Перейти к:
Этиопатогенетические аспекты центрального (гипогонадотропного) женского гипогонадизма
https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-4-15-27
Аннотация
Центральный гипогонадизм (ЦГ) – редкое заболевание, причиной которого является нарушение продукции, секреции или биологического действия гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), являющегося главным гормональным регулятором гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси у человека. ЦГ у женщин является важной медицинской и социальной проблемой ввиду большого количества бесплодных браков. Этиология данного состояния гетерогенна, и является различной для врожденных и приобретенных форм гипогонадизма. Врожденные формы гипогонадизма имеют генетические причины; на сегодняшний день известно около 50 генов, мутации в которых ассоциированы с ЦГ. В то же время, всего в половине случаев ЦГ удается выявить генетическую основу. Что касается приобретенных форм, их причины разнятся в зависимости от состояния хиазмально-селлярной области (ХСО): при интактном состоянии ХСО можно диагностировать функциональную форму ЦГ, наличие структурных нарушений в этой области говорит в пользу органической причины ЦГ. В данном обзоре изложены современные представления об этиологии и патогенезе центрального гипогонадизма у женщин.
Ключевые слова
Для цитирования:
Локтионова А.С., Иловайская И.А. Этиопатогенетические аспекты центрального (гипогонадотропного) женского гипогонадизма. Медицинский вестник Юга России. 2019;10(4):15-27. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-4-15-27
For citation:
Loktionova A.S., Ilovayskaya I.A. Etiopathogenetic aspects of central (hypogonadotropic) hypogonadism in female. Medical Herald of the South of Russia. 2019;10(4):15-27. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-4-15-27
Введение
Одной из приоритетных медицинских проблем на сегодняшний день является сохранение репродуктивного потенциала мужчин и женщин. К сожалению, частота бесплодных браков в России составляет, по данным разных исследований, 17,2 - 24 %'. Каждый четвертый случай бесплодного брака обусловлен эндокринным фактором, а именно отсутствием овуляции у женщин репродуктивного возраста [1][2].
За становление и поддержание репродуктивной и менструальной функций у женщин отвечает пульсирующий паттерн секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) гипоталамусом. Благодаря нормальной частоте и амплитуде пиков секреции ГнРГ в разные периоды менструального цикла секретируется различное количество гонадотропинов, лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов. Они же, в свою очередь, руководят фолликулогенезом и стероидогенезом в яичниках [3]. Дисрегуляция работы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси (ГГЯО) выражается различными нарушениями менструального цикла, вплоть до аменореи. Распространенность нефизиологической аменореи (т.е. не связанной с беременностью или грудным вскармливанием) составляет около 3 - 5% среди женщин репродуктивного возраста [4,5], и расстройствами работы центральных звеньев ГГЯО (гипоталамуса и гипофиза) обусловлено более трети случаев вторичной аменореи [6][7]. В литературе для обозначения аменореи центрального генеза на фоне гипоэстрогенемии и при отсутствии других причин используются термины «изолированная недостаточность гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ)» (Isolated Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) Deficiency (IGD)); «гипогонадотропный гипогонадизм», ГГ (hypogonadotropic hypogonadism, HH); «центральный гипогонадизм», ЦГ (central hypogonadism, CH). Учитывая тот факт, что при дисфункции гипоталамуса и гипофиза могут быть выявлены референсные уровни гонадотропинов при наличии дефекта их импульсной секреции, термин «центральный гипогонадизм» наиболее полно описывает патогенез данного состояния.
Целью данного обзора является освещение этиологии и патогенеза центрального гипогонадизма у женщин.
Определение и классификация
ЦГ у женщин — это синдром, основным клиническим проявлением которого является аменорея на фоне ги- поэстрогенемии вследствие снижения адекватной (центральной, или гипоталамо-гипофизарной) регуляции работы яичников, при исключении других причин аменореи. Иными словами, при этом состоянии отсутствует нормальная реакция гипофиза в виде повышения уровней гонадотропинов в ответ на снижение концентраций эстрадиола в сыворотке крови. Аменорея при этом может быть как первичной, так и вторичной [8].
Существует два основных этиологических варианта ЦГ: генетически обусловленный и возникший вследствие структурного поражения хиазмально-селлярной области (ХСО). Характеристики указанных вариантов ЦГ представлены в табл. 1.
Таблица / Table 1
Этиологическая структура форм центрального гипогонадизма у женщин
Etiology of female central hypogonadism
Формы ЦГ Характеристики |
Генетически обусловленные Genetically determined |
Органически обусловленные Structurally determined |
||
---|---|---|---|---|
Врожденные (СК, нЦГ) Inherited (KS, nCH) |
Приобретенные (ФГА) Acquired (FHA) |
Манифест до пубертата Start before puberty |
Манифест после пубертата Start after puberty |
|
Спонтанное менархе Spontaneous menarche |
Отсутствует Absence |
Присутствует, в старшем возрасте по сравнению со здоровыми добровольцами [8] Present at an older age compared to healthy women [8] |
Отсутствует Absent |
Присутствует Present |
Картина ХСО по данным визуализирующих методов исследования CSR in radiologic investigation methods |
Интактное состояние ХСО Intact CSR |
Интактное состояние ХСО Intact CSR |
Органическое поражение ХСО Organic damage of CSR |
Органическое поражение ХСО Organic damage of CSR |
Примечание: СК — синдром Каллманна, нЦГ — нормосмическая форма центрального гипогонадизма, ФГА — функциональная гипоталамическая аменорея, ХСО — хиазмально-селлярная область.
Note: KS — Kallmann syndrome, nCH — normosnic central hypogonadism, FHA — functional hypothalamic amenorrhea, CSR — chiasmosellar region.
Врожденные формы центрального гипогонадизма
Как уже было упомянуто, при центральном гипого- надизме у женщин отмечается аменорея на фоне гипо- эстрогенемии и низких (либо нормальных) уровней гонадотропинов. В классическом варианте этот синдром характеризуется, во-первых, полным или частичным отсутствием секреции ЛГ, которую в норме индуцирует ГнРГ; во-вторых, нормализацией функции гипоталамо- гипофизарно-яичниковой в ответ на экзогенное введение ГнРГ; в-третьих, нормальным состоянием хиазмально- селлярной области по данным радиологических исследований и нормальным функционированием других ги- поталамо-гипофизарных осей [9]. Врожденный ЦГ может быть представлен исключительно недостаточностью ГнРГ и, как следствие, бесплодием, а может быть сопряжен с другими аномалиями развития, такими как расщелины губы и/или нёба, дентальная агенезия, аномалии строения уха, врожденные нарушения слуха, агенезия почек, бимануальная синкенезия и скелетные аномалии [10]. В случае ассоциации ЦГ с гипосмией/аносмией диагностируется т.н. синдром Каллманна (СК), который является результатом нарушения миграции ГнРГ-нейронов из назальной плакоды (места их закладки) в гипоталамус (место их функционирования) [11][12]. Врожденные формы ЦГ среди женщин встречаются с частотой примерно 1:125 000, что в 4 раза реже, чем у мужчин [13], при этом нормосмические формы (нЦГ) составляют примерно 2/3 от этого количества. Распространённость СК среди мужчин также выше и составляет примерно 1:8000-10000 (у женщин, опять же, в 3 - 5 раз реже) [14]. Таким образом, заболевание является редким и в РФ относится к орфанным.
