Preview

Медицинский вестник Юга России

Расширенный поиск

Этиопатогенетические аспекты центрального (гипогонадотропного) женского гипогонадизма

https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-4-15-27

Полный текст:

Аннотация

Центральный гипогонадизм (ЦГ) – редкое заболевание, причиной которого является нарушение продукции, секреции или биологического действия гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), являющегося главным гормональным регулятором гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси у человека. ЦГ у женщин является важной медицинской и социальной проблемой ввиду большого количества бесплодных браков. Этиология данного состояния гетерогенна, и является различной для врожденных и приобретенных форм гипогонадизма. Врожденные формы гипогонадизма имеют генетические причины; на сегодняшний день известно около 50 генов, мутации в которых ассоциированы с ЦГ. В то же время, всего в половине случаев ЦГ удается выявить генетическую основу. Что касается приобретенных форм, их причины разнятся в зависимости от состояния хиазмально-селлярной области (ХСО): при интактном состоянии ХСО можно диагностировать функциональную форму ЦГ, наличие структурных нарушений в этой области говорит в пользу органической причины ЦГ. В данном обзоре изложены современные представления об этиологии и патогенезе центрального гипогонадизма у женщин.

Для цитирования:


Локтионова А.С., Иловайская И.А. Этиопатогенетические аспекты центрального (гипогонадотропного) женского гипогонадизма. Медицинский вестник Юга России. 2019;10(4):15-27. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-4-15-27

For citation:


Loktionova A.S., Ilovayskaya I.A. Etiopathogenetic aspects of central (hypogonadotropic) hypogonadism in female. Medical Herald of the South of Russia. 2019;10(4):15-27. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-4-15-27

Введение

Одной из приоритетных медицинских проблем на сегодняшний день является сохранение репродуктивного потенциала мужчин и жен­щин. К сожалению, частота бесплодных браков в России составляет, по данным разных исследований, 17,2 - 24 %'. Каждый четвертый случай бесплодного брака обуслов­лен эндокринным фактором, а именно отсутствием ову­ляции у женщин репродуктивного возраста [1][2].

За становление и поддержание репродуктивной и менструальной функций у женщин отвечает пульсирую­щий паттерн секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) гипоталамусом. Благодаря нормальной частоте и амплитуде пиков секреции ГнРГ в разные периоды мен­струального цикла секретируется различное количество гонадотропинов, лютеинизирующего (ЛГ) и фолликуло­стимулирующего (ФСГ) гормонов. Они же, в свою оче­редь, руководят фолликулогенезом и стероидогенезом в яичниках [3]. Дисрегуляция работы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси (ГГЯО) выражается раз­личными нарушениями менструального цикла, вплоть до аменореи. Распространенность нефизиологической аменореи (т.е. не связанной с беременностью или груд­ным вскармливанием) составляет около 3 - 5% среди женщин репродуктивного возраста [4,5], и расстройства­ми работы центральных звеньев ГГЯО (гипоталамуса и гипофиза) обусловлено более трети случаев вторичной аменореи [6][7]. В литературе для обозначения аменореи центрального генеза на фоне гипоэстрогенемии и при от­сутствии других причин используются термины «изоли­рованная недостаточность гонадотропин-рилизинг гор­мона (ГнРГ)» (Isolated Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) Deficiency (IGD)); «гипогонадотропный гипогонадизм», ГГ (hypogonadotropic hypogonadism, HH); «цен­тральный гипогонадизм», ЦГ (central hypogonadism, CH). Учитывая тот факт, что при дисфункции гипоталамуса и гипофиза могут быть выявлены референсные уровни гонадотропинов при наличии дефекта их импульсной се­креции, термин «центральный гипогонадизм» наиболее полно описывает патогенез данного состояния.

Целью данного обзора является освещение этиологии и патогенеза центрального гипогонадизма у женщин.

Определение и классификация

ЦГ у женщин — это синдром, основным клиническим проявлением которого является аменорея на фоне ги- поэстрогенемии вследствие снижения адекватной (цен­тральной, или гипоталамо-гипофизарной) регуляции работы яичников, при исключении других причин аме­нореи. Иными словами, при этом состоянии отсутствует нормальная реакция гипофиза в виде повышения уров­ней гонадотропинов в ответ на снижение концентраций эстрадиола в сыворотке крови. Аменорея при этом мо­жет быть как первичной, так и вторичной [8].

Существует два основных этиологических варианта ЦГ: генетически обусловленный и возникший вследствие структурного поражения хиазмально-селлярной области (ХСО). Характеристики указанных вариантов ЦГ пред­ставлены в табл. 1.

 

Таблица / Table 1

Этиологическая структура форм центрального гипогонадизма у женщин

Etiology of female central hypogonadism

Формы ЦГ
CH forms

Характеристики
Characteristics

Генетически обусловленные Genetically determined

Органически обусловленные Structurally determined

Врожденные (СК, нЦГ) Inherited (KS, nCH)

Приобретенные (ФГА) Acquired (FHA)

Манифест до пубертата Start before puberty

Манифест после пубертата Start after puberty

Спонтанное менархе Spontaneous menarche

Отсутствует

Absence

Присутствует, в старшем возрасте по сравнению со здоровыми добровольцами [8]

Present at an older age compared to healthy women [8]

Отсутствует

Absent

Присутствует

Present

Картина ХСО по дан­ным визуализирующих методов исследования CSR in radiologic investi­gation methods

Интактное состояние ХСО Intact CSR

Интактное состояние ХСО Intact CSR

Органическое поражение ХСО Organic damage of CSR

Органическое поражение ХСО Organic damage of CSR

Примечание: СК — синдром Каллманна, нЦГ — нормосмическая форма центрального гипогонадизма, ФГА — функциональная гипоталамическая аменорея, ХСО — хиазмально-селлярная область.

Note: KS — Kallmann syndrome, nCH — normosnic central hypogonadism, FHA — functional hypothalamic amenorrhea, CSR — chiasmosellar region.

 

Врожденные формы центрального гипогонадизма

Как уже было упомянуто, при центральном гипого- надизме у женщин отмечается аменорея на фоне гипо- эстрогенемии и низких (либо нормальных) уровней го­надотропинов. В классическом варианте этот синдром характеризуется, во-первых, полным или частичным отсутствием секреции ЛГ, которую в норме индуцирует ГнРГ; во-вторых, нормализацией функции гипоталамо- гипофизарно-яичниковой в ответ на экзогенное введение ГнРГ; в-третьих, нормальным состоянием хиазмально- селлярной области по данным радиологических иссле­дований и нормальным функционированием других ги- поталамо-гипофизарных осей [9]. Врожденный ЦГ может быть представлен исключительно недостаточностью ГнРГ и, как следствие, бесплодием, а может быть сопряжен с другими аномалиями развития, такими как расщелины губы и/или нёба, дентальная агенезия, аномалии строения уха, врожденные нарушения слуха, агенезия почек, бима­нуальная синкенезия и скелетные аномалии [10]. В случае ассоциации ЦГ с гипосмией/аносмией диагностируется т.н. синдром Каллманна (СК), который является резуль­татом нарушения миграции ГнРГ-нейронов из назальной плакоды (места их закладки) в гипоталамус (место их функционирования) [11][12]. Врожденные формы ЦГ среди женщин встречаются с частотой примерно 1:125 000, что в 4 раза реже, чем у мужчин [13], при этом нормосмические формы (нЦГ) составляют примерно 2/3 от этого количе­ства. Распространённость СК среди мужчин также выше и составляет примерно 1:8000-10000 (у женщин, опять же, в 3 - 5 раз реже) [14]. Таким образом, заболевание является редким и в РФ относится к орфанным.

