Содержание
Перейти к:
Новые клинико-иммунологические аспекты острой крапивницы у детей
https://doi.org/10.21886/2219-8075-2024-15-1-159-164
Аннотация
Цель: изучить особенности клинической картины и врождённого иммунного ответа у детей с различными вариантами течения острой крапивницы.
Материалы и методы: обследованы 236 детей с острой крапивницей. Клинические методы исследования включали анализ анамнеза жизни и заболевания, объективный осмотр ребенка, иммунологические методы исследования заключались в определении содержания лактоферрина, IL-4, IL-6, IL-17, ИФН-γ, TGF-β, активной формы VEGF-A методом иммуноферментного анализа сыворотки крови.
Результаты: клинико-анамнестические данные различных вариантов течения острой крапивницы у детей в зависимости от значений UAS7 позволили выявить особенности течения заболевания в детском возрасте; у части пациентов тяжёлая острая крапивница являлась составной частью анафилаксии различного происхождения; анализ цитокинового спектра регистрирует гиперпродукцию IFNγ у детей с острой крапивницей независимо от тяжести её течения, снижение уровня IL-4 в сыворотке крови детей при всех вариантах острой крапивницы, повышение уровня концентрации лактоферрина, IL-6, IL-17, значимую гиперпродукцию TGF-β, активной формы VEGF-A при тяжелой острой крапивнице.
Заключение: выявленные изменения свидетельствуют о дисбалансе в функционировании врожденного звена иммунной системы, активации цитокинового каскада воспаления, что приводит к запуску регуляторных механизмов воспалительного процесса, при этом в детском возрасте отмечается чёткая зависимость выраженности дисбаланса иммунного ответа и степени тяжести острой крапивницы.
Для цитирования:
Мальцев С.В., Сизякина Л.П., Лебеденко А.А., Аверкина Л.А. Новые клинико-иммунологические аспекты острой крапивницы у детей. Медицинский вестник Юга России. 2024;15(1):159-164. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2024-15-1-159-164
For citation:
Maltsev S.V., Sizyakina L.P., Lebedenko A.A., Averkina L.A. New clinical and immunological aspects of acute urticaria in children. Medical Herald of the South of Russia. 2024;15(1):159-164. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2024-15-1-159-164
Введение
Крапивницу характеризует высокое медико-социальное и экономическое бремя во всём мире. Согласно исследованию Peck G. с соавторами (2021), глобальная распространённость крапивницы в 2017 г. составила 86 млн человек, причём женщины и дети поражались чаще, чем мужчины и взрослые [1]. Так, известно, что распространённость острой крапивницы в детской популяции в мире составляет 6,7%1.
При этом иммунологические механизмы формирования различных форм крапивницы у детей практически не изучены. Однако установление аспектов вовлеченности иммунной системы в патогенез крапивницы способствовало бы оптимизации диагностики заболевания и раннему назначению таргетной терапии с целью профилактики хронизации процесса. Концепция персонифицированной медицины подразумевает выбор адекватной терапии на основании понимания механизмов заболевания и индивидуальных особенностей пациента с целью повышения её эффективности и безопасности, минимизации затрат государства и пациента на лечение.
Цель исследования — изучение особенностей клинической картины и врождённого иммунного ответа у детей с различными вариантами течения острой крапивницы.
Материалы и методы
Обследованы 236 детей с острой крапивницей. В контрольную группу были включены 30 мальчиков и девочек аналогичного возраста I и II групп здоровья (Приказ Минздрава РФ от 30.12.2003 №621 «О комплексной оценке состояния здоровья детей»), не имеющие атопических заболеваний в анамнезе. Обследование пациентов проводилось в первый день поступления ребенка до начала терапии в стационаре. Анамнестическим критерием включения пациентов в исследование явилось наличие эпизодов крапивницы длительностью не более 6 недель2.
