении лечения была выявлена реакция повышенной активации, что яв­ляется благоприятным прогностическим признаком.

Наиболее ярко стресслимитирующие и радиопротекторное свойства ксенона продемонстрировало из­учение динамики коэффициента ас/с. К моменту за­вершения лечения наблюдалось резкое увеличение негативного критерия при добавлении к ОВГМ буста

(к ас/с = 18,7) по сравнению с ОВГМ в моноварианте (к ас/с = 6,0). Добавление ксенона к курсу лучевой те­рапии позволило добиться существенной положитель­ной динамики (к ас/с = 5,3) при аналогичной лучевой нагрузке.

На основании анализа электроэнцефалограмм уста­новлено, что ксенонотерапия, уменьшает негативное влияние облучения головного мозга на кортикальный электрогенез. Кроме того, установлен нейропротекторный эффект ксенона при ДЛТ, который заключался в снижении уровня функциональной активности мозга к середине курса лечения, на фоне которой изменения ЭЭГ имели локальный характер. По завершению курса лечения отмечено снижение мощности дельта-ритма и восстановление параметров других ритмов до фоновых значений, что позволяет говорить об активации компен­саторных механизмов.