Считается, что врожденные формы ЦГ обусловлены ге­нетическими причинами. В течение последних 10 лет выяв­лено более 30 генов, мутации в которых приводят к феноти­пическим проявлениям ЦГ [15]. Всего насчитывается около 50 генов, альтерации в которых ассоциированы с развитием ЦГ [16]. В то же время, мутации в тех или иных репродуктивно заинтересованных известных генах обнаруживаются только в 40 - 50 % случаев данного синдрома [13][17]. Тот факт, что генетическую причину удается выявить не в каж­дом случае ЦГ, может быть объяснен двояко. Во-первых, несмотря на динамичные темпы открытий в этой области, еще не все гены, обуславливающие дисфункцию репродук­тивной оси, нам известны. А во-вторых, есть вероятность наличия эпигенетической регуляции функций уже извест­ных генов. На данный момент проводятся исследования мРНК нейроразвивающих генов, участвующих в нормаль­ном формировании ГГЯО, и по предварительным данным у пациентов с ЦГ при отсутствии мутаций в этих генах от­мечаются отклонения в их экспрессии [18].

С момента обнаружения в 1991 г. первой генной аберрации, ассоциированной с СК (мутация гена KAL1 (ANOS)) [19], ЦГ считался заболеванием с моногенным типом наследования. Но данные последних двух деся­тилетий, отмеченных повышенным интересом к поиску причин ЦГ, привели к тому, что представление о моно- генном наследовании меняется в пользу так называемого «олигогенного», когда у одного пациента можно выявить мутации сразу нескольких ответственных за развитие ЦГ генов [20]; олигогенная этиология выявляется примерно в каждом пятом случае врожденного ЦГ [16]. При этом гены проявляют некоторую специфичность: в то время как альтерации в одних приводят к СК, мутации в других фенотипически выражаются как нЦГ, и есть группа генов, мутации в которых обнаруживают и при СК, и при нЦГ [13]. Учитывая особенности онтогенеза ГнРГ-нейронов, некоторые исследователи предлагают дифференцировать так называемые «нейроразвивающие» гены, отвечающие за нормальные развитие и миграцию этих нейронов, и «нейроэндокринные», влияющие на выработку ГнРГ и оказание им биологического эффекта на гонадотрофы гипофиза. Очевидно, что нейроразвивающие гены боль­шей частью ответственны за развитие фенотипа СК.

Нейроразвивающие гены

Итак, слаженную работу репродуктивной оси коор­динирует ГнРГ, который вырабатывается нейронами ар- куатного ядра гипоталамуса. Всего в гипоталамусе при­мерно 1500 ГнРГ-нейронов [13]. Во время эмбриогенеза эти нейроны зарождаются в медиальной обонятельной плакоде, затем мигрируют сквозь пластинку решетчатой кости, через развивающиеся обонятельные луковицы, и затем, после прохождения через полушария переднего мозга, заканчивают путь в гипоталамусе, где в течение жизни и выполняют свою функцию [11]. Уже упомяну­тый KAL1 (ANOS1) как раз играет очень важную роль в этой миграции: продукт этого гена, белок аносмин, ас­социирован с нейрональной клеточной адгезией и ак­сональной миграцией. Результатом мутаций в этом гене является дисфункция аносмина, вследствие которой на­рушается процесс миграции ГнРГ-нейронов в гипотала­мус. Аносмин экспрессируется не только в центральной нервной системе, но также и в пищеварительной, дыха­тельной, мочеполовой, сердечно-сосудистой и опорно­двигательной системах [21]. Именно этой широтой экс­прессии гена KAL1 в различных органах и тканях можно объяснить наличие внерепродуктивных фенотипических признаков СК, таких как агенезия почек или синкинезии (патологические зеркальные движения конечностей).

Примерно через 10 лет после открытия гена KAL1 ко­личество генов-кандидатов на роль причины ЦГ стало постепенно расти. При изучении генотипов пациентов, страдающих недостаточностью ГнРГ, выявлены новые нейроразвивающие гены. Одним из первых был ген ре­цептора 1 фактора роста фибробластов, FGFR1. После открытия роли этого гена в патогенезе ЦГ, было описано множество мутаций его экзонов [22]. Несмотря на на­личие 23 известных лигандов этого рецептора (белков ФРФ, факторов роста фибробластов), только ФРФ-8 был описан как лиганд, ответственный за нейрональную ми­грацию; мутации гена FGF8 также были найдены у паци­ентов с ЦГ [23]. Таким образом, продукты генов FGF8 и FGFR1 также имеют важное значение для нормальной миграции ГнРГ-нейронов. Чуть позже, при изучении бе- лок-белковых взаимодействий, был выявлен еще ряд ге­нов, продукты которых необходимы для развития ГнРГ- нейронов: FGF17, IL17RD, DUSP6, SPRY4, GLCE, и FLRT3, а также лиганды рецептора IL17RD [24].

Еще одна важная пара лиганд-рецептор — это PROK2 и PROKR2. Ген PROKR2 (он же KAL3) кодирует рецеп­тор, связанный с G-белком, рецептор-2 прокинетицина; ген PROK2 (он же KAL4) кодирует белок прокинетицин 2 (РК2). При взаимодействии этой пары запускается сигнальный киназный каскад, необходимый для нейро­генеза и миграции ольфакторных и ГнРГ-нейронов [25]. Также работа этой лиганд-рецепторной пары участвует в высвобождении ГнРГ нейронами гипоталамуса.

В сумме, порядка 30 генов, известных на данный мо­мент в качестве причины ЦГ, можно отнести к нейрораз­вивающим. Среди них, кроме уже перечисленных, гены, участвующие в процессах межклеточного взаимодей­ствия, ответственные за аксональный рост и за мигра­цию клеток нервного гребня, а также различные транс­крипционные факторы [13].