Считается, что врожденные формы ЦГ обусловлены генетическими причинами. В течение последних 10 лет выявлено более 30 генов, мутации в которых приводят к фенотипическим проявлениям ЦГ [15]. Всего насчитывается около 50 генов, альтерации в которых ассоциированы с развитием ЦГ [16]. В то же время, мутации в тех или иных репродуктивно заинтересованных известных генах обнаруживаются только в 40 - 50 % случаев данного синдрома [13][17]. Тот факт, что генетическую причину удается выявить не в каждом случае ЦГ, может быть объяснен двояко. Во-первых, несмотря на динамичные темпы открытий в этой области, еще не все гены, обуславливающие дисфункцию репродуктивной оси, нам известны. А во-вторых, есть вероятность наличия эпигенетической регуляции функций уже известных генов. На данный момент проводятся исследования мРНК нейроразвивающих генов, участвующих в нормальном формировании ГГЯО, и по предварительным данным у пациентов с ЦГ при отсутствии мутаций в этих генах отмечаются отклонения в их экспрессии [18].
С момента обнаружения в 1991 г. первой генной аберрации, ассоциированной с СК (мутация гена KAL1 (ANOS)) [19], ЦГ считался заболеванием с моногенным типом наследования. Но данные последних двух десятилетий, отмеченных повышенным интересом к поиску причин ЦГ, привели к тому, что представление о моно- генном наследовании меняется в пользу так называемого «олигогенного», когда у одного пациента можно выявить мутации сразу нескольких ответственных за развитие ЦГ генов [20]; олигогенная этиология выявляется примерно в каждом пятом случае врожденного ЦГ [16]. При этом гены проявляют некоторую специфичность: в то время как альтерации в одних приводят к СК, мутации в других фенотипически выражаются как нЦГ, и есть группа генов, мутации в которых обнаруживают и при СК, и при нЦГ [13]. Учитывая особенности онтогенеза ГнРГ-нейронов, некоторые исследователи предлагают дифференцировать так называемые «нейроразвивающие» гены, отвечающие за нормальные развитие и миграцию этих нейронов, и «нейроэндокринные», влияющие на выработку ГнРГ и оказание им биологического эффекта на гонадотрофы гипофиза. Очевидно, что нейроразвивающие гены большей частью ответственны за развитие фенотипа СК.
Нейроразвивающие гены
Итак, слаженную работу репродуктивной оси координирует ГнРГ, который вырабатывается нейронами ар- куатного ядра гипоталамуса. Всего в гипоталамусе примерно 1500 ГнРГ-нейронов [13]. Во время эмбриогенеза эти нейроны зарождаются в медиальной обонятельной плакоде, затем мигрируют сквозь пластинку решетчатой кости, через развивающиеся обонятельные луковицы, и затем, после прохождения через полушария переднего мозга, заканчивают путь в гипоталамусе, где в течение жизни и выполняют свою функцию [11]. Уже упомянутый KAL1 (ANOS1) как раз играет очень важную роль в этой миграции: продукт этого гена, белок аносмин, ассоциирован с нейрональной клеточной адгезией и аксональной миграцией. Результатом мутаций в этом гене является дисфункция аносмина, вследствие которой нарушается процесс миграции ГнРГ-нейронов в гипоталамус. Аносмин экспрессируется не только в центральной нервной системе, но также и в пищеварительной, дыхательной, мочеполовой, сердечно-сосудистой и опорнодвигательной системах [21]. Именно этой широтой экспрессии гена KAL1 в различных органах и тканях можно объяснить наличие внерепродуктивных фенотипических признаков СК, таких как агенезия почек или синкинезии (патологические зеркальные движения конечностей).
Примерно через 10 лет после открытия гена KAL1 количество генов-кандидатов на роль причины ЦГ стало постепенно расти. При изучении генотипов пациентов, страдающих недостаточностью ГнРГ, выявлены новые нейроразвивающие гены. Одним из первых был ген рецептора 1 фактора роста фибробластов, FGFR1. После открытия роли этого гена в патогенезе ЦГ, было описано множество мутаций его экзонов [22]. Несмотря на наличие 23 известных лигандов этого рецептора (белков ФРФ, факторов роста фибробластов), только ФРФ-8 был описан как лиганд, ответственный за нейрональную миграцию; мутации гена FGF8 также были найдены у пациентов с ЦГ [23]. Таким образом, продукты генов FGF8 и FGFR1 также имеют важное значение для нормальной миграции ГнРГ-нейронов. Чуть позже, при изучении бе- лок-белковых взаимодействий, был выявлен еще ряд генов, продукты которых необходимы для развития ГнРГ- нейронов: FGF17, IL17RD, DUSP6, SPRY4, GLCE, и FLRT3, а также лиганды рецептора IL17RD [24].
Еще одна важная пара лиганд-рецептор — это PROK2 и PROKR2. Ген PROKR2 (он же KAL3) кодирует рецептор, связанный с G-белком, рецептор-2 прокинетицина; ген PROK2 (он же KAL4) кодирует белок прокинетицин 2 (РК2). При взаимодействии этой пары запускается сигнальный киназный каскад, необходимый для нейрогенеза и миграции ольфакторных и ГнРГ-нейронов [25]. Также работа этой лиганд-рецепторной пары участвует в высвобождении ГнРГ нейронами гипоталамуса.
В сумме, порядка 30 генов, известных на данный момент в качестве причины ЦГ, можно отнести к нейроразвивающим. Среди них, кроме уже перечисленных, гены, участвующие в процессах межклеточного взаимодействия, ответственные за аксональный рост и за миграцию клеток нервного гребня, а также различные транскрипционные факторы [13].
Нейроэндокринные гены
Ген самого ГнРГ (GNRH1) и рецептора к нему (GNRHR) являются, пожалуй, самыми очевидными кандидатами на роль причины ЦГ. Действительно, у ряда пациентов с врожденным ЦГ были выявлены мутации в гене GNRHR с различными паттернами наследования — аутосомно- рецессивным моногенным и олигогенным [26]. Вариации GNRH1, также приводящие к фенотипу нЦГ, встречаются намного реже; впервые мутации этого гена были обнаружены в крупном исследовании с участием более чем 300 пациентов с нормосмической формой врожденного гипогонадотропного гипогонадизма [27].
