Независимые факторы риска неуспеха терапии при ЛОР-патологии у детей с латентной дисфункцией слуховой трубы

Введение

Заболевания ЛОР-органов у детей остаются одной из наиболее частых причин обращения за медицинской помощью и нередко характеризуются затяжным течением, рецидивированием и неоднородным ответом на проводимую терапию [1–3]. Важную роль в поддержании клинических проявлений играет латентная дисфункция слуховой трубы, сопровождающаяся нарушением вентиляционно-дренажной функции среднего уха, изменением мукоцилиарного клиренса и формированием функциональных расстройств в риносинусотубарной зоне [4–8]. В этих условиях даже при сходной нозологической форме и сопоставимой стандартной терапии клинический исход может существенно различаться.

Традиционно эффективность лечения при ЛОР-патологии у детей оценивают по динамике симптомов, лабораторных и функциональных показателей после завершения терапии. Вместе с тем для клинической практики не менее важно выявление исходных характеристик пациента, ассоциированных с риском неблагоприятного исхода ещё до начала лечения. К таким характеристикам могут относиться возраст, распространённость воспалительного процесса, лабораторные маркеры системного и местного воспаления, функциональное состояние слуховой трубы и полости носа, а также особенности функционирования ребёнка по Международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья [6–10]. Их определение позволяет выделять пациентов с повышенной вероятностью неуспеха терапии и обосновывать персонализированный подход к выбору лечебной тактики.

Несмотря на наличие работ, посвящённых отдельным клиническим, лабораторным и функциональным показателям при ЛОР-заболеваниях у детей, данные о независимом вкладе исходного воспалительно-функционального профиля в риск неуспеха терапии у пациентов с латентной дисфункцией слуховой трубы остаются ограниченными [6–8]. Недостаточно изучены и совокупные ассоциации демографических, клинических, бактериологических, ринофункциональных и ICF-характеристик с вероятностью неблагоприятного исхода лечения в разнородной педиатрической когорте¹ [8][9].

Цель исследования — определить независимые факторы риска неуспеха терапии при ЛОР-патологии у детей с латентной дисфункцией слуховой трубы.

Материалы и методы

Проведено ретроспективное когортное исследование. Исследование и лечение пациентов проводили в 2022–2023 гг. на базе ООО «Медин» и ООО «ДНК-клиника» (Ярославль, Россия). Исследование одобрено локальным этическим комитетом (протокол № 2/2022 от 15.02.2022) и выполнено в соответствии с принципами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP). От законных представителей детей было получено информированное добровольное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных.

В исследование включены 1520 детей в возрасте 3–18 лет: 766 мальчиков (50,4 %) и 754 девочки (49,6 %). По возрасту пациенты распределялись следующим образом: 3–6 лет — 478 (31,4 %), 7–10 лет — 533 (35,1 %), 11–14 лет — 334 (22,0 %), 15–18 лет — 175 (11,5 %). В зависимости от нозологической формы выделяли 7 групп: риносинусит — 320 (21,0 %), аллергический ринит — 134 (8,9 %), аденоидные вегетации — 336 (22,1 %), хронический тонзиллит — 264 (17,4 %), евстахиит (тубоотит) — 150 (9,9 %), острый катаральный средний отит — 148 (9,7 %), экссудативный средний отит, в том числе рецидивирующий, — 168 (11,1 %).

Нозологические группы рассматривали как клинические кластеры, различающиеся по ведущим механизмам формирования латентной дисфункции слуховой трубы. При риносинусите ведущими факторами считали воспалительный отёк слизистой оболочки полости носа и носоглотки, нарушение мукоцилиарного клиренса и распространение воспаления на область глоточного устья слуховой трубы. При аллергическом рините дисфункция слуховой трубы была связана преимущественно с аллергическим отёком слизистой оболочки, нарушением вентиляционной и дренажной функции слуховой трубы. При аденоидных вегетациях учитывали механическую обструкцию глоточного устья слуховой трубы и хроническое воспаление лимфоидной ткани носоглотки. При хроническом тонзиллите возможный механизм дисфункции рассматривали в контексте хронического воспаления лимфоглоточного кольца. При евстахиите ведущим механизмом являлось непосредственное воспалительное поражение слизистой оболочки слуховой трубы. При остром катаральном среднем отите и экссудативном среднем отите дисфункцию слуховой трубы рассматривали как один из ключевых механизмов нарушения вентиляции и дренажа среднего уха.