Нейроэндокринные гены

Ген самого ГнРГ (GNRH1) и рецептора к нему (GNRHR) являются, пожалуй, самыми очевидными кандидатами на роль причины ЦГ. Действительно, у ряда пациентов с врожденным ЦГ были выявлены мутации в гене GNRHR с различными паттернами наследования — аутосомно- рецессивным моногенным и олигогенным [26]. Вариации GNRH1, также приводящие к фенотипу нЦГ, встречаются намного реже; впервые мутации этого гена были обнару­жены в крупном исследовании с участием более чем 300 пациентов с нормосмической формой врожденного ги­погонадотропного гипогонадизма [27].

В 2003 г. две независимые группы ученых одновремен­но выявили аутосомно-рецессивный тип наследования мутации гена KISS1R (ранее известного как GPR54), ко­торые приводят к развитию нЦГ [28,29]. Белок KISS1R — рецептор, основным лигандом которого является кис- спептин-1 (ранее также известный как кисспептин-54). Ген кисспептина-1 (KISS1) — также является исключи­тельно важным в работе репродуктивной оси, и мутации в нем описаны как одна из причин нЦГ [30]. Белок кис- спептин был открыт в 1996 г. как супрессор метастазирования меланомы: его мРНК была выделена из тканей неметастазирующей меланомы, в то время как в тканях метастазирующей опухоли её выявлено не было. В связи с этим белок получил свое первое название «метастатин» [31]. В последующем было показано, что кисспептин се- кретируется KISS-нейронами гипоталамуса, и было из­учено его прямое и опосредованное стимулирующее влияние на секрецию ГнРГ. На данный момент эта лиганд- рецепторная пара является, без преувеличения, самым мощным известным регулятором работы ГнРГ-нейронов. В ходе научных работ эта исключительная роль кисспеп- тина в репродуктивной функции млекопитающих была подтверждена и у животных [32], и у человека: в иссле­довании на контрольной группе здоровых добровольцев-мужчин было продемонстрировано дозо-зависимое увеличение уровня ЛГ при введении им кисспептина-10, и, в меньшей степени, прирост уровней ФСГ и тестосте­рона [33]. Измерение ГнРГ в крови напрямую является технически сложным ввиду его малого содержания в пе­риферической крови, поэтому влияние кисспептина на выработку ГнРГ оценивалось опосредованно через повы­шение уровней гонадотропинов. Помимо всего прочего, увеличение импульсной секреции кисспептина иниции­рует начало полового созревания у человека [34].

Еще одной важной для работы ГГЯО парой лиганд- рецептор является пара лептина (ген LEP) и его рецепто­ра (ген LEPR). Мутации в генах этой пары, как правило, идентифицируют у пациентов с ожирением и нЦГ [35]. После синтеза лептина в жировой ткани и секреции его в кровоток он, по данным исследований, действует на уров­не гипоталамуса тремя способами: 1) подавляет актив­ность NPY-нейронов (секретирующих нейропептид-Y), таким образом уменьшая тягу к приему пищи и снижая ингибирование KISS-нейронов нейропептидом Y; 2) ак­тивирует синтез меланоцит-стимулирующего гормона (МСГ), чьей функцией является подавление аппетита; и 3) прямо воздействует на субпопуляцию KISS-нейронов для дальнейшего усиления стимулирующего воздействия на высвобождение ГнРГ и секрецию гонадотропинов ги­пофизом [13]. Любые изменения энергетического балан­са влияют на секрецию лептина, что отражается на секре­ции ГнРГ. Лептин рассматривается как посредник между энергетическим обменом и кисспептином, на который и возложены основные регуляторные функции. И хотя в исследованиях было показано, что введение лептина при­водит к повышению уровня экспрессии гена KISS1 в ги­поталамусе [36], селективная делеция рецептора лептина в KISS-нейронах у мышей не оказала значимого влияния на способность животных достигать половой зрелости и реализовывать репродуктивную функцию [37]. Этот факт подтверждает наличие других путей влияния лептина на репродукцию - в том числе и через нейропептид Y.

Заметный прогресс в области идентификации ге­нов, сопряженных с различными заболеваниями, был достигнут благодаря широким исследованиям GWAS (genome-wide association study, полногеномный поиск ас­социаций). Например, при проведении подобного иссле­дования по определению генетических предикторов воз­раста наступления менархе и менопаузы, были выявлены гены, локусы которых находятся в непосредственной близости от локусов генов, сопряженных с ЦГ [38][39]. С учетом того, что на данный момент лишь не более чем в половине случаев ЦГ удается выяснить генетическую причину, в ближайшее время стоит ожидать появления новых генов-кандидатов на роль причины ЦГ.

Известные на сегодняшний день гены, мутации кото­рых выявлены у пациентов с ЦГ, перечислены в табл. 2.

 

Таблица / Table 2.

Гены, ответственные за развитие ЦГ и их характеристики ([13], адаптировано)

Genes responsible for CH development and their characteristics ([13], adapt.)

Ген

Gene

Продукт гена Gene product

Хромосома

Chromosome

Фенотип

Phenotype

1

2

3

4

Нейроразвивающие гены Neurodevelopmental genes

KAL1

Аносмин-1

Anosmin-1

chrXp22.31

СК

KS

NSMF

NMDA-рецептор синаптонуклеарной передачи сигна­лов и фактор миграции нейронов

NMDA receptor synaptonuclear signaling and neuronal mi­gration factor

chr9q34.3

СК, нЦГ KS, nCH

FGFR1

Рецептор-1 фактора роста фибробластов Fibroblast growth factor receptor 1

chr8p11.23

СК, нЦГ KS, nCH

FGF8

Фактор роста фибробластов 8 Fibroblast growth factor 8

chr10q24.32

СК, нЦГ, ФГА KS, nCH, FHA

FGF17

Фактор роста фибробластов 17 Fibroblast growth factor 17

chr8p21.3

СК, нЦГ KS, nCH

IL17RD

Рецептор D интерлейкина 17 Interleukin 17 receptor D

chr3p14.3

СК

KS

DUSP6

Фосфатаза двойной специфичности-6 Dual specificity phosphate 6

chr12q21.33

СК

KS

SPRY4

Sprouty drosophila homolog of 4

chr5q31.3

СК, нЦГ KS, nCH

GLCE

Эпимераза глюкуроновой кислоты Glucuronic acid epierase

chr15q23

СК, нЦГ KS, nCH

FLRT3

Фибронектиноподобный домен, содержащий богатый лейцином трансмембранный белок 3 Fibronectin like domain containing leucine rich transmem­brane protein 3

chr20p12.1

СК и нЦГ KS, nCH

PROK2

Прокинетицин 2 Prokineticin 2

chr3p13

СК, нЦГ KS, nCH

PROKR2

Рецептор прокинетицина 2 Prokineticin receptor 2

chr20p12.3

СК, нЦГ, ФГА KS, nCH, FHA

HS6ST1

Гепарансульфат-6-О сульфотрансфераза Heparin sulfate 6 O sulfutransferase

chr2q14.3

СК, нЦГ KS, nCH

CHD7

Хромодомен-хеликаза ДНК-связывающий белок 7 Chromodomain helicase DNA binding protein 7

