Нерешённые вопросы прогнозирования поздних преждевременных родов

Введение

К поздним преждевременным или собственно преждевременным родам относят роды в сроке 34–36⁺⁶ недель гестации. В структуре преждевременных родов доля поздних преждевременных родов (ППР) составляет до 70%. Продолжается рост ППР в течение последних 15 лет, связанный с увеличением экстрагенитальных заболеваний, многоплодной беременности, полученной в результате ВРТ и внутриутробным дистрессом плода [1]. Инфекционная заболеваемость «почти доношенных» новорождённых значительно ниже, чем родившихся в более ранние сроки и пролонгирование беременности при этом сроке не оказывает существенного влияния на показатели смертности новорождённых [2].

Несмотря на то, что поздние ПР считаются «близкими к доношенному сроку», они представляют серьёзные риски для здоровья матери и ребенка. Понимание факторов риска и возможности прогнозирования являются важными для предотвращения преждевременных родов в сроках 34–36⁺⁶ недель и улучшения исходов беременности.

В данной статье мы представляем обзор литературы за последние 6 лет, включая отечественные и зарубежные научные исследования, мета-анализы и систематические обзоры, связанные с поздними преждевременными родами. Нами были проанализированы факторы риска, имеющие значение в генезе преждевременных родов, а также критерии прогнозирования наступления поздних преждевременных родов.

Факторами риска, которые могут способствовать ППР, являются осложнения гестации, такие как тяжёлая преэклампсия [3], преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП), предлежание/врастание плаценты, вагинальное кровотечение, преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО), аномалия плода [4], ограничение роста плода [3], наличие в анамнезе преждевременных родов или абортов, неадекватное дородовое наблюдение, стресс, курение, употребление психоактивных веществ, материнский возраст <18 лет или >40 лет, плохое питание, низкий индекс массы тела, инфекционные агенты [3], факторы окружающей среды [3], и этот список не является окончательным. К материнским факторам риска ППР можно отнести также невысокий рост (<160см), среднее образование, социальную незанятость, проживание в сельской местности и курение во время беременности [5].

Эти данные согласуются с исследованиями отечественных учёных, где среди наиболее значимых предикторов выделяют преждевременные роды в анамнезе, нерегулярное наблюдение во время беременности, воспалительные заболевания органов малого таза в анамнезе, курение, ожирение, начало половой жизни до 16 лет, наличие многоплодной беременности, [6], возраст моложе 18 и старше 40 лет, низкий семейный доход [7]. Женщины имели коморбидные состояния, такие как сердечно-сосудистые и эндокринные заболевания, инфекции, воспаления, укорочение шейки матки и нарушения плацентации. [6], внутрипеченочный холестаз [8], беременность, осложнённую диабетом, гипертонией, преэклампсией или эклампсией [7]. В других исследованиях выявлена зависимость преждевременных родов от аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз [9], системная красная волчанка (в зависимости от активности заболевания) [10].

В Китае (2021) исследовали более 9,5 млн женщин, из которых 75% родили на сроке от 34 до 36,6/7 недель. Существенное влияние на ППР оказали материнское образование, возраст матери, семейное положение, дородовые визиты [11].

Высокий риск поздних ПР ассоциирован также с влиянием психологических факторов на течение беременности. Важными причинами роста пренатального стресса являются изменение образа жизни (включая урбанизацию), здоровое поведение, физическая активность, занятость, условия труда, употребление табака, алкоголя и запрещённых препаратов [12]. Предполагаемыми предикторами ПР могут являться высокие баллы по «Шкале воспринимаемого стресса-10» и уровень материнского пренатального стресса [13].

В своем обзоре Яковлева О.В. и Глухова Т.Н. [14] оценили эффективность прогнозирования факторов, ведущих к наступлению преждевременных родов. Мусалевой И.О., Костиным И.Н. и др. (2020) была разработана комплексная прогностическая шкала оценки риска всех ПР, позволяющая с высокой долей вероятности отнести беременную к группе высокого риска ПР (чувствительность — 81%, специфичность — 84,6%) [15]. Наиболее значимые факторы риска поздних преждевременных родов представлены в таблице 1.