Критериями включения являлись возраст 3–18 лет, наличие одной из указанных нозологических форм и латентной дисфункции слуховой трубы. Критериями невключения считали общие противопоказания к физиотерапии, острые состояния, требующие иной лечебной тактики, а также отсутствие полного объёма исходных данных, необходимых для анализа.

Латентную дисфункцию слуховой трубы определяли как скрытое или малосимптомное нарушение её вентиляционной и дренажной функции, выявляемое при целенаправленном клинико-инструментальном обследовании. Критериями латентной дисфункции слуховой трубы являлись: наличие ЛОР-заболевания, способного нарушать функцию слуховой трубы; отсутствие выраженных субъективных жалоб либо их минимальная выраженность; данные отоскопии, указывающие на нарушение вентиляции среднего уха; отклонение тимпанометрического давления от нормальных значений, принятых в настоящем исследовании за диапазон от –50 до 0 даПа, и/или снижение подвижности барабанной перепонки по данным акустической тимпанометрии; признаки нарушения функционального состояния среднего уха. При необходимости дополнительно учитывали данные эндоскопического исследования полости носа и носоглотки, позволяющего оценить состояние слизистой оболочки, аденоидной ткани и области глоточного устья слуховой трубы.

После формирования нозологических кластеров пациенты в каждом кластере были распределены на 3 группы лечения. Такой подход позволял учитывать неоднородность причин латентной дисфункции слуховой трубы при разных ЛОР-заболеваниях и одновременно сопоставлять эффективность различных терапевтических схем. В I группу (контрольную) вошли 470 детей (30,9 %), получавших стандартную медикаментозную терапию в соответствии с действующими клиническими рекомендациями Минздрава России по соответствующим нозологиям. Во II группу (группу сравнения) включены 523 ребёнка (34,4%), которым наряду со стандартной медикаментозной терапией проводили лазеротерапию с использованием аппарата «Милта-Ф-8-01». В III группу (основную) вошли 527 пациентов (34,7%), получавших комплексное лечение, включавшее стандартную медикаментозную терапию, лазеротерапию и ультрафонофорез препарата «Ферменкол» с использованием аппарата «Тонзиллор-ММ» по оригинальной методике (патент RU2798699C1 от 23.06.2023)².

Точка приложения физиотерапевтического воздействия определялась нозологическим кластером и предполагаемым ведущим механизмом латентной дисфункции слуховой трубы. При риносинусите, аллергическом рините и аденоидных вегетациях воздействие было направлено на слизистую оболочку полости носа, носоглотки, проекцию околоносовых пазух и аденоидных вегетаций. При хроническом тонзиллите воздействие проводили на область нёбных миндалин после санации лакун. При евстахиите, остром катаральном среднем отите и экссудативном среднем отите физиотерапевтическое воздействие включало проекционное лазерное воздействие на предкозелковую и заушную области, а также эндоуральный ультрафонофорез через наружный слуховой проход.

Лазеротерапию во II и III группах проводили с использованием аппарата «Милта-Ф-8-01» курсом 10 ежедневных процедур. Воздействие выполняли на соответствующие проекционные зоны в зависимости от нозологической формы: область околоносовых пазух, аденоидных вегетаций, нёбных миндалин, предкозелковую и заушную области. Продолжительность воздействия составляла 1–2,5 мин. на поле, частота повторения импульсов лазерного излучения — 300–600 Гц, длина волны — 0,85 мкм; параметры мощности подбирали с учётом возраста пациента.