В 2003 г. две независимые группы ученых одновременно выявили аутосомно-рецессивный тип наследования мутации гена KISS1R (ранее известного как GPR54), которые приводят к развитию нЦГ [28,29]. Белок KISS1R — рецептор, основным лигандом которого является кис- спептин-1 (ранее также известный как кисспептин-54). Ген кисспептина-1 (KISS1) — также является исключительно важным в работе репродуктивной оси, и мутации в нем описаны как одна из причин нЦГ [30]. Белок кис- спептин был открыт в 1996 г. как супрессор метастазирования меланомы: его мРНК была выделена из тканей неметастазирующей меланомы, в то время как в тканях метастазирующей опухоли её выявлено не было. В связи с этим белок получил свое первое название «метастатин» [31]. В последующем было показано, что кисспептин се- кретируется KISS-нейронами гипоталамуса, и было изучено его прямое и опосредованное стимулирующее влияние на секрецию ГнРГ. На данный момент эта лиганд- рецепторная пара является, без преувеличения, самым мощным известным регулятором работы ГнРГ-нейронов. В ходе научных работ эта исключительная роль кисспеп- тина в репродуктивной функции млекопитающих была подтверждена и у животных [32], и у человека: в исследовании на контрольной группе здоровых добровольцев-мужчин было продемонстрировано дозо-зависимое увеличение уровня ЛГ при введении им кисспептина-10, и, в меньшей степени, прирост уровней ФСГ и тестостерона [33]. Измерение ГнРГ в крови напрямую является технически сложным ввиду его малого содержания в периферической крови, поэтому влияние кисспептина на выработку ГнРГ оценивалось опосредованно через повышение уровней гонадотропинов. Помимо всего прочего, увеличение импульсной секреции кисспептина инициирует начало полового созревания у человека [34].
Еще одной важной для работы ГГЯО парой лиганд- рецептор является пара лептина (ген LEP) и его рецептора (ген LEPR). Мутации в генах этой пары, как правило, идентифицируют у пациентов с ожирением и нЦГ [35]. После синтеза лептина в жировой ткани и секреции его в кровоток он, по данным исследований, действует на уровне гипоталамуса тремя способами: 1) подавляет активность NPY-нейронов (секретирующих нейропептид-Y), таким образом уменьшая тягу к приему пищи и снижая ингибирование KISS-нейронов нейропептидом Y; 2) активирует синтез меланоцит-стимулирующего гормона (МСГ), чьей функцией является подавление аппетита; и 3) прямо воздействует на субпопуляцию KISS-нейронов для дальнейшего усиления стимулирующего воздействия на высвобождение ГнРГ и секрецию гонадотропинов гипофизом [13]. Любые изменения энергетического баланса влияют на секрецию лептина, что отражается на секреции ГнРГ. Лептин рассматривается как посредник между энергетическим обменом и кисспептином, на который и возложены основные регуляторные функции. И хотя в исследованиях было показано, что введение лептина приводит к повышению уровня экспрессии гена KISS1 в гипоталамусе [36], селективная делеция рецептора лептина в KISS-нейронах у мышей не оказала значимого влияния на способность животных достигать половой зрелости и реализовывать репродуктивную функцию [37]. Этот факт подтверждает наличие других путей влияния лептина на репродукцию - в том числе и через нейропептид Y.
Заметный прогресс в области идентификации генов, сопряженных с различными заболеваниями, был достигнут благодаря широким исследованиям GWAS (genome-wide association study, полногеномный поиск ассоциаций). Например, при проведении подобного исследования по определению генетических предикторов возраста наступления менархе и менопаузы, были выявлены гены, локусы которых находятся в непосредственной близости от локусов генов, сопряженных с ЦГ [38][39]. С учетом того, что на данный момент лишь не более чем в половине случаев ЦГ удается выяснить генетическую причину, в ближайшее время стоит ожидать появления новых генов-кандидатов на роль причины ЦГ.
Известные на сегодняшний день гены, мутации которых выявлены у пациентов с ЦГ, перечислены в табл. 2.
Таблица / Table 2.
Гены, ответственные за развитие ЦГ и их характеристики ([13], адаптировано)
Genes responsible for CH development and their characteristics ([13], adapt.)
Ген Gene |
Продукт гена Gene product |
Хромосома Chromosome |
Фенотип Phenotype |
---|---|---|---|
1 |
2 |
3 |
4 |
Нейроразвивающие гены Neurodevelopmental genes |
|||
KAL1 |
Аносмин-1 Anosmin-1 |
chrXp22.31 |
СК KS |
NSMF |
NMDA-рецептор синаптонуклеарной передачи сигналов и фактор миграции нейронов NMDA receptor synaptonuclear signaling and neuronal migration factor |
chr9q34.3 |
СК, нЦГ KS, nCH |
FGFR1 |
Рецептор-1 фактора роста фибробластов Fibroblast growth factor receptor 1 |
chr8p11.23 |
СК, нЦГ KS, nCH |
FGF8 |
Фактор роста фибробластов 8 Fibroblast growth factor 8 |
chr10q24.32 |
СК, нЦГ, ФГА KS, nCH, FHA |
FGF17 |
Фактор роста фибробластов 17 Fibroblast growth factor 17 |
chr8p21.3 |
СК, нЦГ KS, nCH |
IL17RD |
Рецептор D интерлейкина 17 Interleukin 17 receptor D |
chr3p14.3 |
СК KS |
DUSP6 |
Фосфатаза двойной специфичности-6 Dual specificity phosphate 6 |
chr12q21.33 |
СК KS |
SPRY4 |
Sprouty drosophila homolog of 4 |
chr5q31.3 |
СК, нЦГ KS, nCH |
GLCE |
Эпимераза глюкуроновой кислоты Glucuronic acid epierase |
chr15q23 |
СК, нЦГ KS, nCH |
FLRT3 |
Фибронектиноподобный домен, содержащий богатый лейцином трансмембранный белок 3 Fibronectin like domain containing leucine rich transmembrane protein 3 |
chr20p12.1 |
СК и нЦГ KS, nCH |
PROK2 |
Прокинетицин 2 Prokineticin 2 |
chr3p13 |
СК, нЦГ KS, nCH |
PROKR2 |
Рецептор прокинетицина 2 Prokineticin receptor 2 |
chr20p12.3 |
СК, нЦГ, ФГА KS, nCH, FHA |
HS6ST1 |
Гепарансульфат-6-О сульфотрансфераза Heparin sulfate 6 O sulfutransferase |
chr2q14.3 |
СК, нЦГ KS, nCH |
CHD7 |
Хромодомен-хеликаза ДНК-связывающий белок 7 Chromodomain helicase DNA binding protein 7 |
