Случай врождённого гиперинсулинизма у ребенка с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС

Введение

Гипогликемия является наиболее частым осложнением неонатального периода, которое требует своевременной диагностики и терапии. Клинические проявления гипогликемии достаточно вариабельны: от асимптоматических состояний до нейрогликопении, с развитием судорог, эпизодов апноэ и комы. Существует большое количество причин развития гипогликемий в раннем неонатальном периоде. Одной из самых распространённых является врождённый гиперинсулинизм (ВГИ) — заболевание, характеризующееся неадекватной гиперсекрецией инсулина, бета-клетками поджелудочной железы [1][2]. ВГИ был описан Irvine Mc Quarrie в 1954 г. В данный момент времени термин ВГИ включает группу различных генетических нарушений, которые проявляются рецидивирующими эпизодами гиперинсулинемической гипогликемии [1]. В большинстве случаев при ВГИ отмечаются мутации генов, участвующих в регуляции и функционировании АТФ-зависимых К+-каналов β-клеток поджелудочной железы, к примеру, KCNJ11 и ABCC8. В патогенезе при мутации перечисленных генов изменяется степень поляризации мембраны β-клеток, АТФ-зависимые К+-каналы закрываются, что приводит к избыточной секреции инсулина. К настоящему моменту выявлено более 150 мутаций в гене ABCC8 и 25 мутаций в гене KCNJ11, как аутосомно-рецессивных, так и аутосомно-доминантных. Клинически тяжёлое течение ВГИ, с ранним дебютом, не поддающееся консервативной терапии, определяется рецессивными мутациями генов KCNJ11 и ABCC8. Доминантно наследуемые формы в клинике имеют более мягкое течение, позднюю манифестацию, чувствительность к терапии диазоксидом [2]. Отдельные авторы описывают около 13 генов, участвующих в регуляции секреции инсулина [3][4].

Представленная патология встречается в среднем с частотой 1:30000, 1:50000 живых новорождённых, в популяциях с высоким уровнем близкородственных браков достигает 1:2500 новорождённых. Однако, несмотря на свою редкость, ВГИ является одной из основных причин персистирующих гипогликемий у детей первого года жизни [5]. Дети с данным заболеванием, как правило, требуют дополнительной внутривенной дотации углеводов. В ряде случаев, при высокой скорости утилизации глюкозы, продолжительном течении необходимо проведение инсулиностатической терапии. Препаратом выбора для лечения ВГИ является диазоксид. Механизм его действия основан на подавлении высвобождения инсулина из бета-клеток поджелудочной железы путем активации АТФ-чувствительного калиевого канала и поддержания плазматической мембраны в гиперполяризованном состоянии [4][5][6].

Цель исследования — провести анализ клинического случая врождённого гиперинсулинизма у ребенка с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС.

Описание клинического случая

Ребёнок Анна Г., поступила в НИИАП ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России в отделение патологии новорождённых и недоношенных детей НИИАП для обследования и лечения из отделения патологии новорождённых и недоношенных детей в возрасте 15 суток.

Ребенок от матери с отягощённым акушерско-гинекологическим анамнезом (1-я беременность — медицинский аборт, 2-я беременность закончилась родами, ребенок умер в возрасте 2 лет). Данная беременность третья, протекала с вагинитом в 12 недель, острой респираторно-вирусной инфекцией в 31 неделю, отёками нижних конечностей. По данным УЗИ, в 37 недель, крупный плод. Роды вторые, оперативные, в сроке гестации (38 недель и 5 дней). Масса при рождении — 4150 г, длина — 55 см, окружность головы — 36 см, окружность груди — 35 см, оценка по шкале Апгар — 7–8 баллов, в состоянии средней тяжести за счёт симптомов дыхательной недостаточности, неврологической симптоматики. На первые сутки жизни ребенок переведён в отделении патологии новорождённых городской больницы. Ребёнок находился в отделении патологии новорождённых 15 суток в связи с вышеуказанной симптоматикой. За время наблюдения в отделении отмечается персистирующая гипогликемия, которая корректировалась внутривенной инфузией 10%-ной глюкозы, при попытке отмены внутривенно капельного введения 10%-ной глюкозы возобновлялись эпизоды гипогликемии (до 1,8 ммоль/л). На фоне эпизодов гипогликемии в анализе мочи кетонов не обнаружено. Ребенок консультирован детским эндокринологом. С учётом повышения уровня инсулина крови до 67,2 мг/л (нормальный уровень СТГ — 18 нг/мл) был рекомендован перевод в научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО РостГМУ для дальнейшего обследования.