В III группе после лазеротерапии проводили ультрафонофорез препарата «Ферменкол» с использованием аппарата «Тонзиллор-ММ» курсом 10 ежедневных процедур. При риносинусите, аллергическом рините и аденоидных вегетациях ультрафонофорез выполняли эндоназально: после санации полости носа в носовой ход вводили увлажнённую препаратом турунду, затем проводили низкочастотное ультразвуковое воздействие соответствующей насадкой в минимальном режиме с амплитудой 40 мкм, частотой 26,5 кГц и экспозицией 15–30 с; после процедуры турунду оставляли в полости носа на 20–30 мин. При хроническом тонзиллите после санации лакун нёбных миндалин ультрафонофорез проводили непосредственно на область нёбных миндалин с использованием марлевой прокладки, увлажнённой препаратом; после процедуры пациентам рекомендовали воздерживаться от приёма пищи и жидкости в течение 20–30 мин. При евстахиите, остром катаральном среднем отите и экссудативном среднем отите ультрафонофорез выполняли эндоурально: в наружный слуховой проход вводили увлажнённую препаратом турунду, затем проводили ультразвуковое воздействие соответствующей насадкой в минимальном режиме с амплитудой 40 мкм и экспозицией 15–30 с; после процедуры турунду оставляли в слуховом проходе на 20–30 мин.

Эффективность терапии оценивали по динамике клинических жалоб, данным отоскопии, акустической тимпанометрии, лабораторных и микробиологических исследований, а также по отдельным функциональным показателям. Оценка функции слуховой трубы включала анализ клинических признаков нарушения вентиляции среднего уха, отоскопической картины и тимпанометрических показателей. Акустическая тимпанометрия использовалась как основной инструментальный метод объективизации функционального состояния среднего уха и косвенной оценки вентиляционной функции слуховой трубы.

Лабораторный блок обследования включал общий анализ крови, определение уровня С-реактивного белка и иммуноглобулина E, а также риноцитологическое исследование. Микробиологическое исследование включало посевы из полости носа и/или с поверхности нёбных миндалин с оценкой наличия условно-патогенной флоры и определением чувствительности выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам.

Специальное аудиометрическое исследование не входило в обязательный унифицированный протокол для всей когорты в связи с ретроспективным характером исследования, широким возрастным диапазоном пациентов 3–18 лет и отсутствием сопоставимых аудиометрических данных у всех включённых детей. В связи с этим слуховую функцию в настоящем анализе оценивали косвенно — по клиническим жалобам, данным отоскопии, акустической тимпанометрии и домену b240 «слуховые функции» Международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья.

В качестве зависимой переменной использовали бинарный показатель исхода лечения (благоприятный результат или неуспех терапии). Исход формировали на основании клинического строгого исхода, рассчитанного по доле улучшившихся клинико-лабораторных и функциональных показателей. Благоприятным считали результат при улучшении не менее 70% оцениваемых параметров; случаи, не достигавшие данного порога, относили к неуспеху терапии.

В анализ включали исходные демографические, клинические, лабораторные, бактериологические и функциональные показатели, а также отдельные домены Международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья. Показатели, отражающие ответ на лечение после завершения терапии, в анализ факторов риска не включали.

Статистическую обработку данных выполняли с использованием программ “Microsoft Excel 2021” и “jamovi 2.6.44”. Количественные и порядковые показатели описывали с использованием медианы и квартилей — Me [ Q1; Q3]. Однофакторные ассоциации исходных показателей с неуспехом терапии оценивали с помощью U-критерия Манна  — Уитни. Для категориальных переменных применяли критерий χ² Пирсона. Для контроля множественных сравнений внутри тематических блоков использовали коррекцию Benjamini — Hochberg. Различия считали статистически значимыми при q<0,05.

Независимые ассоциации исходных факторов с вероятностью неуспеха терапии оценивали методом бинарной логистической регрессии с представлением результатов в виде отношения шансов (OR) и 95% доверительного интервала (95% ДИ). В основную многофакторную модель включали показатели, отобранные по результатам однофакторного анализа и с учётом клинической интерпретации. Качество модели оценивали по общему тесту модели, критерию Акаике, псевдо-R² Нэйджелкерка и площади под ROC-кривой (AUC). Коллинеарность ковариат оценивали по фактору инфляции дисперсии (VIF); показатель суммарного объёмного потока был исключён из финальной модели в связи с высокой коллинеарностью.