Клинические методы исследования включали анализ анамнестических данных, объективный осмотр ребенка с определением степени тяжести острой крапивницы путём расчёта индекса активности крапивницы в течение 7 дней (UAS7) пребывания в стационаре (табл. 1) [2].
Таблица / Table 1
Индекс активности крапивницы в течение 7 дней
Urticaria activity index for 7 days
|
Балл Scores |
Волдыри Wheals |
Зуд Pruritus |
|
0 |
Нет No |
Нет No |
|
1 |
Лёгкая (<20 волдырей/24 ч) Light (<20 wheals/24 h) |
Лёгкая (присутствует, но не причиняет беспокойство) Light (present, but not disturbing) |
|
2 |
Средняя (20 –50 волдыря/24 ч.)/ Average (20 –50 wheals /24 hours) |
Средняя (беспокоит, но не влияет на дневную активность и сон) Average (disturbing, but does not affect daytime activity and sleep) |
|
3 |
Интенсивная (>50 волдырей/24 ч. или большие сливающиеся волдыри) Intense (>50 wheals /24 h or large merging wheals) |
Интенсивная (тяжёлый зуд, достаточно беспокоящий и нарушающий дневную активность и сон) Intense (severe itching, quite disturbing and disrupting daytime activity and sleep) |
В работе практикующих педиатра и аллерголога постоянно возникает вопрос о том, необходимо ли оценивать степень тяжести острой крапивницы, как это принято при хронической крапивнице. В существующих международных документах не указана необходимость определения тяжести острой крапивницы. При этом применение опросника для расчета UAS7 у детей именно с острой крапивницей может оказаться современным, неинвазивным и надежным методом определения степени тяжести течения заболевания. Применение данной методики исследования в педиатрической практике было представлено нами и одобрено на заседании ЛНЭК ФГБОУ ВО РостГМУ.
Иммунологические методы исследования гуморального звена врождённого иммунного ответа: количественное содержание в сыворотке крови лактоферрина, IL-4, IL-6, IL-17, ИФН-γ, TGF-β, активной формы VEGF-A определяли методом ИФА с использованием соответствующих тест-систем производства ООО «Цитокин» (ЗАО Вектор-Бест, Россия), «Orgentec» (Германия), «Bender VtdSystems GmbX» (Австрия). На проведение клинического исследования и взятие крови из вены получены информированные согласия от родителей детей. В качестве описательных статистик для количественных показателей посчитаны медиана и квартили в выборке, сравнения медиан в группах проводились с помощью теста Манна-Уитни, различия признавались статистически значимыми на уровне р<0,05. Статистический анализ и обработка собранных данных выполнялись в R версия 3.2, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria.
Результаты
В соответствии с результатами анализа значений UAS7 все дети с острой крапивницей были разделены на 3 группы: I группа — 36 детей с лёгким течением острой крапивницы (значение UAS7 от 7 до 15 баллов), II группа — 139 детей со среднетяжёлым течением острой крапивницы (значение UAS7 от 16 до 27 баллов), III группа — 61 ребенок с тяжёлым течением острой крапивницы (значение UAS7 от 28 до 42 баллов). Контрольную группу составили 30 мальчиков и девочек аналогичного возраста, I и II групп здоровья, без проявлений атопических заболеваний на момент обследования и в анамнезе.
Анализ клинико-анамнестических данных различных вариантов крапивницы у детей позволил выявить особенности течения острой крапивницы в детском возрасте. Так, мы установили, что наиболее часто острая крапивница развивалась у мальчиков младшего школьного возраста, за исключением тяжёлого течения острой крапивницы, где превалировали девочки более старшего школьного возраста (табл. 2).