chr8q12.2 |
СК, нЦГ KS, nCH |
WDR11 |
Белок 11 содержащий WD-повторы WD Repeat-Containing protein 11 |
crh10q26.12 |
СК, нЦГ KS, nCH |
SEMA3A |
Семафорин 3А Semaphorin 3A |
chr7q21.11 |
СК KS |
SEMA3F |
Семафорин 3Е Semaphorin 3E |
chr7q21.11 |
СК, нЦГ KS, nCH |
TUBB3 |
Тубулин бета 3 Tubulin beta 3 |
chr16q24.3 |
СК KS |
SOX10 |
SRY box 10 |
chr22q13.1 |
СК KS |
OTUD4 |
Белок 4 содержащий OUT -домен OUT domain containing protein 4 |
chr4q31.21 |
нЦГ и атаксия nCH and ataxia |
FEZF1 |
Fez family zinc finger protein 1 |
chr7q31.32 |
СК KS |
RNF216 |
Ring finger protein 216 |
chr7p22.1 |
нЦГ и атаксия nCH and ataxia |
POLR3A |
Субъединица A РНК-полимеразы III Polymerase IIIRNA subunit A |
chr10q22.3 |
нЦГ и атаксия nCH and ataxia |
POLR3B |
Субъединица B РНК-полимеразы III Polymerase IIIRNA subunit B |
chr12q23.3 |
нЦГ и атаксия nCH and ataxia |
PNPLA6 |
Белок 6 содержащий пататин-подобный фосфолипазный домен Patatin-like phospholipase domain-containing protein 6 |
chr19p13.2 |
нЦГ и атаксия nCH and ataxia |
STUB1 |
Stipl homologous and U box containing protein 1 |
chr16p13.3 |
нЦГ и атаксия nCH and ataxia |
Нейроэндокринные гены Neuroendocrine genes |
|||
DMXL2 |
DMX -подобный белок 2 DMX like 2 |
chr15q21.2 |
нЦГ nCH |
GNRH1 |
ГнРГ GnRH |
chr8p21.2 |
нЦГ nCH |
GNRHR1 |
Рецептор ГнРГ GnRH receptor |
chr4q13.2 |
нЦГ и ФГА nCH and FHA |
KISS1 |
Кисспептин-1 Kisspeptin-1 |
chr1q32.1 |
нЦГ nCH |
KISSR1 |
Рецептор кисспептина-1 Kisspeptin - receptor |
chr19p13.3 |
нЦГ nCH |
TAC3 |
Тахикинин-3 Tachykinin-3 |
chr12q13.3 |
нЦГ nCH |
TACR3 |
Рецептор тахикинина-3 Tachykinin receptor 3 |
chr4q24 |
нЦГ nCH |
LEP |
Лептин Leptin |
chr7q32.1 |
нЦГ и ожирение nCH and obesity |
LEPR |
Рецептор лептина Leptin receptor |
chr1p31.3 |
нЦГ и ожирение nCH and obesity |
NR0B1 |
Член 1 группы B субсемейства 0 ядерных рецепторов Nuclear receptor subfamily 0, group B, member 1 |
chrXp21.2 |
нЦГ nCH |
Функциональные формы центрального гипогонадизма
Кроме упомянутых выше синдрома Каллманна и нормосмической формы врожденного ЦГ, которые представляют собой наиболее «яркие» фенотипические проявления недостаточности ГнРГ, существует целая когорта «мягких» проявлений данного состояния. К ним относятся: гипоталамическая аменорея [40], конституциональная задержка полового созревания [41], а также тип центрального гипогонадизма, возникающий во взрослом возрасте, т.н. adult-onset hypogonadotropic hypogonadism, AHH: частным вариантом данного типа ЦГ у женщин и является функциональная гипоталамическая аменорея (ФГА) [42]. В случае вышеперечисленных состояний так же, как и при СК и нЦГ, радиологическими методами исследования регистрируется нормальное состояние хиазмально-селлярной области.
Функциональная гипоталамическая аменорея — весьма важная и нередко недооцениваемая медицинская проблема. Наличие центрального гипогонадизма у женщины не только приводит к бесплодию; отсутствие в организме физиологического уровня периферических половых стероидов отрицательно сказывается на состоянии липидного обмена, сердечно-сосудистой системы, костной ткани, эмоциональном состоянии и в итоге выраженно снижает качество жизни женщины [5][8].
По одному из определений, ФГА представляет собой форму хронической ановуляции при отсутствии органических причин [43]. Более широкое определение описывает ФГА как форму гипогонадотропного гипогонадизма, обусловленную аберрациями пульсирующего паттерна секреции ГнРГ гипоталамусом [44]. На первый взгляд, эти определения совпадают с определением врожденной формы ЦГ. Почему же эти понятия разделяют и как отличить одно от другого?
С одной стороны, врожденные формы ЦГ логично рассматривать как необратимые, и это могло быть отличительной чертой между врожденными и приобретенными формами ЦГ. Но в течение последних примерно 10 лет появляются сведения о том, что около 10 - 20 % случаев врожденного гипогонадизма могут регрессировать под действием терапии, даже у пациентов с обнаруженными мутациями репродуктивно заинтересованных генов, а также пациентов с синдромом Каллманна и неопределяемыми обонятельными луковицами [45][46]. В указанных исследованиях применялась терапия половыми стероидами, аналогами гонадотропинов и ГнРГ.
Для того, чтобы дифференцировать ФГА и врожденную форму ЦГ у женщин, исследователи предлагают проведение стимуляционного теста с введением ГнРГ или его аналога [5]. В случае повышения уровней гонадотропинов в ответ на введение ГнРГ диагностируется гипотала- мический уровень поражения ГГЯО, и далее необходимо лишь, используя современные визуализирующие методы, исключить органические поражения гипоталамической области. Дополнительным критерием в пользу ФГА будет являться наличие в анамнезе женщины таких факторов риска, как снижение массы тела, расстройства пищевого поведения, интенсивные физические нагрузки (более 5 часов в неделю), психологический стресс [40], а также вторичный характер аменореи, так как ФГА обнаруживают примерно в 20 - 35 % случаев вторичной аменореи и всего в 3 % случаев первичной [5].
В патогенезе ФГА важную роль играют нейропептиды и нейромедиаторы, регулирующие выработку ГнРГ.
Особенное внимание стоит уделить таким субстанциям, как кисспептин, нейропептид Y, лептин, а также грелин, кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ), бета-эндорфин и аллопрегненолон.
Кисспептин, лептин и нейропептид Y физиологически связаны между собой, и, как уже было упомянуто, составляют комплекс, активирующий секрецию ГнРГ [13][47]. Грелин в пределах репродуктивной оси проявляет себя как ингибитор: область его ответственности - это поддержание аменореи в случае недостаточной массы тела женщины до тех пор, пока ее масса тела не нормализуется; у женщин с ФГА регистрируются высокие уровни грелина по сравнению со здоровыми женщинами [48].