chr8q12.2

СК, нЦГ KS, nCH

WDR11

Белок 11 содержащий WD-повторы WD Repeat-Containing protein 11

crh10q26.12

СК, нЦГ KS, nCH

SEMA3A

Семафорин 3А Semaphorin 3A

chr7q21.11

СК

KS

SEMA3F

Семафорин 3Е Semaphorin 3E

chr7q21.11

СК, нЦГ KS, nCH

TUBB3

Тубулин бета 3 Tubulin beta 3

chr16q24.3

СК

KS

SOX10

SRY box 10

chr22q13.1

СК

KS

OTUD4

Белок 4 содержащий OUT -домен OUT domain containing protein 4

chr4q31.21

нЦГ и атаксия nCH and ataxia

FEZF1

Fez family zinc finger protein 1

chr7q31.32

СК

KS

RNF216

Ring finger protein 216

chr7p22.1

нЦГ и атаксия nCH and ataxia

POLR3A

Субъединица A РНК-полимеразы III Polymerase IIIRNA subunit A

chr10q22.3

нЦГ и атаксия nCH and ataxia

POLR3B

Субъединица B РНК-полимеразы III Polymerase IIIRNA subunit B

chr12q23.3

нЦГ и атаксия nCH and ataxia

PNPLA6

Белок 6 содержащий пататин-подобный фосфолипазный домен

Patatin-like phospholipase domain-containing protein 6

chr19p13.2

нЦГ и атаксия nCH and ataxia

STUB1

Stipl homologous and U box containing protein 1

chr16p13.3

нЦГ и атаксия nCH and ataxia

Нейроэндокринные гены Neuroendocrine genes

DMXL2

DMX -подобный белок 2 DMX like 2

chr15q21.2

нЦГ

nCH

GNRH1

ГнРГ

GnRH

chr8p21.2

нЦГ

nCH

GNRHR1

Рецептор ГнРГ GnRH receptor

chr4q13.2

нЦГ и ФГА nCH and FHA

KISS1

Кисспептин-1

Kisspeptin-1

chr1q32.1

нЦГ

nCH

KISSR1

Рецептор кисспептина-1 Kisspeptin - receptor

chr19p13.3

нЦГ

nCH

TAC3

Тахикинин-3

Tachykinin-3

chr12q13.3

нЦГ

nCH

TACR3

Рецептор тахикинина-3 Tachykinin receptor 3

chr4q24

нЦГ

nCH

LEP

Лептин

Leptin

chr7q32.1

нЦГ и ожирение nCH and obesity

LEPR

Рецептор лептина Leptin receptor

chr1p31.3

нЦГ и ожирение nCH and obesity

NR0B1

Член 1 группы B субсемейства 0 ядерных рецепторов Nuclear receptor subfamily 0, group B, member 1

chrXp21.2

нЦГ

nCH

Функциональные формы центрального гипогонадизма

Кроме упомянутых выше синдрома Каллманна и нормосмической формы врожденного ЦГ, которые пред­ставляют собой наиболее «яркие» фенотипические про­явления недостаточности ГнРГ, существует целая ко­горта «мягких» проявлений данного состояния. К ним относятся: гипоталамическая аменорея [40], конституци­ональная задержка полового созревания [41], а также тип центрального гипогонадизма, возникающий во взрослом возрасте, т.н. adult-onset hypogonadotropic hypogonadism, AHH: частным вариантом данного типа ЦГ у женщин и является функциональная гипоталамическая аменорея (ФГА) [42]. В случае вышеперечисленных состояний так же, как и при СК и нЦГ, радиологическими методами ис­следования регистрируется нормальное состояние хиазмально-селлярной области.

Функциональная гипоталамическая аменорея — весьма важная и нередко недооцениваемая медицин­ская проблема. Наличие центрального гипогонадизма у женщины не только приводит к бесплодию; отсутствие в организме физиологического уровня периферических половых стероидов отрицательно сказывается на состо­янии липидного обмена, сердечно-сосудистой системы, костной ткани, эмоциональном состоянии и в итоге выраженно снижает качество жизни женщины [5][8].

По одному из определений, ФГА представляет собой форму хронической ановуляции при отсутствии органи­ческих причин [43]. Более широкое определение описы­вает ФГА как форму гипогонадотропного гипогонадизма, обусловленную аберрациями пульсирующего паттерна секреции ГнРГ гипоталамусом [44]. На первый взгляд, эти определения совпадают с определением врожденной формы ЦГ. Почему же эти понятия разделяют и как от­личить одно от другого?

С одной стороны, врожденные формы ЦГ логично рассматривать как необратимые, и это могло быть отли­чительной чертой между врожденными и приобретенны­ми формами ЦГ. Но в течение последних примерно 10 лет появляются сведения о том, что около 10 - 20 % случаев врожденного гипогонадизма могут регрессировать под действием терапии, даже у пациентов с обнаруженными мутациями репродуктивно заинтересованных генов, а также пациентов с синдромом Каллманна и неопределя­емыми обонятельными луковицами [45][46]. В указанных исследованиях применялась терапия половыми стерои­дами, аналогами гонадотропинов и ГнРГ.

Для того, чтобы дифференцировать ФГА и врожден­ную форму ЦГ у женщин, исследователи предлагают про­ведение стимуляционного теста с введением ГнРГ или его аналога [5]. В случае повышения уровней гонадотропи­нов в ответ на введение ГнРГ диагностируется гипотала- мический уровень поражения ГГЯО, и далее необходимо лишь, используя современные визуализирующие методы, исключить органические поражения гипоталамической области. Дополнительным критерием в пользу ФГА будет являться наличие в анамнезе женщины таких факторов риска, как снижение массы тела, расстройства пищево­го поведения, интенсивные физические нагрузки (более 5 часов в неделю), психологический стресс [40], а также вторичный характер аменореи, так как ФГА обнаружива­ют примерно в 20 - 35 % случаев вторичной аменореи и всего в 3 % случаев первичной [5].

В патогенезе ФГА важную роль играют нейропепти­ды и нейромедиаторы, регулирующие выработку ГнРГ.

Особенное внимание стоит уделить таким субстанциям, как кисспептин, нейропептид Y, лептин, а также грелин, кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ), бета-эндорфин и аллопрегненолон.

Кисспептин, лептин и нейропептид Y физиологиче­ски связаны между собой, и, как уже было упомянуто, составляют комплекс, активирующий секрецию ГнРГ [13][47]. Грелин в пределах репродуктивной оси проявля­ет себя как ингибитор: область его ответственности - это поддержание аменореи в случае недостаточной массы тела женщины до тех пор, пока ее масса тела не нормали­зуется; у женщин с ФГА регистрируются высокие уровни грелина по сравнению со здоровыми женщинами [48].