Результаты

Неуспех терапии в зависимости от метода лечения

Частота неуспеха терапии существенно различалась в зависимости от метода лечения (табл. 1). Наибольшая доля неуспеха отмечена в группе стандартной терапии; при добавлении лазеротерапии она была значительно ниже, а в группе комплексной терапии случаев неуспеха не зарегистрировано. Межгрупповые различия были статистически значимыми и сопровождались крупным размером эффекта (V Крамера = 0,622). В связи с отсутствием случаев неуспеха в III группе переменную «метод лечения» не включали в основную многофакторную модель независимых исходных предикторов.

Однофакторные ассоциации исходных показателей до лечения с неуспехом терапии

В однофакторном анализе с внутриблочной коррекцией Benjamini — Hochberg статистически значимые ассоциации с неуспехом терапии выявлены для ряда демографических, клинических, лабораторных, функциональных и отдельных категориальных показателей (табл. 2). Наиболее выраженные связи отмечены для маркеров воспалительной активности, тимпанометрических характеристик, отдельных доменов функционирования и некоторых клинических признаков до лечения. Полученные данные использовали для отбора переменных в основную многофакторную модель.

Независимые факторы риска неуспеха терапии: результаты многофакторного анализа

В основную многофакторную модель включали показатели, отобранные по результатам однофакторного анализа, с учётом их клинической интерпретации. После исключения коллинеарного показателя суммарного объёмного потока независимую ассоциацию с неуспехом терапии сохраняли возраст, количество пазух, вовлечённых в патологический процесс, уровень С-реактивного белка и тимпанометрическое давление до лечения (табл. 3). Более старший возраст ассоциировался с повышением вероятности неуспеха терапии, тогда как большее количество вовлечённых пазух, более высокий уровень С-реактивного белка и менее отрицательное тимпанометрическое давление — со снижением вероятности неблагоприятного исхода. Индекс массы тела, уровень иммуноглобулина E и наличие условно-патогенной флоры до лечения независимой значимости не сохраняли. Для уровня лейкоцитов в риноцитограмме отмечена пограничная ассоциация с неуспехом терапии. Финальная модель характеризовалась умеренной дискриминационной способностью (AUC=0,696), высокой специфичностью при низкой чувствительности.

Обсуждение

Полученные данные показывают, что неуспех терапии при ЛОР-патологии у детей на фоне латентной дисфункции слуховой трубы определяется не одним изолированным показателем, а сочетанием возрастных, клинических, воспалительных и функциональных характеристик, оцениваемых до начала лечения. Сохранение независимых ассоциаций для возраста, количества вовлечённых пазух, уровня С-реактивного белка и тимпанометрического давления указывает на то, что риск неблагоприятного исхода формируется на уровне исходного воспалительно-функционального профиля пациента, а не только нозологической формы.

При интерпретации полученных результатов принципиально важно учитывать, что латентная дисфункция слуховой трубы в изученной когорте имела неодинаковый патогенетический фон в разных нозологических кластерах. При риносинусите и аллергическом рините ведущую роль могли играть воспалительный или аллергический отёк слизистой оболочки полости носа и носоглотки, нарушение мукоцилиарного клиренса и ухудшение вентиляционной функции слуховой трубы. При аденоидных вегетациях существенное значение имела механическая обструкция области глоточного устья слуховой трубы в сочетании с хроническим воспалением лимфоидной ткани. При хроническом тонзиллите дисфункция слуховой трубы могла поддерживаться хроническим воспалением лимфоглоточного кольца, тогда как при евстахиите, остром катаральном среднем отите и экссудативном среднем отите на первый план выходили нарушения вентиляции и дренажа среднего уха. Поэтому выявленные факторы риска следует рассматривать не изолированно, а в контексте причины формирования латентной дисфункции слуховой трубы у конкретного пациента.

Наиболее клинически интерпретируемыми представляются ассоциации с возрастом и тимпанометрическим давлением. Более старший возраст ассоциировался с повышением вероятности неуспеха терапии, что может отражать большую длительность или устойчивость патологического процесса, а также накопление функциональных нарушений риносинусотубарной зоны. Более отрицательное тимпанометрическое давление до лечения также сохраняло независимую связь с неуспехом терапии, что согласуется с представлением о значимой роли вентиляционно-дренажных нарушений среднего уха и слуховой трубы в поддержании неблагоприятного течения заболевания [4][5][7][8].