Состояние ребенка в отделение патологии новорождённых и недоношенных детей НИИАП — средней тяжести. Кожный покров бледно-розовый, чистый, с «мраморным» оттенком. В области носа и лба отмечается округлый участок гиперемии 1,5×1,5 см, не выступающий над поверхностью кожи, при надавливании не исчезает полностью. Лимфатические узлы мелкие и подвижные. Округлая форма черепа, большой родничок на уровне костей черепа (1×1 см). Грудная клетка цилиндрической формы. В лёгких отмечается перкуторно лёгочной звук, аускультативно-ослабленное дыхание. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Наблюдается распластанная форма живота. Печень +2 см от края реберной дуги, селезёнка не увеличена. Мочеиспускание самостоятельное, моча соломенно-желтая.

Неврологический статус: ребёнок беспокойный. На осмотр реагирует криком, при беспокойстве вздрагивает. Спонтанная двигательная активность снижена. Большой родничок на уровне костей черепа 1×1 см, не напряжён. Мышечный тонус повышен. Судорог не отмечалось. Объём спонтанной двигательной активности снижен. Короткая шея. Установка головы вправо. Мышечная дистония в виде повышения тонуса в проксимальных отделах конечностей. Шейно-тонический рефлекс вызывается. Рефлексы: хватательный, ладонно-головной, пяточный, окоспинальный, сосательный, кожные, опоры вызываются, быстро истощаются.

Сухожильные рефлексы: живые, равные, стопные рефлексы по сгибательному типу, положительный рефлекс Бабинского с обеих ног. Рефлексы орально-спинального автоматизма вызываются, быстро исчезают. Менингеальные симптомы отсутствовали. Диаметр зрачков нормальный, D=S.

За время госпитализации была проведена вся необходимая лабораторная и инструментальная диагностика, позволившая выставить основной и сопутствующие диагнозы, определить тактику ведения и лечения данного ребенка.

На вторые сутки жизни в общем анализе крови уровень лейкоцитов составил 27,6×10⁹ /л, отмечался нейтрофилёз (70%) с последующей нормализацией данных параметров на 15-е сутки жизни. В общем анализе мочи патологий не было выявлено. На 7-е сутки в биохимическом анализе крови отмечалось повышение уровня общего билирубина до 157, 5 мкмоль/л за счёт непрямой фракции с последующей нормализацией данного параметра в динамике на фоне проводимой терапии. С-реактивный белок, данные коагулограммы крови в пределах нормативных значений.

Анализ кислотно-основного состояния и газовый состава крови представлен в таблице 1.

С первых суток жизни у ребенка отмечалась персистирующая гипогликемия, которая корректировалась внутривенной инфузией 10%-ной глюкозы. При попытке отмены внутривенно капельного введения 10%-ной глюкозы возобновлялись эпизоды гипогликемии (1,3–2,6 ммоль/л)

На фоне эпизодов гипогликемии в анализе мочи кетонов не обнаружено.

Ребёнку был проведён суточный мониторинг уровня глюкозы в крови посредством портативного глюкометра (табл. 2).

Для уточнения диагноза также было проведено исследование уровня кортизола, соматотропного гормона (СТГ), С-пептида иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке крови при гипогликемии 1,2 ммоль/л (табл. 3).

В качестве золотого стандарта проводилась также диагностическая проба с голоданием 4 часа, в ходе которой в сыворотке исследовался крови уровень гликемии в начале и в конце пробы, уровень ИРИ, а также наличие кетоновых тел в моче (табл. 4).

Ребёнку были проведены следующие инструментальные обследования.

Нейсросонограмма показала, что желудочковый индекс находится в пределах нормы. Боковые желудочки — до 1,5 ×1,8 мм. Межполушарная щель в коронарной плоскости — 3,6мм, в лобном отделении — 3,0мм, в затылочном отделении — 4,2 мм; III желудочек — 4,4 мм. Полость прозрачной перегородки — 5,2 мм. Субарахноидальное пространство — 4,2 мм. Большая цистерна — 4,8 мм. Перивентрикулярная область: эхогенность умеренно повышена в области задних рогов боковых желудочков. Структурные изменения: неоднородны. Мозолистое тело визуализируется. Сосудистые сплетения повышенной эхо плотности, неоднородные. Допплерометрия: ПМА — 0,79. ОА — 0,797, ЛСК вена Галена — 14,8 см/сек, прямой синус ЛСК — 26,07 секунд. Были выявлены признаки незрелости головного мозга, умеренные постгипоксически-ищемические изменения паренхимы головного мозга. Некоторая дилатация III желудочка, межполушарной щели, субарахноидального пространства.