КРГ регулирует не только гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковую ось, но и ГГЯО. Физический или эмоци­ональный стресс приводит к стойкому повышению КРГ в пределах центральной нервной системы; КРГ, в свою оче­редь, стимулирует гипофизарную секрецию АКТГ и дру­гих про-опиомеланокортин-ассоциированных пептидов, таких как бета-эндорфин и бета-липотропный гормон, и, в завершение, АКТГ активирует надпочечники. По­вышенный уровень глюкокортикостероидов ингибирует выработку ГнРГ и, как следствие, гонадотропинов. Этот путь описывает стресс-ассоциированный механизм раз­вития ФГА [49]. Описанный механизм схож с развитием ФГА на фоне интенсивных физических нагрузок: каждый из этих патофизиологических путей характеризуется по­вышенной опиоидергической активностью [50].

Аллопрегненолон является нейростероидом, действу­ющим как эндогенный модулятор возбудимости ЦНС. У пациенток с ФГА были продемонстрированы значитель­ные пики секреции аллопрегненолона. Этот специфиче­ский пульсирующий паттерн секреции схож по частоте с таковым у здоровых женщин; но, в то же время, у паци­енток с ФГА амплитуда пульсов является более высокой. Аналогично, в случае аменореи отмечаются более высо­кие уровни аллопрегненолона плазмы крови по сравне­нию с контрольной группой в плазме [51].

В 2011 г. в крупном исследовании было показано на­личие у пациенток с ФГА мутаций в генах, ответственных за развитие врожденной формы ЦГ [40]. В этой работе была освещена общность генетических причин врож­денных форм ЦГ и ФГА, а также показано, что даже при наличии такого фактора риска, как интенсивная физиче­ская нагрузка, аменорея возникает только при наличии генетической предрасположенности (табл. 3). Этот факт позволяет считать ФГА частным случаем врожденного центрального гипогонадизма, который может быть скор­ректирован нормализацией массы тела и пищевого пове­дения, либо даже психотерапией [52].

 

Таблица / Table 3

Частота мутаций у женщин исследованных групп ([40], адаптировано)

Mutation frequency in females of investigated groups ([40], adapt.)

Мутации

Mutations

Пациентки с ФГА (n=55)

Patients with FHA (n=55)

Пациентки с нЦГ (n=160)

Patients with nCH (n=160)

Контроль 1* (n=375)

Control group 1* (n=375)

Контроль 2* (n=47)

Control group 2* (n=47)

FGFR1

- R756H

1

0

0

0

- G260E

1

0

0

0

PROKR2

- R85H

1

0

0

0

- L173R

1

5

0

0

GNRHR

- R262Q

2

3

0

0

KAL1

- V371I

1

0

0

0

Примечание: * — женщины с нормальным менструальным циклом, не занимающиеся физическими упражнениями; ** — женщины с нормальным менструальным циклом, занимающиеся физическими упражнениями более 5 часов в неделю.

Note: * — menstruating but not exercising, ** — menstruating and exercising more than 5 hr/week.

 

Органические причины центрального гипогонадизма

Органические формы ЦГ развиваются вследствие анатомо-функциональных расстройств хиазмально-сел- лярной области (табл. 4).

 

Таблица / Table 4

Характеристика органических причин приобретенной формы ЦГ [53]

Characterization of CH organic causes [53]

Органические причины приобретенного центрального гипогонадизма

Organic causes of acquired central hypogonadism

Органические гипоталамические нарушения

Organic hypothalamic disorders

Органические гипофизарные нарушения

Organic pituitary disorders

•          Разрушение ножки гипофиза Pituitary stalk destruction

•          Последствия облучения области гипоталамуса (телегамма- и рентгенотерапия)

Consequences of radiation exposure on the hypothalamus

•          Последствия нейрохирургического вмешательства Neurosurgery consequences

•          Опухоли ЦНС, локализующиеся в гипоталамиче- ской области (астроцитома, краниофарингиома, менингиома и др.)

CNS-tumors of hypothalamic region (astrocytoma, craniopharyngioma, meningioma, etc.)

•          Поражение гипоталамуса токсического, инфиль- тративного, инфекционного и др. генеза Hypothalamic damages due to the toxic, infiltrative, infectious and other causes

•          Опухоли хиазмально-селлярной области Tumors of the chiasmosellar region

•          Ишемический или геморрагический некроз гипофиза Ischemic or hemorrhagic pituitary necrosis

•          Последствия облучения области гипофиза (телегамма- и рентгенотерапия, протонотерапия)

Consequences of radiation exposure on the pituitary

•          Последствия нейрохирургического вмешательства Neurosurgery consequences

•         Лимфоцитарный гипофизит Lymphocytic hypophysitis

•          Синдром «пустого» турецкого седла Empty sella turcica syndrome

•         Тромбоз кавернозного синуса Cavernous sinus thrombosis

•          Прочие (гемосидероз, инфекционные и инфильтратив- ные заболевания и др.)

Other (hemosiderosis, infectious and infiltrative diseases, etc.)

Большинство органических причин центрального гипогонадизма могут быть отнесены к поражениям ги­пофиза и гипоталамуса, но также существуют другие структурные причины. К ним можно отнести инфильтративные заболевания, включая саркоидоз и гемохроматоз, травму головы, облучение черепа [54]. Органические причины ЦГ могут влиять как на нейрональную передачу сигнала от гипоталамуса к гипофизу, так и напрямую на клетки аденогипофиза.

Аденомы гипофиза занимают особое место среди ор­ганических причин ЦГ. В силу того, что некоторые из них являются гормонально активными, нарушение ритма се­креции ГнРГ происходит под влиянием не только самой массы опухоли, но и продуцируемых ею гормонов.

Наиболее частая форма гормонально активных аде­ном гипофиза — пролактинома [55]. У женщин с опу­холевой гиперпролактинемией наблюдаются различные нарушения менструального цикла. При введении ГнРГ в пульсирующем режиме таким пациенткам наблюдается нормализация менструального цикла, и это указывает на нарушение импульсной секреции ГнРГ как на причи­ну гиперпролактинемического гипогонадизма [56]. Более того, макропролактиномы засчет масс-эффекта могут нарушать фукционирование гонадотрофов, либо затруд­нять передачу ГнРГ в аденогипофиз при сдавлении ножки гипофиза.

Более чем у половины женщин, страдающих акроме­галией, отмечаются нарушения менструального цикла и ановуляция [57]. В случае соматотропиномы причины ЦГ следующие: гипопитуитаризм вследствие сдавления или разрушения гонадотрофов массой опухоли; гиперпро- лактинемия при наличии смешанной соматопролакти- номы, выступающая в роли нарушителя ритма секреции ГнРГ; сдавление ножки гипофиза.

