Уровень ТТГ у больных COVID-19 средней и тяжёлой степени тяжести в остром периоде заболевания

Введение

Инфекция SARS-CoV-2 (COVID-19) на сегодняшний день является серьёзной проблемой для мирового здравоохранения. COVID-19 наносит значительный вред многим системам органов, в особенности дыхательной системе [1]. Вместе с тем SARS-CoV-2 может оказывать отрицательное влияние и на эндокринную систему, в частности на гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную ось, однако патогенетические аспекты остаются до конца не ясными [2]. Рядом авторов описывается иммуноопосредованное поражение щитовидной железы (ЩЖ) вследствие развития гипервоспалительного синдрома, ассоциированного с повышением уровня цитокинов и формированием явлений полиорганной недостаточности [3][4]. На сегодняшний день не удавалось определить наличие SARS-CoV-2 ЩЖ и гипофизе с помощью исследований методами световой микроскопии, иммуногистохимии, электронной микроскопии и количественной РТ-ПЦР [5].  Однако в литературе имеют место указания на возможность прямого цитотоксического действия SARS-CoV-2 на тиреоциты и тиреотрофы посредством взаимодействия с рецепторным аппаратом: ангиотензин-превращающим ферментом 2 (АПФ-2), трансмембранной протеазой серина-2 (TMPRSS2), интегрином αvβ3 и нейропилином-1 [6–10].

Результаты ранее проведенных исследований показали, что в разные временные промежутки после перенесённой новой коронавирусной инфекции, увеличивается частота развития патологии ЩЖ, включая болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, подострый, безболевой и послеродовой тиреоидит, ассоциированные с развитием как гипотиреоза, так и тиреотоксического синдрома [11]. Также в литературе имеются данные об изолированном снижении ТТГ и синдроме низкого Т3 (синдром эутиреоидной патологии) в период вспышки SARS-CoV в 2002 г. [12][13].

С учётом хорошо известной роли нарушений функции ЩЖ в ухудшении течения основных заболеваний, например, сердечно-сосудистой патологии, актуальность изучения патологии ЩЖ, ассоциированной с COVID-19, не вызывает сомнения.

Цель исследования — проведение оценки уровня ТТГ в динамике у больных со средним и тяжёлым течением новой коронавирусной инфекции в остром периоде заболевания. 

Материалы и методы

Произведён ретроспективный анализ данных, полученных из медицинской информационной системы qMS на базе ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России (Санкт-Петербург). В исследование были включены пациенты, находившиеся на стационарном лечении по поводу новой коронавирусной инфекции в период с декабря 2020 г. по февраль 2021 г. Критериями включения являлись возраст пациента (от 18 лет и старше) и подтверждённый методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) диагноз COVID-19 средней и тяжёлой степени тяжести. Критерием исключения являлось наличие в анамнезе заболеваний щитовидной железы. При анализе данных учитывались клинические данные (возраст, пол, индекс массы тела, сопутствующие заболевания, день болезни, на который была выполнена госпитализация и продолжительность госпитализации, а также исход); результаты лабораторных исследований (уровень ТТГ на 1–2-й и 9–10-й день госпитализации, 25(OH)D, С-реактивного белка (СРБ), ферритина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) на момент госпитализации); результаты инструментальных исследований (объём и степень поражения лёгких по результатам МСКТ), а также терапия препаратами глюкокортикостероидов. 

Уровень ТТГ, СРБ, ЛДГ измерялся на автоматическом биохимическом анализаторе Cobas С411 Roche (Швейцария), референсные диапазоны — 0,27–4,2 мМЕ/л, 0–6 мг/л, 133–225 Ед/л соответственно.  Уровень 25(OH)D и ферритина в сыворотке крови определялся на анализаторе Abbott Architect c8000 (США) с использованием калибраторов и контрольных сывороток производителя; референсный диапазон — 9,4–52,4 нг/мл и 30,00–400,00 нг/мл соответственно.

Степень поражения лёгочной ткани была установлена в соответствии с временными методическими рекомендациями Министерства здравоохранения Российской Федерации 13.1 версии от 17.11.2021: КТ-1 (минимальный) — объём поражения < 25 %; КТ-2 (средний) — объём поражения 25–50 %; КТ-3 (значительный) — объём поражения 50–75 %, КТ-4 (субтотальный) — объем поражения > 75 %¹.