Исходя из литературных данных составлен примерный портрет пациентки с ППР. Это женщина до 18 или после 40 лет, с дефицитом или избытком массы тела, без высшего образования, имеющая в анамнезе преждевременные роды, которые, скорее всего, связаны с инфекцией и оперативными вмешательствами на шейке матки. В данную беременность женщина имела осложнения в виде преэклампсии, аномальной плацентации, диабета и различных инфекций. Она нерегулярно посещала женскую консультацию, находилась в состоянии хронического стресса, депрессии, имела низкий финансовый доход, употребляла различные психоактивные вещества.

Интерес представляют исследования последних лет по прогнозированию поздних преждевременных родов.

Начнем с трансвагинального ультразвукового исследования шейки матки. Известно, что короткая шейка матки (менее 25 мм) [16] является предиктором преждевременных родов. Проведённая в сроки 16–24 недели цервикометрия в динамике с интервалом в две недели позволяет выявить беременных, угрожаемых по риску преждевременного прерывания беременности [17]. Проведение цервикометрии в динамике через 24–48 часов от начала токолитической терапии позволяет определить группу пациенток, у которых при длине шейки матки более 25 мм возможна выписка через 12–24 часа после окончания курса лечения. Данная тактика исключает возможность длительной госпитализации при сохранении конечного результата, частота досрочного прерывания беременности при этом не увеличивается [18]. Наблюдается увеличение вероятности преждевременных родов при пороговой длине шейки матки 15 мм по сравнению с длиной 25 мм [19].

Проведение эластографии (определение жесткости и плотности тканей) для оценки консистенции шейки матки может использоваться для прогнозирования преждевременных родов [16][20][21]. Сочетание методов измерения длины шейки матки и оценки её плотности также позволяет лучше оценить риск развития самопроизвольных преждевременных родов до 37 недель беременности по сравнению с обычной консистенцией шейки матки [21].

Нет однозначных данных о возможности точно предсказывать поздние преждевременные роды даже среди женщин, имеющих укорочение шейки матки и/или расширение цервикального канала при наличии симптомов истмико-цервикальной недостаточности. В исследовании «Features of Spontaneous Late Preterm Labor and Late Preterm Birth» 2020 г. [22] проведён анализ 732 женщин с укорочением шейки матки менее 3 см и/или расширением цервикального канала, из которых у 58,9% произошли поздние преждевременные роды. Оценка длины шейки матки в третьем триместре беременности в сочетании с материнскими факторами также может улучшить прогнозирование поздних ПР [23]. Однако это не согласуется с результатами исследования, проведённого на основании Кокрейновского реестра беременности и родов, ClinicalTrials.gov и Платформы реестра международных клинических испытаний ВОЗ (ICTRP), в котором описано, что данные о влиянии длины шейки матки, измеряемой в ходе трансвагинального ультразвукового исследования, ограничены по вопросу прогнозирования и предупреждения преждевременных родов [24].

Таким образом можно заключить, что учёт только состояния шейки матки не позволяет точно предсказать вероятность поздних преждевременных родов.

Большое внимание в настоящее время уделяется изучению связи высоких концентраций противовоспалительных цитокинов и полиморфизму генов, влияющих на развитие преждевременной родовой деятельности. [14][25][26]. Описано исследование биомаркера cffDNA в качестве простого и неинвазивного теста на прогнозирования ПР [27].

На фоне системного воспаления увеличивается концентрации бесклеточной ДНК плода (Egfp) при преждевременных родах. Но это не относится к преждевременным родам, произошедшим в результате внутриамниотического воспаления [28]. Поэтому споры относительно ценности бесклеточной ДНК плода для прогнозирования преждевременных родов продолжаются [29].