Транскраниальная допплерография показала церебральную артериовенозную дисгемию по интракраниально-ликвородинамическому типу. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек структурных изменений на момент осмотра не выявило. По данным ЭхоКС, открытое овальное окно, сократительная способность миокарда левого желудочка сохранена. По данным электрокардиографии, зарегистрирована тахикардия (частота сердечных сокращений — 180–190 уд./мин.), неполная блокада правой ножки пучка Гиса.

Консультация окулиста (глазное дно) 01.07.24. Ангиопатия сетчатки I степени обоих глаз. Рекомендоваы нейросонограмма, глазное дно 1 раз в 1 месяц.

Также были проведены консультации узких специалистов. Заключение детского эндокринолога 01.07.24 (на 19 сутки жизни): врождённый гиперинсулинизм. Рекомендовано следующее: 1. Начать терапию Диазоксидом (Прогликем) из расчёта 5 мг/кг/сут., 20 мг/сут., по 5 мг 4 раза в день (6:00, 12:00, 18:00, 21:00). 2. Контроль уровня гликемии каждые 3–4 часа перед кормлением. 3. Коррекция скорости введения 10%-ной глюкозы (уменьшение), при достижении стойкой эугликемии между приемами пищи 3,5–4,0 ммоль/л).

Консультация детского эндокринолога 08.07.24 (на 26 сутки жизни). Динамическое наблюдение за пациентом, выявило колебания гликемии от 2,6 ммоль/л до 4,7 ммоль/л на фоне терапии препаратом диазоксид в дозе 20 мг/сутки, снижения скорости инфузии 10%-ной глюкозы до 3 мл/час. Полученные результаты гормонального обследования от 28.06.24, выявившие на фоне гипогликемии 1,2 ммоль/л, — отсутствие изменений в КЩС: pH 7,38, BE-2,44 ммоль/л; нормальный уровень кортизола — 189,6 нмоль/л, незначительное повышение уровня СТГ (3,82 нг/мл), отсутствие кетоновых тел в общем анализе мочи; уровень С-пептида 2,9 нг/мл и высокий уровень ИРИ — 10 мкмЕд/мл, позволяют считаться с окончательным диагнозом «Врождённый гиперинсулинизм». Рекомендовано следующее: 1. Диазоксид (Прогликем) из расчёта 5,5 мг/кг/сут., 25 мг/сут., по 6,25 мг 4 раза в день (6:00, 12:00, 18:00, 21:00). 2. Контроль уровня гликемии каждые 3–4 часа перед кормлением. 3. Уменьшение объёма, а также дальнейшая отмена инфузии 10%-ной глюкозы при достижении стойкой эугликемии между выше 3,5 ммоль/л на фоне коррекции дозы диазоксида.

Контрольное голодание: забор ИРИ, КЩС, общий анализ мочи (определение кетоновых тел) на фоне голодного промежутка 3,5–4 часа и /или достижения гипогликемии.

После получения результатов пробы планируется проведение дистанционной телемедицинской консультации по системе врач – врач с «НМИЦ Эндокринологии» с целью уточнения диагноза, определения дальнейшей тактики ведения пациента.

Консультация генетика. По данным осмотра, гемангиома кожи носа и лба. Аномалии со стороны внутренних органов, по данным лабораторного обследования, не выявлены. Синдром гипогликемии. В случае отсутствия положительной динамики от курса диоксидина рекомендовано проведение ДНК диагностики полное секвенирование генома

Консультация невролога. Заключение: хроническая внутриутробная гипоксия. Церебральная ишемия II степени. Морфофункциональная незрелость ЦНС, наружный гидроцефальный синдром I степени, вентрикуломегалия III желудочка, артериовенозная дисфункция в каротидном бассекйне с транзиторной внутричерепной гипертензией, вегетососудистая дистония, правосторонний пирамидный синдром. С учётом наличия гемангиом в области лица необходимо исключить факоматоз Штурге Вебера. Неонатальная гипогликемия? Гиперинсулинизм? Рекомендовано следующее: 1. КТ головного мозга (или МРТ головного мозга + МРА, + МВГ. 2. Контроль уровня щелочной фосфатазы, общего белка, креатинина. 3. Контроль уровня гликемии каждый 3–4 часа, контроль ИРИ. 4. НСГ+ТКДГ. 4. Контроль уровня амилазы, с-пептида.