Таблица / Table 2
Возрастно-гендерная характеристика острой крапивницы у детей
Age and gender characteristics of acute urticaria in children
|
Показатель Indicator |
Вариант острой крапивницы A variant of acute urticaria |
||
|
Лёгкое течение Mild course |
Среднетяжёлое течение Moderate current |
Тяжёлое течение Severe course |
|
|
Распространённость крапивницы у мальчиков |
61,1%* |
51,1%* |
42,6% |
|
Распространённость крапивницы у девочек vThe prevalence of urticaria in girls |
38,9% |
48,9% |
57,4%* |
|
Средний возраст детей, среднее значение The average age of children, the average value |
7,58±2,63 лет / years |
8,35±2,38 лет / years |
9,28±2,47 Лет / years |
Примечание: * — p<0,05.
Note: * — p<0.05.
Выявлено, что пищевая и лекарственная гиперчувствительность чаще регистрировалась при тяжёлом течении острой крапивницы, в то время как неустановленный причинный аллерген чаще отмечался при лёгком и среднетяжёлом течении острой крапивницы. Наследственный аллергоанамнез в виде наличия атопических заболеваний у родителей и старших пробандов чаще был отягощён при тяжёлом течении острой крапивницы. Личный аллергологический анамнез (наличие атопического дерматита, бронхиальной астмы, аллергического ринита ранее, до развития симптомов крапивницы) достоверно чаще был отягощён также у детей с тяжёлой острой крапивницей (табл. 3).
Таблица / Table 3
Анамнестическая характеристика острой крапивницы у детей
Anamnestic characteristics of acute urticaria in children
|
Показатель Indicator |
Вариант острой крапивницы A variant of acute urticaria |
||
|
Лёгкое течение Mild course |
Среднетяжёлое течение Moderate current |
Тяжёлое течение Severe course |
|
|
Распространённость пищевой гиперчувствительности Prevalence of food hypersensitivity |
22,2% |
18,7% |
24,6% |
|
Распространённость лекарственной гиперчувствительности Prevalence of drug hypersensitivity |
22,2% |
11,5% |
24,6% |
|
Распространённость крапивницы без установленного аллергена The prevalence of urticaria without an established allergen |
55,6%* |
69,8%* |
50,8%* |
|
Распространённость отягощенной наследственности по атопии Prevalence of burdened heredity by atopy |
33,3% |
41% |
50,8%* |
|
Распространённость отягощенного личного аллергологического анамнеза Prevalence of a burdened personal allergic history |
38,9% |
56,1%* |
88,5%* |
Примечание: * — p<0,05.
Note: * — p<0.05.
Общая симптоматика крапивницы в виде астеновегетативных (слабость, головокружение, цефалгии) и желудочно-кишечных (тошнота, рвота, диарея) симптомов чаще и достоверно фиксировалась при тяжёлом течении острой крапивницы. Согласно современным взглядам на проблему пищевой и лекарственной анафилаксии, можно предположить, что у части пациентов тяжёлая острая крапивница являлась составной частью анафилаксии различного происхождения [3]. Локализация уртикариев на большей части кожи (лицо + туловище + конечности) отмечалась у большинства детей с тяжёлой острой крапивницей. Уртикарии больших размеров (более 10 мм) с тенденцией к слиянию фиксировались у всех пациентов со среднетяжёлой и тяжёлой острой крапивницей. Ангионевротический отек чаще развивался у детей с тяжелой острой крапивницей (табл. 4).
Таблица / Table 4
Клиническая характеристика острой крапивницы у детей
Clinical characteristics of acute urticaria in children
|
Показатель Indicator |
Вариант острой крапивницы A variant of acute urticaria |
||
|
Лёгкое течение Mild course |
Среднетяжёлое течение Moderate current |
Тяжёлое течение Severe course |
|
|
Наличие общей симптоматики, % The presence of common symptoms, % |
25 |
38,1 |
52,5* |
|
Локализация уртикариев на коже лица, туловища и конечностей, % Localization of urticaria on the skin of the face, trunk and extremities, % |
30,6 |
43,2 |
67,2* |
|
Размер уртикариев более 10 мм, % The size of the urticaria is more than 10 mm, % |
55,6* |
100* |
100* |
|
Развитие АНО, % Development of angioedema, % |
16,7 |
41 |
50,8* |
Примечание: * — p<0,05.