КРГ регулирует не только гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковую ось, но и ГГЯО. Физический или эмоциональный стресс приводит к стойкому повышению КРГ в пределах центральной нервной системы; КРГ, в свою очередь, стимулирует гипофизарную секрецию АКТГ и других про-опиомеланокортин-ассоциированных пептидов, таких как бета-эндорфин и бета-липотропный гормон, и, в завершение, АКТГ активирует надпочечники. Повышенный уровень глюкокортикостероидов ингибирует выработку ГнРГ и, как следствие, гонадотропинов. Этот путь описывает стресс-ассоциированный механизм развития ФГА [49]. Описанный механизм схож с развитием ФГА на фоне интенсивных физических нагрузок: каждый из этих патофизиологических путей характеризуется повышенной опиоидергической активностью [50].
Аллопрегненолон является нейростероидом, действующим как эндогенный модулятор возбудимости ЦНС. У пациенток с ФГА были продемонстрированы значительные пики секреции аллопрегненолона. Этот специфический пульсирующий паттерн секреции схож по частоте с таковым у здоровых женщин; но, в то же время, у пациенток с ФГА амплитуда пульсов является более высокой. Аналогично, в случае аменореи отмечаются более высокие уровни аллопрегненолона плазмы крови по сравнению с контрольной группой в плазме [51].
В 2011 г. в крупном исследовании было показано наличие у пациенток с ФГА мутаций в генах, ответственных за развитие врожденной формы ЦГ [40]. В этой работе была освещена общность генетических причин врожденных форм ЦГ и ФГА, а также показано, что даже при наличии такого фактора риска, как интенсивная физическая нагрузка, аменорея возникает только при наличии генетической предрасположенности (табл. 3). Этот факт позволяет считать ФГА частным случаем врожденного центрального гипогонадизма, который может быть скорректирован нормализацией массы тела и пищевого поведения, либо даже психотерапией [52].
Таблица / Table 3
Частота мутаций у женщин исследованных групп ([40], адаптировано)
Mutation frequency in females of investigated groups ([40], adapt.)
Мутации Mutations |
Пациентки с ФГА (n=55) Patients with FHA (n=55) |
Пациентки с нЦГ (n=160) Patients with nCH (n=160) |
Контроль 1* (n=375) Control group 1* (n=375) |
Контроль 2* (n=47) Control group 2* (n=47) |
---|---|---|---|---|
FGFR1 - R756H |
1 |
0 |
0 |
0 |
- G260E |
1 |
0 |
0 |
0 |
PROKR2 - R85H |
1 |
0 |
0 |
0 |
- L173R |
1 |
5 |
0 |
0 |
GNRHR - R262Q |
2 |
3 |
0 |
0 |
KAL1 - V371I |
1 |
0 |
0 |
0 |
Примечание: * — женщины с нормальным менструальным циклом, не занимающиеся физическими упражнениями; ** — женщины с нормальным менструальным циклом, занимающиеся физическими упражнениями более 5 часов в неделю.
Note: * — menstruating but not exercising, ** — menstruating and exercising more than 5 hr/week.
Органические причины центрального гипогонадизма
Органические формы ЦГ развиваются вследствие анатомо-функциональных расстройств хиазмально-сел- лярной области (табл. 4).
Таблица / Table 4
Характеристика органических причин приобретенной формы ЦГ [53]
Characterization of CH organic causes [53]
Органические причины приобретенного центрального гипогонадизма Organic causes of acquired central hypogonadism |
|
---|---|
Органические гипоталамические нарушения Organic hypothalamic disorders |
Органические гипофизарные нарушения Organic pituitary disorders |
• Разрушение ножки гипофиза Pituitary stalk destruction • Последствия облучения области гипоталамуса (телегамма- и рентгенотерапия) Consequences of radiation exposure on the hypothalamus • Последствия нейрохирургического вмешательства Neurosurgery consequences • Опухоли ЦНС, локализующиеся в гипоталамиче- ской области (астроцитома, краниофарингиома, менингиома и др.) CNS-tumors of hypothalamic region (astrocytoma, craniopharyngioma, meningioma, etc.) • Поражение гипоталамуса токсического, инфиль- тративного, инфекционного и др. генеза Hypothalamic damages due to the toxic, infiltrative, infectious and other causes |
• Опухоли хиазмально-селлярной области Tumors of the chiasmosellar region • Ишемический или геморрагический некроз гипофиза Ischemic or hemorrhagic pituitary necrosis • Последствия облучения области гипофиза (телегамма- и рентгенотерапия, протонотерапия) Consequences of radiation exposure on the pituitary • Последствия нейрохирургического вмешательства Neurosurgery consequences • Лимфоцитарный гипофизит Lymphocytic hypophysitis • Синдром «пустого» турецкого седла Empty sella turcica syndrome • Тромбоз кавернозного синуса Cavernous sinus thrombosis • Прочие (гемосидероз, инфекционные и инфильтратив- ные заболевания и др.) Other (hemosiderosis, infectious and infiltrative diseases, etc.) |
Большинство органических причин центрального гипогонадизма могут быть отнесены к поражениям гипофиза и гипоталамуса, но также существуют другие структурные причины. К ним можно отнести инфильтративные заболевания, включая саркоидоз и гемохроматоз, травму головы, облучение черепа [54]. Органические причины ЦГ могут влиять как на нейрональную передачу сигнала от гипоталамуса к гипофизу, так и напрямую на клетки аденогипофиза.
Аденомы гипофиза занимают особое место среди органических причин ЦГ. В силу того, что некоторые из них являются гормонально активными, нарушение ритма секреции ГнРГ происходит под влиянием не только самой массы опухоли, но и продуцируемых ею гормонов.
Наиболее частая форма гормонально активных аденом гипофиза — пролактинома [55]. У женщин с опухолевой гиперпролактинемией наблюдаются различные нарушения менструального цикла. При введении ГнРГ в пульсирующем режиме таким пациенткам наблюдается нормализация менструального цикла, и это указывает на нарушение импульсной секреции ГнРГ как на причину гиперпролактинемического гипогонадизма [56]. Более того, макропролактиномы засчет масс-эффекта могут нарушать фукционирование гонадотрофов, либо затруднять передачу ГнРГ в аденогипофиз при сдавлении ножки гипофиза.
Более чем у половины женщин, страдающих акромегалией, отмечаются нарушения менструального цикла и ановуляция [57]. В случае соматотропиномы причины ЦГ следующие: гипопитуитаризм вследствие сдавления или разрушения гонадотрофов массой опухоли; гиперпро- лактинемия при наличии смешанной соматопролакти- номы, выступающая в роли нарушителя ритма секреции ГнРГ; сдавление ножки гипофиза.