При необходимости повторно консультация генетика, при необходимости с проведением ДНК- диагностики методом полного секвестрирования экзома. В плане ЭЭГ (пролонгированная). Остальные исследования по листу назначения согласованы. Рекомендовано продолжить выпаивание 5%-ной глюкозой, терапию прогликемом по 5 мг 4 раза, сульфат магния 25% 0,8 мл № 5. Вит.B1 и Вит.B6 по 0,5 мл в/м № 7 через день. Кортексин 5 мг внутримышечно № 10.

Динамическое наблюдение

Консультация нейрохирурга. Заключение: следует считаться с наличием у ребенка церебральной ишемии 2 степени, наружного гидроцефального синдрома 1 степени. С учётом отсутствия клинической симптоматики в виде беспокойства, патологической прибавки окружности головы, напряжения большого родничка в настоящий момент показаний для проведения КТ головного мозга нет, необходимо провести через месяц нейросонограмму в динамике. С учётом наличия гемангиом в области лица необходимо провести консультацию нейрохирурга в детской областной больнице (необходимо направление из детской поликлиники по месту жительства) в плановом порядке после выписки ребенка из отделения для решения вопроса о необходимости проведения КТ головного мозга. В случае нарастания окружности головы, напряжения большого родничка, консультация нейрохирурга.

Дальнейшее клиническое наблюдение за ребенком, выявившее избыточное развитие подкожно-жирового слоя, макросомии, более редкие эпизоды гипогликемии (1 раз в сутки 2,7 ммоль/л; 2,9 ммоль/л), поддающиеся коррекции путём энтерального введения 5%-ной глюкозы, с учётом повышенного уровня инсулина в крови до 10,0 мкмЕД/мл и снижением данного параметра в динамике заболевания до 4,9 мкмЕд/мл, при нормальном уровне кортизола, незначительном повышении уровня СТГ, с учётом отсутствия кетоновых тел в общем анализе мочи, с учётом консультации эндокринолога врача-генетика, данных УЗИ органов брюшной полости, не выявивших структурных изменений поджелудочной железы, позволили считаться с основным клиническим диагнозом (E16.1) другие формы гипогликемии: врождённый гиперинсулинизм, диазоксид-зависимое течение. Сочетанный основной клинический диагноз — церебральная ишемия средней степени, наружный гидроцефальный синдром I степени; артериовенозная дисфункция в каротидном бассейне с внутричерепной гипертензией; синдром нервно-рефлекторной возбудимости; синдром пирамидной недостаточности; синдром вегетативной дисфункции, правосторонняя нейрогенная кривошея.

Сопутствующий клинический диагноз — крупный вес при рождении. Другие уточненные врождённые аномалии кожи: гемангиома кожи носа и лба. Функционирующая фетальная коммуникация — открытый артериальный проток (закрыт), открытое овальное окно. Врождённая правосторонняя пневмония, среднетяжёлое течение, неосложнённая форма, ДН 0–1 ст. ССН 0 ст., реконвалесцент. Другие уточнённые расстройства системы пищеварения в перинатальном периоде: дисбактериоз кишечника протейной и грибковой этиологии в стадии субкомпенсации II степени.