Статистический анализ выполнен в программе Jamovi, version 1.6.23 (Jamovi project, 2021). Данные представлены медианой и межквартильным размахом (25; 75 персентили). Для оценки статистической значимости различий между двумя независимыми группами использовался Т-критерий Манна-Уитни, для парных измерений применялся W-критерий Уилкоксона. Для дисперсионного анализа использовался критерий Фишера, а для корреляционного анализа — критерий корреляции Спирмена. Для оценки статистической значимости полученных результатов была выбрана вероятность случайной ошибки менее 5% (p <0,05).

Результаты

В исследование были включены 133 пациента с подтверждённым диагнозом COVID-19 в вышеуказанный период. Из них 63 женщины (47,7%) и 69 мужчин (52,3 %). Медиана возраста женщин составила 62 года [55, 69] (от 29 до 86 лет), медиана возраста мужчин — 58 лет [ 48, 68] (от 32 до 81 года). Общая характеристика включённых в исследование больных представлена в таблице 1.

Как видно из представленных данных, средний возраст больных составил 59 [ 52; 68] лет, медиана индекса массы тела пациентов составила 29,6 кг/м² [ 25,7, 32,9] (от 18, 2 и до 48, 1 кг/м²). Установлено, что ожирение было характерно для 55 больных (41,7%), а сахарный диабет 2 типа — для 43 (32,6%) больных. Если говорить о сердечно-сосудистых заболеваниях, то гипертоническая болезнь была представлена у 96 (72,2%) пациентов, а ишемическая болезнь сердца — у 31 (23,3%) пациента.

Дополнительно нами были оценены день болезни, на который приходилась госпитализация, в среднем он составил 8 дней [6][10], и количество койко-дней, проведенных пациентами на стационарном лечении — 17 дней [14,22]. Кроме одного случая, госпитализация оставшихся 132 (99,2%) больных завершилась выпиской.

Уровень ТТГ на 1–2-й день был оценён у всех 133 пациентов, и его медиана составила 1,15 мкМЕ/мл [ 0,760; 1,80] (референсное значение — от 0,05 до 4,49 мкМЕ/мл). Сравнительная характеристика пациентов в соответствии с уровнем ТТГ на 1–2-й день госпитализации (1 точка) представлена в таблице 2. Было установлено, что семь больных имели уровень ТТГ <0,4. Нами не было выявлено статистически значимых различий по исследованным показателям между пациентами с уровнем ТТГ <0,4 мкМЕ/мл (n=7) и пациентами с ТТГ = 0,4–4,5 мкМЕ/мл (n= 125).

Повторный анализ ТТГ на 9–10-й день госпитализации (2-я точка) был проведён у 77 пациентов, его медиана составила 1,04 мкМЕ/мл [0,70; 1,78] (от 0,25 до 7,14 мкМЕ/мл). Сравнительная характеристика пациентов в соответствии с уровнем ТТГ на 9–10 день госпитализации (2-я точка) отражена в таблице 3.

В зависимости от уровня ТТГ больные были разделены на три группы: I — ТТГ менее 0,4 мкМЕ/мл; II — ТТГ= 0,4–4,5 мкМЕ/мл; III — ТТГ более 4,5 мкМЕ/мл. Если исходно уровень ТТГ <0,4 мкМЕ/м имели четыре пациента, то их количество к 9–10-му дню госпитализации увеличилось вдвое и составило 9 (11,7 %) человек. Также, к 9–10-му дню госпитализации повышение ТТГ более 4,5 мкМЕ/мл было выявлено у четверых пациентов (4,2%). Таким образом, у 13 из 77 больных на 9–10-й день госпитализации имелись отклонения в показателях значения ТТГ. В нашем исследовании не было выявлено ассоциации исхода госпитализации с уровнем ТТГ на 1–2-й или 9–10-й день.

При оценке маркеров системного воспаления, определённых в первые дни госпитализации, отмечалось: СРБ — 50,14 мг/л [ 19,27;107,73]; ферритин — 530,6 мкг/л [ 237,5;940,6]; ЛДГ — 342 Ед/л [ 265;493]. Значения маркеров системного воспаления были сопоставлены со значениями ТТГ на 1–2-й день госпитализации, однако статистически значимой корреляции получено не было (r <0,1, p >0,05).