Кортикотропиномы также вносят вклад в этиологическую структуру органических причин ЦГ. Помимо уже описанного выше АКТГ-зависимого пути нарушения секреции ГнРГ (в ключе стресс-ассоциированного механизма развития ФГА), повышенный уровень кортизола при наличии кортикотропиномы функционально влияет на ГнРГ-нейроны. Вследствие гиперкортицизма при сопутствующем ему ожирении происходит дисрегуляция экстрагонадной конверсии андрогенов в эстрадиол в жировой ткани и, таким образом, нарушается механизм отрицательной обратной связи в системе яичники - гипофиз [58]. Таким образом, можно сказать, что кортикотропиномы являются и структурной, и функциональной причиной ЦГ.
Отдельно нужно упомянуть другие интракраниальные опухоли, являющиеся причиной ЦГ исключительно вследствие физического воздействия образования на
ХСО, и обычно приводящие к дефициту не только гонадотропинов, но и других гормонов гипофиза. К ним можно отнести краниофарингиомы, менингиомы, эпендимомы и другие опухоли центральной нервной системы [59].
Инфильтративные и системные заболевания являются редкими причинами дефицита ГнРГ. Тем не менее, не стоит забывать о возможности разития центральной формы гипогонадизма при наличии лимфопролиферативных заболеваний, гистиоцитоза X, эозинофильной гранулемы, а также гранулематозных расстройств: саркоидоза, гранулематоза Вегенера, туберкулеза [55]. Различные формы гипофизитов, включая аутоиммунные, лимфоцитарный гипофизит, могут также быть причислены к органическим причинам ЦГ [60].
Заключение
Репродуктивная, или гипоталамо-гипофизарно-яич- никовая, ось у женщин является сложно устроенной системой, в которой важен каждый элемент. Большое количество функциональных и структурных расстройств может нарушить тонкое равновесие этого механизма. В каждом конкретном случае центрального женского гипогонадизма необходим индивидуальный подход для выявления этиологии данного состояния, с целью подбора наиболее эффективного метода терапии для улучшения качества жизни женщины, снижения риска осложнений гипоэстрогенного состояния и восстановления репродуктивной функции.
Список литературы
1. Назаренко Т.А. Стимуляция функции яичников. – Москва: МЕДпресс-информ; 2008.
2. Norton W. Fertility. // Nursing Management of Women’s Health – 2019. – P. 103–125. DOI:10.1007/978-3-030-16115- 6_6
3. Stamatiades G.A., Kaiser U.B. Gonadotropin regulation by pulsatile GnRH: signaling and gene expression. // Mol. Cell. Endocrinol. – 2018. – V.463. – P.131–141. DOI: 10.1016/j.mce.2017.10.015
4. Pettersson F., Fries H., Nillius S.J. Epidemiology of secondary amenorrhea: I. Incidence and prevalence rates. // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1973. – V.117(1). – P. 80–86. DOI:10.1016/s0002-9378(16)33686-9
5. Meczekalski B., Katulski K., Czyzyk A., Podfigurna-Stopa A., Maciejewska-Jeske M. Functional hypothalamic amenorrhea and its influence on women’s health. // J. Endocrinol. Invest. – 2014. – V.37(11). – P.1049–1056. DOI:10.1007/s40618-014-0169-3
6. Чернуха Г.Е., Гусев Д.В., Табеева Г.И., Прилуцкая В.Ю. Патофизиологические особенности развития функциональной гипоталамической аменореи у пациенток с нервной анорексией. // Гинекология. – 2018. – Vol.20(1). DOI:10.26442/2079-5696_20.1.16-22
7. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea // Fertility and sterility. – 2004. – V.82. – P.33-39. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2006.08.013
8. Иловайская И.А., Зекцер В.Ю., Михайлова Д.С., Донина Е.Ю., Гончаров Н.П., Мельниченко Г.А. Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы при центральном гипогонадизме у женщин. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2008. – V.7(5) – P.22–28.
9. Seminara S.B., Hayes F.J., Crowley Jr W.F. Gonadotropinreleasing hormone defi ciency in the human (idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann’s syndrome): pathophysiological and genetic considerations. // Endocr. Rev. – 1998. – V.19(5). – P.521–539. DOI:10.1210/edrv.19.5.0344
10. Boehm U., Bouloux P-M., Dattani M.T., de Roux N., Dodé C., Dunkel L. et al. Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism-pathogenesis, diagnosis and treatment. // Nat. Rev. Endocrinol. – 2015. – V.11(9). – P. 547–564. DOI: 10.1038/nrendo.2015.112
11. Wray S., Grant P., Gainer H. Evidence that cells expressing luteinizing hormone-releasing hormone mRNA in the mouse are derived from progenitor cells in the olfactory placode. // Proc. Natl. Acad. Sci. – 1989. – V.86(20). – P.8132–8136. DOI:10.1073/pnas.86.20.8132
12. Shin S.-J. Sul Y., Kim J.H., Cho J.H., Kim G-H., Kim J.H., et al. Clinical, endocrinological, and molecular characterization of Kallmann syndrome and normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: a single center experience. // Ann. Pediatr. Endocrinol. Metab. – 2015. – V.20(1). – P.27. DOI: 10.6065/apem.2015.20.1.27
13. Stamou M.I., Georgopoulos N.A. Kallmann syndrome: phenotype and genotype of hypogonadotropic hypogonadism. // Metabolism – 2018. – V.86. – P.124–134. DOI: 10.1016/j.metabol.2017.10.012
14. Dye A.M., Nelson G.B., Diaz-Th omas A. Delayed puberty. // Pediatr. Ann. – 2018. – V.47(1). – P.e16–e22. DOI: 10.3928/19382359-20171215-01
15. Stamou M.I., Cox K.H., Crowley Jr W.F. Discovering genes essential to the hypothalamic regulation of human reproduction using a human disease model: adjusting to life in the “-omics” era. // Endocr. Rev. – 2015. – V.2016(1). – P.4–22. DOI: 10.1210/er.2015-1045
16. Topaloğlu A.K. Update on the Genetics of Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism. // J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. – 2017. – V.9(Suppl 2). – P. 113–122. DOI: 10.4274/jcrpe.2017.s010
17. Cassatella D., Howard S. R., Acierno J.S., Xu C., Papadakis G.E., Santoni F.A. et al. Congenital hypogonadotropic hypogonadism and constitutional delay of growth and puberty have distinct genetic architectures. // Eur. J. Endocrinol. – 2018. – V.178(4). – P.377–388. DOI: 10.1530/eje-17-0568