Note: * — p<0.05.
Далее в ходе исследования был проведён сравнительный анализ показателей функционирования гуморального звена врождённого иммунного ответа у детей с различными вариантами течения острой крапивницы (табл. 5). В литературных источниках в полной мере описаны свойства сывороточного лактоферрина как одного из белков семейства трансферринов, принимающего участие в транспорте и метаболизме железа, являющегося одним из ведущих антимикробных пептидов [4]. Литературных данных об участии лактоферрина в патогенезе крапивницы у детей мы не обнаружили. Результаты нашего исследования зафиксировали повышение уровня лактоферрина у детей при всех вариантах течения острой крапивницы с максимально выраженным эффектом при тяжёлом течении воспалительного процесса. Поэтому уровень лактоферрина можно предложить как простой и доступный маркер и предиктор тяжести течения острой крапивницы в детском возрасте.
Таблица / Table 5
Показатели гуморального звена врождённого иммунитета у детей с острой крапивницей
Indicators of the humoral link of innate immunity in children with acute urticaria
|
Показатель Indicator |
Лёгкое течение Mild course |
Среднетяжёлое течение Moderate current |
Тяжёлое течение Severe course |
Контроль Control |
|
Медиана [нижний квартиль; верхний квартиль] Median [lower quartile; upper quartile] |
||||
|
Лактоферрин, нг/мл Lactoferrin, ng/ml |
#1654 [ 911; 2436] |
#1865 [ 1777; 2578] |
#**2274 [ 1777;3686] |
985 [ 750; 1084] |
|
IFNγ, пг/мл IFNγ, pg/ml |
#18,4 [ 14,0; 23,0] |
#18,3 [ 11,0; 18,3] |
#14,5 [ 14,0; 18,3] |
5,8 [ 5,29; 7,5] |
|
IL-4, пг/мл IL-4, pg/ml |
#1,94 [ 1,85; 2,22] |
#1,89 [ 1,50; 4,35] |
#1,85 [ 1,50; 2,14] |
5,30 [ 4,20; 11,3] |
|
IL-6, пг/мл IL-6, pg/ml |
#3,80 [ 2,13; 5,10] |
#4,40 [ 2,02; 5,50] |
#**5,41 [ 5,01; 6,30] *** |
4,98 [ 4,12; 5,35] |
|
IL-17, пг/мл IL-17, pg/ml |
#4,00 [ 3,85; 4,08] |
#*4,30 [ 3,92; 4,53] |
#**4,23 [ 3,92; 4,23] |
2,71 [ 2,53; 2,94] |
|
TGF-β1, пг/мл TGF-β1, pg/ml |
#2,85 [ 2,40; 3,15] |
#2,73 [ 2,28; 4,52] |
#**5,85 [ 5,28; 6,47] *** |
2,52 [ 2,19; 2,97] |
|
VEGF-A, пг/мл VEGF-A, pg/ml |
#27,0 [ 18,0; 37,7] |
#*127,0 [ 61,2; 171] |
#**269,0 [ 194,0; 352,0] |
18,0 [ 14,0; 25,7] |
Примечание: сравнения медиан в группах проводились
с помощью теста Манна-Уитни, # — p<0,05;
сравнение между группами проводилось с помощью теста Краскала-Уоллиса,
попарные апостериорные сравнения осуществлялись с помощью метода Неменьи;