В качестве пускового механизма ПР рассматривается «австралийский белок» (сумма цитокинов) и кодирующие его гены. Они участвуют в запуске процесса деколлагенизации и изменения в структуре шейки матки [1]. Возможно, в будущем определение этого маркера позволит прогнозировать наступление ПР [30].

В перспективе возможно изучение данных методов для использования полученных результатов в прогнозировании именно поздних преждевременных родов.

Наиболее разрабатываемыми методами прогнозирования на современном этапе являются биохимические маркеры.

Известно, что концентрации фибронектина коррелирует с началом преждевременных родов и используется для оценки вероятности наступления преждевременных родов. Следует отметить, что этот тест имеет хорошую отрицательную прогностическую ценность. При его отрицательных значениях существует минимальный риск самопроизвольных преждевременных родов в течение 7 дней [16].

Сочетание же цервикометрии (с установлением точки отсчёта длины сомкнутой части цервикального канала менее 15 мм) с качественным определением фибронектина имеет высокую положительную прогностическую ценность наступления ПР в ближайшие 7 дней [19], чем использование только одного теста.

Отмечена высокая корреляция повышенного уровня ИЛ-6 в плазме крови и наступления самопроизвольных преждевременных родов в течение 48 часов. Кроме того, значения ИЛ-6 коррелировали с уровнем С-реактивного белка в плазме крови [31].

Сочетание повышенного уровня ИЛ-6 и ИЛ-8 в цервиковагинальном секрете с цервикометрией также является предиктором досрочного родоразрешения в течение 7 дней [16].

Еще одним популярным исследованием является изучение витамин D-связывающего белка, который является предиктором интраамниальной инфекции. При пороговом значении 1,76 мкг/мл возрастает риск родоразрешения в течение 48 часов при целых околоплодных водах. Интересно, что в случае ПРПО, концентрация витамин D-связывающего белка всегда высокая и не коррелирует с началом наступления родовой деятельности [32].

В том же исследовании Kook S. Y., et al. (2018) при определении предикторной ценности сывороточного релаксина установлено, что при преждевременных родах его уровень значительно выше. Вместе с тем уровень релаксина в сыворотке крови не коррелирует с результатами цервикометрии [32], что также подтверждает недостаточную изученность вопроса.

Известны исследования плацентарного альфа-микроглобулина-1 (PAMG-1). Проведённое тестирование у беременных с длиной шейки матки 15–30 мм установило 100% чувствительности и 94% специфичности метода для прогнозирования поздних преждевременных родов в течение 7 дней [33][34].

При сравнении эффективности качественного теста определения PAMG-1 и количественного определения фибронектина в белях при пороговых значениях 10, 50, 200 нг/мл было установлено, что тест PAMG-1 более достоверен при сохранении высокого отрицательного прогностического значения для наступления преждевременных родов в течение 7 дней [35].

При использовании тестов PAMG-1, фибронектина и фосфорилированного инсулиноподобного фактора роста (phIGFBP-1) и цервикометрии пришли к выводу, что эффективность PAMG-1 была значительно выше, чем у phIGFBP-1 или фибронектина для прогноза наступления преждевременных родов в течение 7 дней [34][35].

Сочетание определения увеличенного объёма надпочечников плода и PAMG-1 обладает чувствительностью 82,8%, специфичностью 27,2% и может использоваться в качестве расчёта риска преждевременных родов в течение 7 дней [36]. Проанализированные данные представлены в таблице 2.

Представленные данные подтверждают значение PAMG-1, фибронектина, цервикометрии и эластографического ультразвукового исследования шейки матки как наиболее информативных тестов-предикторов наступления ППР.

Заключение

Надо полагать, что правильная оценка рисков преждевременных родов, включая поздние ПР, и тактика, основанная на использовании информативных и «быстрых» тестов на угрожающие ПР, позволят улучшить их исходы. Оптимальным представляется оценка рисков с использованием нескольких методов прогнозирования наступления преждевременных родов. Однако этот вопрос требует дальнейшего изучения и клинической апробации.