18. Енева Н.Г., Нефедова Л.Н., Локтионова А.С., Хусниярова К.А., Иловайская И.А., Ким А.И. Проблема женского бесплодия: поиск генетических маркеров. // Журнал общей биологии – 2017. – V.78(2). – P.3–13. DOI: 10.1134/s2079086418030040
19. Franco B. Guioli S., Pragliola A., Incerti B., Bardoni B., Tonlorenzi R., et al. A gene deleted in Kallmann’s syndrome shares homology with neural cell adhesion and axonal pathfi nding molecules. // Nature – 1991. – V.353(6344). – P.529. DOI: 10.1038/353529a0
20. Sykiotis G.P., Plummer L., Hughes V.A., Au M., Durrani S., Nayak-Young S., et al. Oligogenic basis of isolated gonadotropin-releasing hormone deficiency. // Proc. Natl. Acad. Sci. – 2010. – V.107(34). – P.15140–15144. DOI: 10.1073/pnas.1009622107
21. Hardelin J., Julliard A.K., Moniot B., Soussi‐Yanicostas N., Verney C., Schwanzel‐Fukuda M. et al. Anosmin‐1 is a regionally restricted component of basement membranes and interstitial matrices during organogenesis: implications for the developmental anomalies of X chromosome‐linked Kallmann syndrome. // Dev. Dyn. an Off . Publ. Am. Assoc. Anat. – 1999. – V.215(1). – P.26–44. DOI: 10.1002/(sici)1097-0177(199905)215:13.3.co;2-4
22. Pitteloud N., Meysing A., Quinton R., Acierno J.S., Dwyer A.A., Plummer L. et al. Mutations in fi broblast growth factor receptor 1 cause Kallmann syndrome with a wide spectrum of reproductive phenotypes. // Mol. Cell. Endocrinol. – 2006. – V.254. – P. 60–69. DOI: 10.1016/j.mce.2006.04.021
23. Falardeau J., Chung W.C.J., Beenken A., Raivio T., Plummer L., Sidis Y. et al. Decreased FGF8 signaling causes defi ciency of gonadotropin-releasing hormone in humans and mice. // J. Clin. Invest. Am Soc Clin Investig – 2008. – V.118 (8). – P. 2822–2831. DOI: 10.1172/jci34538
24. Miraoui H. Dwyer A.A., Sykiotis G.P., Plummer L., Chung W., Feng B., et al. Mutations in FGF17, IL17RD, DUSP6, SPRY4, and FLRT3 are identified in individuals with congenital hypogonadotropic hypogonadism. // Am. J. Hum. Genet. – 2013. – V. 92(5). – P. 725–743. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.04.008
25. Prosser H.M., Bradley A., Caldwell M.A. Olfactory bulb hypoplasia in Prokr2 null mice stems from defective neuronal progenitor migration and differentiation. // Eur. J. Neurosci. – 2007. – V. 26(12). – P. 3339–3344. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2007.05958.x
26. Cerrato F., Shagoury J., Kralickova M., Dwyer A., Falardeau J., Ozata M. et al. Coding sequence analysis of GNRHR and GPR54 in patients with congenital and adult-onset forms of hypogonadotropic hypogonadism // Eur. J. Endocrinol. – 2006. – V. 155(suppl_1). – P. S3–S10. DOI: 10.1530/eje.1.02235
27. Chan Y.-M., de Guillebon A., Lang-Muritano M., Plummer L., Cerrato F., Tsiaras S., et al. GNRH1 mutations in patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. // Proc. Natl. Acad. Sci. – 2009. – V.106 (28). – P. 11703–11708. DOI: 10.1073/pnas.0903449106
28. Seminara S.B., Messager S., Chatzidaki E.E., Th resher R.R., Acierno J.S., Shagoury J.K., et al. Th e GPR54 gene as a regulator of puberty. // N. Engl. J. Med. – 2003. – V. 349 (17). – P. 1614–1627. DOI: 10.1056/nejmoa035322
29. de Roux N. Genin E., Carel J-C., Matsuda F., Chaussain J-L., Milgrom E. Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of function of the KiSS1-derived peptide receptor GPR54. // Proc. Natl. Acad. Sci. – 2003. – V. 100(19). – P. 10972–10976. DOI: 10.1073/pnas.1834399100
30. Topaloglu A.K., Tello J.A., Kotan L.D., Ozbek M.N., Yilmaz M.B., Erdogan S. et al. Inactivating KISS1 mutation and hypogonadotropic hypogonadism. // N. Engl. J. Med. – 2012. – Vol.366(7). – P.629–635. DOI: 10.1097/ogx.0b013e31825bc1be
31. Murphy K.G. Kisspeptins: regulators of metastasis and the hypothalamic‐pituitary‐gonadal axis. // J. Neuroendocrinol. – 2005. – V. 17(8). – P. 519–525. DOI: 10.1111/j.1365-2826.2005.01328.x
32. Navarro V.M., Gottsch M.L., Chavkin C., Okamura H., Clifton D.K., Steiner R.A. Regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion by kisspeptin/dynorphin/neurokinin B neurons in the arcuate nucleus of the mouse. // J. Neurosci. – 2009. – V.29(38). – P. 11859–11866. DOI: 10.1523/jneurosci.1569-09.2009
33. George J.T., Veldhuis J.D., Tena-Sempere M., Millar R.P., Anderson R.A. Exploring the pathophysiology of hypogonadism in men with type 2 diabetes: kisspeptin‐10 stimulates serum testosterone and LH secretion in men with type 2 diabetes and mild biochemical hypogonadism. // Clin. Endocrinol. – 2013. – V. 79(1). – P. 100–104. DOI: 10.1111/cen.12103
34. Cortés M.E., Carrera B., Rioseco H., Pablo del Río J., Vigil P. Th e role of kisspeptin in the onset of puberty and in the ovulatory mechanism: a mini-review. // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. – 2015. – V.28(5). – P. 286–291. DOI: 10.1016/j.jpag.2014.09.017
35. Strobel A., Issad T., Camoin L., Ozata M., Strosberg A.D. A leptin missense mutation associated with hypogonadism and morbid obesity. // Nature Genetics – 1998. – V. 18 (3). – P. 213. DOI: 10.1038/ng0398-213
36. Cravo R.M., Margatho L.O., Osborne-Lawrence S., Donato J., Atkin S., Bookout A.L. et al. Characterization of Kiss1 neurons using transgenic mouse models. // Neuroscience – 2011. – V. 173. – P. 37–56. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2010.11.022
37. Donato Jr J., Cravo R.M., Frazão R., Elias C.F. Hypothalamic sites of leptin action linking metabolism and reproduction. // Neuroendocrinology. – 2011. – V. 93 (1). – P. 9–18. DOI: 10.1159/000322472
38. Perry J.R.B., Day F., Elks C.E., Sulem P., Thompson D.J., Ferreira T. et al. Parent-of-origin-specific allelic associations among 106 genomic loci for age at menarche. // Nature. – 2014. – V. 514(7520). – P. 92. DOI: 10.1038/nature13545
39. Perry J.R.B., Corre T., Esko T., Chasman D.I., Fischer K., Franceschini N. et al. A genome-wide association study of early menopause and the combined impact of identifi ed variants // Hum. Mol. Genet. – 2013. – V.22(7). – P. 1465–1472. DOI: 10.1093/hmg/dds551