* — p<0,05 в группе сравнения Лёгкая ОК/Среднетяжёлая ОК,
** — p<0,05 в группе сравнения Лёгкая ОК/Тяжёлая ОК,
*** — p<0,05 в группе сравнения Среднетяжёлая ОК/Тяжёлая ОК.
Note: median comparisons in the groups were carried out
using the Mann-Whitney test, # — p<0.05;
comparison between the groups was carried out using the Kraskal-Wallis test,
pairwise a posteriori comparisons were carried out using the Nemeni method;
* — p<0.05 in the comparison group mild AU / moderate AU,
** — p<0.05 In the comparison group the mild AU /severe AU,
*** — p<0.05 in the comparison group moderate AU / severe AU.
Результаты проведённого исследования цитокинового спектра регистрируют гиперпродукцию IFNγ у детей с острой крапивницей независимо от тяжести её течения. Гиперпродукцию IFNγ у детей с острой крапивницей возможно объяснить его функциями по обеспечению переключения иммунного ответа на Тh1. При этом уровень гиперпродукции IFNγ не зависит от степени тяжести острой крапивницы, и даже наоборот, при тяжёлом течении приобретает тенденцию к снижению (табл. 5). Выявленное в формате исследования снижение уровня IL-4 в сыворотке крови детей при всех вариантах острой крапивницы свидетельствует об истощении или подавлении процесса синтеза данного цитокина. При этом степень снижения уровня IL-4 практически не зависит от тяжести острой крапивницы у детей (табл. 5). Важно отметить, что уровень провоспалительного цитокина IL-6 превышает показатели контрольной группы лишь при тяжёлом течении острой крапивницы. В то же время уровень IL-17 повышен у детей с различными вариантами тяжести острой крапивницы, что может свидетельствовать об активации Th17 варианта иммунного ответа. При этом уровень концентрации IL-17 оказался достоверно более высоким при средней и тяжёлой степенях острой крапивницы в детском возрасте при сравнении с лёгким течением заболевания (табл. 5). В проведённом исследовании уровень TGF-β оказался повышенным при лёгком, среднетяжёлом и в ещё большей степени — при тяжёлом течении острой крапивницы, что объясняется его способностью к подавлению синтеза провоспалительных цитокинов. Возможное ослабление действия TGF-β1 может привести к развитию генерализованной воспалительной реакции, то есть TGF-β при крапивнице у детей является элементом обратной регуляции иммунного ответа и воспалительной реакции. Результаты исследования уровня VEGF-A у детей с острой крапивницей выявили постепенное увеличение содержания этого ростового фактора эндотелия сосудов соответственно с увеличением клинической тяжести заболевания и наиболее значимой гиперпродукцией при тяжелом течении острой крапивницы (табл. 5). Данный результат свидетельствует об активации продукции медиаторов, способствующих процессу вазодилатации [5].
Обсуждение
Анализ результатов проведённого исследования показал, что индекс активности крапивницы в течение 7 дней (UAS7) эффективно функционирует в педиатрической практике, хорошо зарекомендовал себя как простой и удобный способ градации пациентов детского возраста с острой крапивницей на группы по тяжести заболевания.
Детей с системными проявлениями тяжёлой острой крапивницы со стороны нервной и пищеварительной систем, на наш взгляд, следует курировать как потенциальных пациентов с пищевой и лекарственной анафилаксией, что потребует проведения молекулярной аллергодиагностики ImmunoCAP для выявления причинно-значимого аллергена и перекрёстных видов аллергии, а также раннего введения эпинефрина с целью превентивной терапии анафилактического шока.
При оценке параметров врождённого иммунитета у детей с острой крапивницей выявлена активация гуморального звена иммунного ответа. При этом уровни лактоферрина, IL-6, IL-17, TGF-β1, VEGF-A можно предложить, как критерии/предикторы тяжёлого течения острой крапивницы, IL-6, IL-17 — как мишени для таргетной антицитокиновой терапии уже имеющимися биологическими молекулами (тоцилизумаб, секукинумаб), а также как цель для новых синтезируемых генно-инженерных препаратов.
Заключение
- Индекс активности крапивницы в течение 7 дней (UAS7) — эффективный инструмент градации детей с острой крапивницей на группы по тяжести заболевания.