Кортикотропиномы также вносят вклад в этиологи­ческую структуру органических причин ЦГ. Помимо уже описанного выше АКТГ-зависимого пути нарушения секреции ГнРГ (в ключе стресс-ассоциированного меха­низма развития ФГА), повышенный уровень кортизола при наличии кортикотропиномы функционально влияет на ГнРГ-нейроны. Вследствие гиперкортицизма при со­путствующем ему ожирении происходит дисрегуляция экстрагонадной конверсии андрогенов в эстрадиол в жировой ткани и, таким образом, нарушается механизм отрицательной обратной связи в системе яичники - ги­пофиз [58]. Таким образом, можно сказать, что кортикотропиномы являются и структурной, и функциональной причиной ЦГ.

Отдельно нужно упомянуть другие интракраниаль­ные опухоли, являющиеся причиной ЦГ исключительно вследствие физического воздействия образования на

ХСО, и обычно приводящие к дефициту не только гона­дотропинов, но и других гормонов гипофиза. К ним мож­но отнести краниофарингиомы, менингиомы, эпендимомы и другие опухоли центральной нервной системы [59].

Инфильтративные и системные заболевания явля­ются редкими причинами дефицита ГнРГ. Тем не менее, не стоит забывать о возможности разития центральной формы гипогонадизма при наличии лимфопролифера­тивных заболеваний, гистиоцитоза X, эозинофильной гранулемы, а также гранулематозных расстройств: саркоидоза, гранулематоза Вегенера, туберкулеза [55]. Различ­ные формы гипофизитов, включая аутоиммунные, лим­фоцитарный гипофизит, могут также быть причислены к органическим причинам ЦГ [60].

Заключение

Репродуктивная, или гипоталамо-гипофизарно-яич- никовая, ось у женщин является сложно устроенной системой, в которой важен каждый элемент. Большое ко­личество функциональных и структурных расстройств может нарушить тонкое равновесие этого механизма. В каждом конкретном случае центрального женского гипогонадизма необходим индивидуальный подход для вы­явления этиологии данного состояния, с целью подбора наиболее эффективного метода терапии для улучшения качества жизни женщины, снижения риска осложнений гипоэстрогенного состояния и восстановления репро­дуктивной функции.

Список литературы

1. Назаренко Т.А. Стимуляция функции яичников. – Москва: МЕДпресс-информ; 2008.

2. Norton W. Fertility. // Nursing Management of Women’s Health – 2019. – P. 103–125. DOI:10.1007/978-3-030-16115- 6_6

3. Stamatiades G.A., Kaiser U.B. Gonadotropin regulation by pulsatile GnRH: signaling and gene expression. // Mol. Cell. Endocrinol. – 2018. – V.463. – P.131–141. DOI: 10.1016/j.mce.2017.10.015

4. Pettersson F., Fries H., Nillius S.J. Epidemiology of secondary amenorrhea: I. Incidence and prevalence rates. // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1973. – V.117(1). – P. 80–86. DOI:10.1016/s0002-9378(16)33686-9

5. Meczekalski B., Katulski K., Czyzyk A., Podfigurna-Stopa A., Maciejewska-Jeske M. Functional hypothalamic amenorrhea and its influence on women’s health. // J. Endocrinol. Invest. – 2014. – V.37(11). – P.1049–1056. DOI:10.1007/s40618-014-0169-3

6. Чернуха Г.Е., Гусев Д.В., Табеева Г.И., Прилуцкая В.Ю. Патофизиологические особенности развития функциональной гипоталамической аменореи у пациенток с нервной анорексией. // Гинекология. – 2018. – Vol.20(1). DOI:10.26442/2079-5696_20.1.16-22

7. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea // Fertility and sterility. – 2004. – V.82. – P.33-39. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2006.08.013

8. Иловайская И.А., Зекцер В.Ю., Михайлова Д.С., Донина Е.Ю., Гончаров Н.П., Мельниченко Г.А. Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы при центральном гипогонадизме у женщин. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2008. – V.7(5) – P.22–28.

9. Seminara S.B., Hayes F.J., Crowley Jr W.F. Gonadotropinreleasing hormone defi ciency in the human (idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann’s syndrome): pathophysiological and genetic considerations. // Endocr. Rev. – 1998. – V.19(5). – P.521–539. DOI:10.1210/edrv.19.5.0344

10. Boehm U., Bouloux P-M., Dattani M.T., de Roux N., Dodé C., Dunkel L. et al. Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism-pathogenesis, diagnosis and treatment. // Nat. Rev. Endocrinol. – 2015. – V.11(9). – P. 547–564. DOI: 10.1038/nrendo.2015.112

11. Wray S., Grant P., Gainer H. Evidence that cells expressing luteinizing hormone-releasing hormone mRNA in the mouse are derived from progenitor cells in the olfactory placode. // Proc. Natl. Acad. Sci. – 1989. – V.86(20). – P.8132–8136. DOI:10.1073/pnas.86.20.8132

12. Shin S.-J. Sul Y., Kim J.H., Cho J.H., Kim G-H., Kim J.H., et al. Clinical, endocrinological, and molecular characterization of Kallmann syndrome and normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: a single center experience. // Ann. Pediatr. Endocrinol. Metab. – 2015. – V.20(1). – P.27. DOI: 10.6065/apem.2015.20.1.27

13. Stamou M.I., Georgopoulos N.A. Kallmann syndrome: phenotype and genotype of hypogonadotropic hypogonadism. // Metabolism – 2018. – V.86. – P.124–134. DOI: 10.1016/j.metabol.2017.10.012

14. Dye A.M., Nelson G.B., Diaz-Th omas A. Delayed puberty. // Pediatr. Ann. – 2018. – V.47(1). – P.e16–e22. DOI: 10.3928/19382359-20171215-01

15. Stamou M.I., Cox K.H., Crowley Jr W.F. Discovering genes essential to the hypothalamic regulation of human reproduction using a human disease model: adjusting to life in the “-omics” era. // Endocr. Rev. – 2015. – V.2016(1). – P.4–22. DOI: 10.1210/er.2015-1045

16. Topaloğlu A.K. Update on the Genetics of Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism. // J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. – 2017. – V.9(Suppl 2). – P. 113–122. DOI: 10.4274/jcrpe.2017.s010

17. Cassatella D., Howard S. R., Acierno J.S., Xu C., Papadakis G.E., Santoni F.A. et al. Congenital hypogonadotropic hypogonadism and constitutional delay of growth and puberty have distinct genetic architectures. // Eur. J. Endocrinol. – 2018. – V.178(4). – P.377–388. DOI: 10.1530/eje-17-0568

18. Енева Н.Г., Нефедова Л.Н., Локтионова А.С., Хусниярова К.А., Иловайская И.А., Ким А.И. Проблема женского бесплодия: поиск генетических маркеров. // Журнал общей биологии – 2017. – V.78(2). – P.3–13. DOI: 10.1134/s2079086418030040

19. Franco B. Guioli S., Pragliola A., Incerti B., Bardoni B., Tonlorenzi R., et al. A gene deleted in Kallmann’s syndrome shares homology with neural cell adhesion and axonal pathfi nding molecules. // Nature – 1991. – V.353(6344). – P.529. DOI: 10.1038/353529a0