40. Caronia L.M., Martin C., Welt C.K., Sykiotis G.P., Quinton R., Th ambundit A. et al. A genetic basis for functional hypothalamic amenorrhea. // N. Engl. J. Med. – 2011. – V. 364(3). – P. 215–225. DOI: 10.1056/nejmoa0911064
41. Zhu J., Choa RE-Y., Guo M.H., Plummer L., Buck C., Palmert M.R. et al. A shared genetic basis for self-limited delayed puberty and idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2015. – V. 100(4). – P. E646–E654. DOI: 10.1210/jc.2015-1080
42. Dwyer A.A., Hayes F.J., Plummer L., Pitteloud N., Crowley W.F. Th e long-term clinical follow-up and natural history of men with adult-onset idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2010. – V. 95(9). – P. 4235–4243. DOI: 10.1016/s0022-5347(11)60183-3
43. Gordon C.M., Ackerman K.E., Berga S.L., Kaplan J.R., Mastorakos G., Misra M. et al. Functional hypothalamic amenorrhea: an endocrine society clinical practice guideline. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2017. – V. 102(5). – P. 1413–1439. DOI: 10.1210/jc.2017-00131
44. Gordon C.M. Functional hypothalamic amenorrhea. // N. Engl. J. Med. – 2010. – V. 363(4). – P. 365–371. DOI: 10.1056/nejmcp0912024
45. Sidhoum V.F., Chan Y-M., Lippincott M.F., Balasubramanian R., Quinton R., Plummer L. et al. Reversal and relapse of hypogonadotropic hypogonadism: Resilience and fragility of the reproductive neuroendocrine system. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2014. – V. 99(3). – P. 861–870. DOI: 10.1210/jc.2013-2809
46. Dwyer A.A., Raivio T., Pitteloud N. Management of endocrine disease: reversible hypogonadotropic hypogonadism. // Eur. J. Endocrinol. – 2016. – V. 174(6). – P. R267–R274. DOI: 10.1530/eje-15-1033
47. Meczekalski B., Genazzani A.R., Genazzani A.D., WarenikSzymankiewicz A., Luisi M. Clinical evaluation of patients with weight loss-related amenorrhea: neuropeptide Y and luteinizing hormone pulsatility. // Gynecol. Endocrinol. – 2006. – V. 22(5). – P. 239–243. DOI: 10.1080/14767050600761992
48. Tolle V., Kadem M., Bluet-Pajot M-T., Frere D., Foulon C., Bossu C., et al. Balance in ghrelin and leptin plasma levels in anorexia nervosa patients and constitutionally thin women. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2003. – V. – 88(1). – P. – 109–116. DOI: 10.1210/jc.2002-020645
49. Rivier C., Brownstein M., Spiess J., Rivier J., Vale W. In vivo corticotropin-releasing factor-induced secretion of adrenocorticotropin, β-endorphin, and corticosterone. // Endocrinology. – 1982. – V. 110(1). – P. 272–278. DOI: 10.1210/endo-110-1-272
50. Remorgida V., Venturini P.L., Anserini P., Salerno E., De Cecco L. Naltrexone in functional hypothalamic amenorrhea and in the normal luteal phase. // Obstet. Gynecol. – 1990. – V. 76(6). – P. 1115–1120. Доступно по ссылке: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2122343. Ссылка активна на 4.11.2019
51. Genazzani A.D., Luisi M., Malavasi B., Strucchi C., Luisi S., Casarosa E. et al. Pulsatile secretory characteristics of allopregnanolone, a neuroactive steroid, during the menstrual cycle and in amenorrheic subjects. // Eur. J. Endocrinol. – 2002. – V. 146(3). – P. 347–356. DOI: 10.1530/eje.0.1460347
52. Michopoulos V., Mancini F., Loucks T.L., Berga S.L. Neuroendocrine recovery initiated by cognitive behavioral therapy in women with functional hypothalamic amenorrhea: a randomized, controlled trial. // Fertil. Steril. – 2013. – V. 99(7). – P. 2084–2091. DOI: 10.3410/f.717995501.793475957
53. Иловайская И.А. Опухолевые и неопухолевые заболевания гипофиза и репродуктивная система. // Acta Biomed. Sci. – 2012. – №3 (85), часть 1. Доступно по ссылке: https://www.actabiomedica.ru/jour/article/view/871. Ссылка активна на 4.11.2019
54. Warren M.P., Vu C. Central causes of hypogonadismfunctional and organic. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. – 2003. – V.32(3). – P. 593–612. DOI: 10.1016/s0889-8529(03)00042-2
55. Unuane D., Tournaye H., Velkeniers B., Poppe K. Endocrine disorders & female infertility. // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. – 2011. – V. 25(6). – P. 861–873. DOI: 10.1016/j.beem.2011.08.001
56. Bergh T., Skarin G., Nillius S.J., Wide L. Pulsatile GnRH therapy–an alternative successful therapy for induction of ovulation in infertile normo-and hyperprolactinaemic amenorrhoeic women with pituitary tumours. // Eur. J. Endocrinol. – 1985. – V. 110(4). – P. 440–444. DOI: 10.1530/acta.0.1100440
57. Kaltsas G.A., Mukherjee J.J., Jenkins P.J., Satta M.A., Islam N., Monson J.P. et al. Menstrual irregularity in women with acromegaly. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1999. – V. 84(8). – P. 2731–2735. DOI: 10.1210/jcem.84.8.5858
58. Newell-Price J., Grossman A.B. Diff erential diagnosis of Cushing’s syndrome. // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. – 2007. – V. 51(8). – P. 1199–1206. DOI: 10.1590/s0004- 27302007000800005
59. Ferreira L., Silveira G., Latronico A.C. Approach to the patient with hypogonadotropic hypogonadism. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2013. – V. 98(5). – P. 1781–1788. DOI: 10.1210/jc.2012-3550
60. Faje A. Hypophysitis: evaluation and management. // Clin. diabetes Endocrinol. – 2016. – V. 2(1). – P. 15. DOI: 10.1186/s40842-016-0034-8
Об авторах
А. С. ЛоктионоваРоссия
ассистент курса частной эндокринологии при кафедре эндокринологии,
Москва
И. А. Иловайская
Россия
к.м.н., ведущий научный сотрудник отделения терапевтической эндокринологии, доцент курса частной эндокринологии при кафедре эндокринологии,
Москва
Рецензия
Для цитирования:
Локтионова А.С., Иловайская И.А. Этиопатогенетические аспекты центрального (гипогонадотропного) женского гипогонадизма. Медицинский вестник Юга России. 2019;10(4):15-27. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-4-15-27
For citation:
Loktionova A.S., Ilovayskaya I.A. Etiopathogenetic aspects of central (hypogonadotropic) hypogonadism in female. Medical Herald of the South of Russia. 2019;10(4):15-27. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-4-15-27