- Тяжёлая острая крапивница с системными проявлениями может рассматриваться как проявление пищевой и/или лекарственной анафилаксии, требует проведения молекулярной аллергодиагностики, а также раннего назначения эпинефрина для предотвращения развития анафилактического шока.
- Выявленные изменения свидетельствуют о дисбалансе в функционировании врождённого отдела иммунного ответа, активации цитокинового каскада воспаления у детей с острой крапивницей, что приводит к запуску регуляторных механизмов воспалительного процесса. При этом в детском возрасте отмечается чёткая зависимость степени тяжести острой крапивницы от выраженности дисбаланса иммунного ответа.
- Знание иммунологических механизмов позволит уже в ближайшем будущем активно использовать таргетную терапию для купирования тяжелых проявлений острой крапивницы у детей на ранних стадиях заболевания и профилактики хронизации процесса.
1. Клинические рекомендации «Крапивница» – РААКИ, Российское общество дерматовенерологов и косметологов, Союз педиатров России; 2023. 66 с.
2. Клинические рекомендации «Крапивница» – РААКИ, Российское общество дерматовенерологов и косметологов, Союз педиатров России; 2023. 66 с.
Список литературы
1. Peck G, Hashim MJ, Shaughnessy C, Muddasani S, Elsayed NA, Fleischer AB Jr. Global Epidemiology of Urticaria: Increasing Burden among Children, Females and Low-income Regions. Acta Derm Venereol. 2021;101(4):adv00433. https://doi.org/10.2340/00015555-3796
2. Hawro T, Ohanyan T, Schoepke N, Metz M, Peveling-Oberhag A, et al. Comparison and interpretability of the available urticaria activity scores. Allergy. 2018;73(1):251-255. https://doi.org/10.1111/all.13271.
3. Лепешкова Т.С., Бельтюков Е.К., Царькова С.А. Пищевая анафилаксия у детей. Аллергология и Иммунология в Педиатрии. 2020;(1):26-43.
4. Бойко О.В., Ахминеева А.Х., Гудинская Н.И., Бойко В.И., Козак Д.М., Бендюг В.А. Биохимические и иммунологические маркеры в диагностике патологических состояний. Фундаментальные исследования. 2013;(9-3):327-329.
5. Ferrara N. VEGF-A: a critical regulator of blood vessel growth. Eur Cytokine Netw. 2009;20(4):158-63. https://doi.org/10.1684/ecn.2009.0170
Об авторах
С. В. Мальцев
Ростовский государственный медицинский университет
Россия
Россия
Мальцев Станислав Викторович, к.м.н., доцент, заведующий педиатрическим отделением клиники
Ростов-на-Дону
Л. П. Сизякина
Ростовский государственный медицинский университет
Россия
Россия
Сизякина Людмила Петровна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой клинической иммунологии и аллергологии ФПК и ППС
Ростов-на-Дону
А. А. Лебеденко
Ростовский государственный медицинский университет
Россия
Россия
Лебеденко Александр Анатольевич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой детских болезней №2
Ростов-на-Дону
Л. А. Аверкина
Ростовский государственный медицинский университет
Россия
Россия
Аверкина Лидия Александровна, ассистент кафедры детских болезней №2
Ростов-на-Дону
Рецензия
Для цитирования:
Мальцев С.В., Сизякина Л.П., Лебеденко А.А., Аверкина Л.А. Новые клинико-иммунологические аспекты острой крапивницы у детей. Медицинский вестник Юга России. 2024;15(1):159-164. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2024-15-1-159-164
For citation:
Maltsev S.V., Sizyakina L.P., Lebedenko A.A., Averkina L.A. New clinical and immunological aspects of acute urticaria in children. Medical Herald of the South of Russia. 2024;15(1):159-164. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2024-15-1-159-164
Просмотров:
263
Послать статью по эл. почте 