20. Sykiotis G.P., Plummer L., Hughes V.A., Au M., Durrani S., Nayak-Young S., et al. Oligogenic basis of isolated gonadotropin-releasing hormone deficiency. // Proc. Natl. Acad. Sci. – 2010. – V.107(34). – P.15140–15144. DOI: 10.1073/pnas.1009622107

21. Hardelin J., Julliard A.K., Moniot B., Soussi‐Yanicostas N., Verney C., Schwanzel‐Fukuda M. et al. Anosmin‐1 is a regionally restricted component of basement membranes and interstitial matrices during organogenesis: implications for the developmental anomalies of X chromosome‐linked Kallmann syndrome. // Dev. Dyn. an Off . Publ. Am. Assoc. Anat. – 1999. – V.215(1). – P.26–44. DOI: 10.1002/(sici)1097-0177(199905)215:13.3.co;2-4

22. Pitteloud N., Meysing A., Quinton R., Acierno J.S., Dwyer A.A., Plummer L. et al. Mutations in fi broblast growth factor receptor 1 cause Kallmann syndrome with a wide spectrum of reproductive phenotypes. // Mol. Cell. Endocrinol. – 2006. – V.254. – P. 60–69. DOI: 10.1016/j.mce.2006.04.021

23. Falardeau J., Chung W.C.J., Beenken A., Raivio T., Plummer L., Sidis Y. et al. Decreased FGF8 signaling causes defi ciency of gonadotropin-releasing hormone in humans and mice. // J. Clin. Invest. Am Soc Clin Investig – 2008. – V.118 (8). – P. 2822–2831. DOI: 10.1172/jci34538

24. Miraoui H. Dwyer A.A., Sykiotis G.P., Plummer L., Chung W., Feng B., et al. Mutations in FGF17, IL17RD, DUSP6, SPRY4, and FLRT3 are identified in individuals with congenital hypogonadotropic hypogonadism. // Am. J. Hum. Genet. – 2013. – V. 92(5). – P. 725–743. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.04.008

25. Prosser H.M., Bradley A., Caldwell M.A. Olfactory bulb hypoplasia in Prokr2 null mice stems from defective neuronal progenitor migration and differentiation. // Eur. J. Neurosci. – 2007. – V. 26(12). – P. 3339–3344. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2007.05958.x

26. Cerrato F., Shagoury J., Kralickova M., Dwyer A., Falardeau J., Ozata M. et al. Coding sequence analysis of GNRHR and GPR54 in patients with congenital and adult-onset forms of hypogonadotropic hypogonadism // Eur. J. Endocrinol. – 2006. – V. 155(suppl_1). – P. S3–S10. DOI: 10.1530/eje.1.02235

27. Chan Y.-M., de Guillebon A., Lang-Muritano M., Plummer L., Cerrato F., Tsiaras S., et al. GNRH1 mutations in patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. // Proc. Natl. Acad. Sci. – 2009. – V.106 (28). – P. 11703–11708. DOI: 10.1073/pnas.0903449106

28. Seminara S.B., Messager S., Chatzidaki E.E., Th resher R.R., Acierno J.S., Shagoury J.K., et al. Th e GPR54 gene as a regulator of puberty. // N. Engl. J. Med. – 2003. – V. 349 (17). – P. 1614–1627. DOI: 10.1056/nejmoa035322

29. de Roux N. Genin E., Carel J-C., Matsuda F., Chaussain J-L., Milgrom E. Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of function of the KiSS1-derived peptide receptor GPR54. // Proc. Natl. Acad. Sci. – 2003. – V. 100(19). – P. 10972–10976. DOI: 10.1073/pnas.1834399100

30. Topaloglu A.K., Tello J.A., Kotan L.D., Ozbek M.N., Yilmaz M.B., Erdogan S. et al. Inactivating KISS1 mutation and hypogonadotropic hypogonadism. // N. Engl. J. Med. – 2012. – Vol.366(7). – P.629–635. DOI: 10.1097/ogx.0b013e31825bc1be

31. Murphy K.G. Kisspeptins: regulators of metastasis and the hypothalamic‐pituitary‐gonadal axis. // J. Neuroendocrinol. – 2005. – V. 17(8). – P. 519–525. DOI: 10.1111/j.1365-2826.2005.01328.x

32. Navarro V.M., Gottsch M.L., Chavkin C., Okamura H., Clifton D.K., Steiner R.A. Regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion by kisspeptin/dynorphin/neurokinin B neurons in the arcuate nucleus of the mouse. // J. Neurosci. – 2009. – V.29(38). – P. 11859–11866. DOI: 10.1523/jneurosci.1569-09.2009

33. George J.T., Veldhuis J.D., Tena-Sempere M., Millar R.P., Anderson R.A. Exploring the pathophysiology of hypogonadism in men with type 2 diabetes: kisspeptin‐10 stimulates serum testosterone and LH secretion in men with type 2 diabetes and mild biochemical hypogonadism. // Clin. Endocrinol. – 2013. – V. 79(1). – P. 100–104. DOI: 10.1111/cen.12103

34. Cortés M.E., Carrera B., Rioseco H., Pablo del Río J., Vigil P. Th e role of kisspeptin in the onset of puberty and in the ovulatory mechanism: a mini-review. // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. – 2015. – V.28(5). – P. 286–291. DOI: 10.1016/j.jpag.2014.09.017

35. Strobel A., Issad T., Camoin L., Ozata M., Strosberg A.D. A leptin missense mutation associated with hypogonadism and morbid obesity. // Nature Genetics – 1998. – V. 18 (3). – P. 213. DOI: 10.1038/ng0398-213

36. Cravo R.M., Margatho L.O., Osborne-Lawrence S., Donato J., Atkin S., Bookout A.L. et al. Characterization of Kiss1 neurons using transgenic mouse models. // Neuroscience – 2011. – V. 173. – P. 37–56. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2010.11.022

37. Donato Jr J., Cravo R.M., Frazão R., Elias C.F. Hypothalamic sites of leptin action linking metabolism and reproduction. // Neuroendocrinology. – 2011. – V. 93 (1). – P. 9–18. DOI: 10.1159/000322472

38. Perry J.R.B., Day F., Elks C.E., Sulem P., Thompson D.J., Ferreira T. et al. Parent-of-origin-specific allelic associations among 106 genomic loci for age at menarche. // Nature. – 2014. – V. 514(7520). – P. 92. DOI: 10.1038/nature13545

39. Perry J.R.B., Corre T., Esko T., Chasman D.I., Fischer K., Franceschini N. et al. A genome-wide association study of early menopause and the combined impact of identifi ed variants // Hum. Mol. Genet. – 2013. – V.22(7). – P. 1465–1472. DOI: 10.1093/hmg/dds551