Отдельного внимания заслуживает оценка слуховой функции. В настоящем исследовании специальное аудиометрическое обследование не входило в обязательный унифицированный протокол для всей когорты, что ограничивает возможность прямого анализа динамики слуховых порогов. Вместе с тем функциональное состояние среднего уха и слуховой трубы оценивали косвенно по данным отоскопии, акустической тимпанометрии, клинических жалоб и домена b240 «слуховые функции» Международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья. Поэтому тимпанометрическое давление в данной работе следует рассматривать как основной объективный инструментальный показатель, отражающий вентиляционное состояние среднего уха и связанный с риском неуспеха терапии.

Часть выявленных ассоциаций требует осторожной интерпретации. В частности, меньшее количество вовлечённых пазух и более низкий уровень С-реактивного белка были связаны с неуспехом терапии, что на первый взгляд выглядит контринтуитивно. Эти результаты не следует трактовать как прямое причинно-следственное влияние. Вероятно, они отражают особенности структуры выборки, неоднородность нозологических групп и сложное сочетание исходных клинико-функциональных характеристик. Иными словами, менее выраженные признаки системного воспаления не исключают неблагоприятного функционального профиля, который и может определять риск неуспеха терапии [6–8].

В однофакторном анализе с неуспехом терапии были связаны и другие показатели, включая индекс массы тела, уровень иммуноглобулина E, бактериологические характеристики и отдельные домены функционирования. Однако после поправки на другие переменные большинство этих ассоциаций независимой значимости не сохраняло, что подчёркивает необходимость многофакторного подхода. Пограничная ассоциация с уровнем лейкоцитов в риноцитограмме позволяет рассматривать данный показатель как потенциально информативный, однако его прогностическое значение требует дополнительной проверки [6][8][9].

Различия между терапевтическими группами также следует рассматривать с учётом нозологической неоднородности когорты и различной точки приложения физиотерапевтического воздействия. Использование лазеротерапии и ультрафонофореза было направлено не только на коррекцию симптомов, но и на воздействие на предполагаемый очаг воспаления или обструкции, связанный с формированием латентной дисфункции слуховой трубы: полость носа и носоглотку при риносинусите, аллергическом рините и аденоидных вегетациях; нёбные миндалины при хроническом тонзиллите; область наружного слухового прохода и проекционные зоны при евстахиите и средних отитах. Это объясняет необходимость анализа исходных факторов риска с учётом клинического кластера, а не только принадлежности пациента к той или иной группе лечения.

Практическая значимость полученных данных состоит в том, что уже на этапе первичного обследования можно выделить детей с повышенной вероятностью неуспеха терапии по сочетанию возраста, клинических характеристик процесса, уровня С-реактивного белка, тимпанометрического давления и предполагаемого механизма латентной дисфункции слуховой трубы в конкретном нозологическом кластере. Вместе с тем умеренная дискриминационная способность модели при высокой специфичности и низкой чувствительности позволяет рассматривать её прежде всего как инструмент клинической стратификации риска, а не как готовую индивидуальную прогностическую шкалу.

Заключение

У детей с ЛОР-патологией на фоне латентной дисфункции слуховой трубы риск неуспеха терапии связан с исходными возрастными, клиническими, воспалительными и функциональными характеристиками. Независимую ассоциацию с неблагоприятным исходом сохраняли более старший возраст, меньшее количество вовлечённых пазух, более низкий уровень С-реактивного белка и более отрицательное тимпанометрическое давление до лечения. Полученные данные показывают, что оценку риска неуспеха терапии следует проводить с учётом предполагаемого механизма латентной дисфункции слуховой трубы в конкретном нозологическом кластере: воспалительного, аллергического, обструктивного или вентиляционно-дренажного. Это позволяет уже на этапе первичного обследования выделять пациентов с повышенным риском неуспеха терапии и обосновывает персонализированный подход к выбору лечебной тактики.