Медиана объёма поражения легочной ткани в среднем составила 35% [ 25;45] (от 0 до 85%). Поражение лёгочной ткани по результатам КТ 0 степени отмечалось у 5,3 % пациентов, 1 степени — у 22 %, 2 степени — у 56,8 %, 3 степени — 12,1%, 4 степени — у 3,8 %. Статистически значимой корреляции между уровнем ТТГ на 1–2-й/9–10-й день и тяжестью поражения лёгочной ткани получено не было (r=0,059, p=0.499); (r = - 0,110, p=0,348).

Из 133 пациентов, включённых в исследование, 104 пациента получали глюкокорикоиды в виде дексаметазона, 25 пациентов — преднизолона, 10 — метилпреднизолона (некоторые пациенты получали разные препараты глюкокортикостероидов в период госпитализации). Средний уровень ТТГ на 9–10-й день госпитализации при назначении дексаметазона оказался статистически ниже, чем при использовании других перепаратов группы глюкокортискостероидов (p = 0,001). Для преднизолона и метилпреднзолона статитически значимых различий получено не было (p=0,962, p=0,898).

Обсуждение

В настоящее время накапливаются данные, свидетельствующие о поражении щитовидной железы, ассоциированном с перенесенной инфекцией, вызванной SARS-CoV-2 (COVID-19). Целью настоящего исследования была оценка уровня ТТГ в динамике у пациентов без ранее известных заболеваний ЩЖ в остром периоде COVID-19.

Говоря о временных рамках возникновения заболеваний ЩЖ после перенесенной новой коронавирусной инфекции (рис. 1), в обзоре литературы Inaba H. и соавт. акцентируется внимание читателей на возможности отсроченного (на 4–8-й неделе) возникновения заболеваний ЩЖ после подтверждения COVID-19 [11].

Учитывая тот факт, что больные в среднем госпитализировались в стационар на 8-й день с момента появления первых симптомов заболевания и находились в стационаре около 17 дней, можно предположить, что изменение уровня ТТГ, выявленное в ходе госпитализации у 13 больных (16,9%), связано с наличием или развитием тиреоидита Хашимото.  Однако для более точного определения функции ЩЖ у больных, перенёсших COVID-19, требуется более длительный период наблюдения. Также выявленные изменения уровня ТТГ как выше, так и ниже референсного диапазона без данных периферических гормонов и уровня антител не позволяют говорить о первичном или вторичном характере поражения, а также с уверенностью отнести данные изменения к влиянию именно COVID-19. Недостаток информации о значениях ТТГ и состоянии ЩЖ, предшествующих госпитализации, уровне тиреоидных гормонов, маркерах аутоиммунного поражения ЩЖ, а также результатах УЗИ ЩЖ являются ограничением данного анализа и требуют дальнейшего изучения проблемы и отдалённого обследования больных пост-ковидном периоде.

Важно отметить, что в литературе описана возможность влияния препаратов, применяемых для лечения COVID-19 на функцию ЩЖ, в частности препаратов глюкокортикостероидов. Эти данные в некоторой степени подтверждаются и полученными результатами, которые показали более низкое значение среднего уровня ТТГ на 9–10-й день госпитализации при применении дексаметазона по сравнению со значением ТТГ на фоне использования других глюкокортикостероидов. Важно учитывать, что применение препаратов ГКС, а также препаратов других групп, к примеру, низкомолекулярных гепаринов, может приводить к изменению уровня ТТГ и тиреоидных гормонов².

Заключение

У пациентов с COVID-19 средней и тяжёлой степени тяжести в острый период заболевания уровень ТТГ может быть как ниже, так и выше референса. Однако данные изменения нельзя однозначно приписывать влиянию SARS-CoV-2 на ткань ЩЖ или гиполамо-гипофизарной системы. Для понимания этиопатогенеза нарушения функции ЩЖ необходимо учитывать соответствующий анамнез, проводить уточняющие исследования и мониторировать функции ЩЖ в пост-ковидном периоде. Для корректной интерпретации лабораторных показателей также важно помнить о возможности влияния препаратов, используемых для лечения COVID-19, на гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную ось. Дополнительно следует учитывать вероятность развития отсроченной патологии ЩЖ на амбулаторном этапе лечения и реабилитации.

Таким образом, актуальность проблемы поражения ЩЖ, ассоциированного с COVID-19, не вызывает сомнения и требует проведения дальнейших исследований в этой области.