40. Caronia L.M., Martin C., Welt C.K., Sykiotis G.P., Quinton R., Th ambundit A. et al. A genetic basis for functional hypothalamic amenorrhea. // N. Engl. J. Med. – 2011. – V. 364(3). – P. 215–225. DOI: 10.1056/nejmoa0911064

41. Zhu J., Choa RE-Y., Guo M.H., Plummer L., Buck C., Palmert M.R. et al. A shared genetic basis for self-limited delayed puberty and idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2015. – V. 100(4). – P. E646–E654. DOI: 10.1210/jc.2015-1080

42. Dwyer A.A., Hayes F.J., Plummer L., Pitteloud N., Crowley W.F. Th e long-term clinical follow-up and natural history of men with adult-onset idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2010. – V. 95(9). – P. 4235–4243. DOI: 10.1016/s0022-5347(11)60183-3

43. Gordon C.M., Ackerman K.E., Berga S.L., Kaplan J.R., Mastorakos G., Misra M. et al. Functional hypothalamic amenorrhea: an endocrine society clinical practice guideline. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2017. – V. 102(5). – P. 1413–1439. DOI: 10.1210/jc.2017-00131

44. Gordon C.M. Functional hypothalamic amenorrhea. // N. Engl. J. Med. – 2010. – V. 363(4). – P. 365–371. DOI: 10.1056/nejmcp0912024

45. Sidhoum V.F., Chan Y-M., Lippincott M.F., Balasubramanian R., Quinton R., Plummer L. et al. Reversal and relapse of hypogonadotropic hypogonadism: Resilience and fragility of the reproductive neuroendocrine system. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2014. – V. 99(3). – P. 861–870. DOI: 10.1210/jc.2013-2809

46. Dwyer A.A., Raivio T., Pitteloud N. Management of endocrine disease: reversible hypogonadotropic hypogonadism. // Eur. J. Endocrinol. – 2016. – V. 174(6). – P. R267–R274. DOI: 10.1530/eje-15-1033

47. Meczekalski B., Genazzani A.R., Genazzani A.D., WarenikSzymankiewicz A., Luisi M. Clinical evaluation of patients with weight loss-related amenorrhea: neuropeptide Y and luteinizing hormone pulsatility. // Gynecol. Endocrinol. – 2006. – V. 22(5). – P. 239–243. DOI: 10.1080/14767050600761992

48. Tolle V., Kadem M., Bluet-Pajot M-T., Frere D., Foulon C., Bossu C., et al. Balance in ghrelin and leptin plasma levels in anorexia nervosa patients and constitutionally thin women. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2003. – V. – 88(1). – P. – 109–116. DOI: 10.1210/jc.2002-020645

49. Rivier C., Brownstein M., Spiess J., Rivier J., Vale W. In vivo corticotropin-releasing factor-induced secretion of adrenocorticotropin, β-endorphin, and corticosterone. // Endocrinology. – 1982. – V. 110(1). – P. 272–278. DOI: 10.1210/endo-110-1-272

50. Remorgida V., Venturini P.L., Anserini P., Salerno E., De Cecco L. Naltrexone in functional hypothalamic amenorrhea and in the normal luteal phase. // Obstet. Gynecol. – 1990. – V. 76(6). – P. 1115–1120. Доступно по ссылке: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2122343. Ссылка активна на 4.11.2019

51. Genazzani A.D., Luisi M., Malavasi B., Strucchi C., Luisi S., Casarosa E. et al. Pulsatile secretory characteristics of allopregnanolone, a neuroactive steroid, during the menstrual cycle and in amenorrheic subjects. // Eur. J. Endocrinol. – 2002. – V. 146(3). – P. 347–356. DOI: 10.1530/eje.0.1460347

52. Michopoulos V., Mancini F., Loucks T.L., Berga S.L. Neuroendocrine recovery initiated by cognitive behavioral therapy in women with functional hypothalamic amenorrhea: a randomized, controlled trial. // Fertil. Steril. – 2013. – V. 99(7). – P. 2084–2091. DOI: 10.3410/f.717995501.793475957

53. Иловайская И.А. Опухолевые и неопухолевые заболевания гипофиза и репродуктивная система. // Acta Biomed. Sci. – 2012. – №3 (85), часть 1. Доступно по ссылке: https://www.actabiomedica.ru/jour/article/view/871. Ссылка активна на 4.11.2019

54. Warren M.P., Vu C. Central causes of hypogonadismfunctional and organic. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. – 2003. – V.32(3). – P. 593–612. DOI: 10.1016/s0889-8529(03)00042-2

55. Unuane D., Tournaye H., Velkeniers B., Poppe K. Endocrine disorders & female infertility. // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. – 2011. – V. 25(6). – P. 861–873. DOI: 10.1016/j.beem.2011.08.001

56. Bergh T., Skarin G., Nillius S.J., Wide L. Pulsatile GnRH therapy–an alternative successful therapy for induction of ovulation in infertile normo-and hyperprolactinaemic amenorrhoeic women with pituitary tumours. // Eur. J. Endocrinol. – 1985. – V. 110(4). – P. 440–444. DOI: 10.1530/acta.0.1100440

57. Kaltsas G.A., Mukherjee J.J., Jenkins P.J., Satta M.A., Islam N., Monson J.P. et al. Menstrual irregularity in women with acromegaly. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1999. – V. 84(8). – P. 2731–2735. DOI: 10.1210/jcem.84.8.5858

58. Newell-Price J., Grossman A.B. Diff erential diagnosis of Cushing’s syndrome. // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. – 2007. – V. 51(8). – P. 1199–1206. DOI: 10.1590/s0004- 27302007000800005

59. Ferreira L., Silveira G., Latronico A.C. Approach to the patient with hypogonadotropic hypogonadism. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2013. – V. 98(5). – P. 1781–1788. DOI: 10.1210/jc.2012-3550

60. Faje A. Hypophysitis: evaluation and management. // Clin. diabetes Endocrinol. – 2016. – V. 2(1). – P. 15. DOI: 10.1186/s40842-016-0034-8


Об авторах

А. С. Локтионова
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского
Россия

ассистент курса частной эндокринологии при кафедре эндокринологии,

Москва



И. А. Иловайская
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского
Россия

к.м.н., ведущий научный сотрудник отделения терапевтической эндокринологии, доцент курса частной эндокринологии при кафедре эндокринологии, 

Москва



Для цитирования:


Локтионова А.С., Иловайская И.А. Этиопатогенетические аспекты центрального (гипогонадотропного) женского гипогонадизма. Медицинский вестник Юга России. 2019;10(4):15-27. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-4-15-27

For citation:


Loktionova A.S., Ilovayskaya I.A. Etiopathogenetic aspects of central (hypogonadotropic) hypogonadism in female. Medical Herald of the South of Russia. 2019;10(4):15-27. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-4-15-27

Просмотров: 405


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2219-8075 (Print)
ISSN 2618-7876 (Online)