На 18-е сутки жизни с согласия матери по жизненным показаниям в отделении начата терапия Диазоксидом (Прокликем) в дозе 20 мг/сут (5,0 мг/кг/сут) под контролем гликемии, на фоне чего отмечалась тенденция к стабилизации показателей гликемии. После отмены инфузионной терапии 10%-ной глюкозы. колебания уровня гликемии по глюкометру составили 2,7 – 5,0 ммоль/л. По результатам пробы с голоданием, отмечена положительная динамика: голодный промежуток — 4 часа, гликемия в начале пробы — 3,4 ммоль/л, в конце пробы — 2,7 ммоль/л, подавление инсулина — до 4,9 мкмЕд/мл, что позволило считаться с диазоксид-чувствительным течением врождённого гиперинсулинизма. Терапия переносилась удовлетворительно, значимых побочных эффектов не обнаружено. Однако с учётом сохраняющейся гипогликемии 2,7 ммоль/л на фоне голодного промежутка доза диазоксида увеличена до 25 мг/сут. (5,5 мг/кг/сут.). Таким образом, ребенок получал диазоксид (прогликем) 5 мг/кг массы в сутки, то есть по 5 мг 4 раза в день (6.00; 12.00; 18.00; 24.00) в течение 8 дней, затем по 5,5 мг/кг/сут., то есть по 6,25 мг (1/4 табл.) 4 раза в сутки (6.00; 12.00; 18.00; 24.00) постоянно.

1. Витаминотерапия: тиамина хлорид 5% (витамин 1) по 0,3 мл 1 раз в день через день внутримышечно, чередуя с Пиридоксин хлоридом 5% (витамин B6) по 0,3 мл 1 раз в день через день.
2. Антибактериальные препараты: ампициллин и сульбактам, амикацин, цефотаксим.
3. Полипептиды коры головного мозга скота: кортексин 2 мг (0,4 мл) 1 раз в день внутримышечно.
4. Спазмолитики: дротаверин (но-шпа) по 0,3 мл 2 раза в день внутримышечно
5. Гепарин 15 ЕД 1 раз в день, 10 дней.
6. Пробиотик: бифидумбактерин по 5 доз 2раза в день.
7. Секстафаг (пиобактериофаг) по 5 мл 2раза в день.

На фоне проводимой терапии отмечаются стабилизация состояния, улучшение аппетита, положительная динамика в прибавке массы тела (за месяц прибавил 646 г), исчезла желтушность кожи, отмечается восстановление мышечного тонуса и нормализация сухожильных рефлексов, увеличение объёма спонтанной двигательной активности, нормализовался уровень глюкозы в крови. В возрасте 1 месяца ребёнок был выписан из стационара домой с рекомендацией продолжить терапию диазоксидом.

Ребёнок был консультирован в возрасте 1,5 месяцев в «НМИЦ Эндокринологии» Минздрава России. Диагноз — врождённый гиперинсулинизм, диазоксид-зависимое течение, подтверждён.

В возрасте 5 месяцев ребёнку было проведено лабораторное исследование (секвенирование панели «Сахарный диабет – гиперинсулинизм»). Результат: патогенных и вероятно патогенных вариантов, а также вариантов с неизвестной клинической значимостью, объясняющих причину заболевания на молекулярно-генетическом уровне, не обнаружено.

Обсуждение

Несмотря на незначительную частоту встречаемости ВГИ и достаточную гетерогенность заболевания, подтверждена возможность своевременной диагностики и лечения ВГИ у детей. Раннее назначение адекватной терапии позволяет достичь компенсации заболевания и профилактировать неврологические осложнения в последующем [3]. Этиология данного заболевания до конца не изучена, при этом ряд авторов указывает на то, что одним из факторов риска развития врождённого гиперинсулинизма является асфиксия при рождении [2]. Особенностью данного случая является также и сочетанный характер патологии. Продемонстрировано крайне неблагоприятное влияние внутриутробной гипоксии, как повреждающего фактора, на формирование внутриутробной и постнатальной гиперпродукции инсулина, что привело к развитию врождённого гиперинсулинизма на фоне гипоксически-ишемического поражения ЦНС.

Заключение

Представленный клинический случай демонстрирует необходимость своевременного выявления гипогликемических состояний у новорождённых, особенно имеющих такой антенатальный фактор риска, как внутриутробная гипоксия, с последующим развитием гипоксически-ишемического поражения ЦНС. Неонатологам необходимо учитывать, что гипогликемии у новорождённых могут быть связаны не только с транзиторными нарушениями, но и с патологией поджелудочной железы. В случаях стойкой гипогликемии новорождённым в обязательном порядке показана консультация детского эндокринолога, исследование уровня инсулина в крови, в случае выявления его повышенного уровня (выше 2,0 мкЕД/мл) — незамедлительное назначение патогенетической коррекции препаратом диазоксид, механизм действия которого основан на подавлении высвобождения инсулина из бета-клеток поджелудочной железы, что способствует нормализации уровня глюкозы в крови и препятствует развитию необратимых повреждений клеток головного мозга.