Одной из приоритетных медицинских проблем на сегодняшний день является сохранение репродуктивного потенциала мужчин и жен­щин. К сожалению, частота бесплодных браков в России составляет, по данным разных исследований, 17,2 - 24 %'. Каждый четвертый случай бесплодного брака обуслов­лен эндокринным фактором, а именно отсутствием ову­ляции у женщин репродуктивного возраста [1][2].

За становление и поддержание репродуктивной и менструальной функций у женщин отвечает пульсирую­щий паттерн секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) гипоталамусом. Благодаря нормальной частоте и амплитуде пиков секреции ГнРГ в разные периоды мен­струального цикла секретируется различное количество гонадотропинов, лютеинизирующего (ЛГ) и фолликуло­стимулирующего (ФСГ) гормонов. Они же, в свою оче­редь, руководят фолликулогенезом и стероидогенезом в яичниках [3]. Дисрегуляция работы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси (ГГЯО) выражается раз­личными нарушениями менструального цикла, вплоть до аменореи. Распространенность нефизиологической аменореи (т.е. не связанной с беременностью или груд­ным вскармливанием) составляет около 3 - 5% среди женщин репродуктивного возраста [4,5], и расстройства­ми работы центральных звеньев ГГЯО (гипоталамуса и гипофиза) обусловлено более трети случаев вторичной аменореи [6][7]. В литературе для обозначения аменореи центрального генеза на фоне гипоэстрогенемии и при от­сутствии других причин используются термины «изоли­рованная недостаточность гонадотропин-рилизинг гор­мона (ГнРГ)» (Isolated Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) Deficiency (IGD)); «гипогонадотропный гипогонадизм», ГГ (hypogonadotropic hypogonadism, HH); «цен­тральный гипогонадизм», ЦГ (central hypogonadism, CH). Учитывая тот факт, что при дисфункции гипоталамуса и гипофиза могут быть выявлены референсные уровни гонадотропинов при наличии дефекта их импульсной се­креции, термин «центральный гипогонадизм» наиболее полно описывает патогенез данного состояния.

Целью данного обзора является освещение этиологии и патогенеза центрального гипогонадизма у женщин.

ЦГ у женщин — это синдром, основным клиническим проявлением которого является аменорея на фоне ги- поэстрогенемии вследствие снижения адекватной (цен­тральной, или гипоталамо-гипофизарной) регуляции работы яичников, при исключении других причин аме­нореи. Иными словами, при этом состоянии отсутствует нормальная реакция гипофиза в виде повышения уров­ней гонадотропинов в ответ на снижение концентраций эстрадиола в сыворотке крови. Аменорея при этом мо­жет быть как первичной, так и вторичной [8].

Существует два основных этиологических варианта ЦГ: генетически обусловленный и возникший вследствие структурного поражения хиазмально-селлярной области (ХСО). Характеристики указанных вариантов ЦГ пред­ставлены в табл. 1.

Как уже было упомянуто, при центральном гипого- надизме у женщин отмечается аменорея на фоне гипо- эстрогенемии и низких (либо нормальных) уровней го­надотропинов. В классическом варианте этот синдром характеризуется, во-первых, полным или частичным отсутствием секреции ЛГ, которую в норме индуцирует ГнРГ; во-вторых, нормализацией функции гипоталамо- гипофизарно-яичниковой в ответ на экзогенное введение ГнРГ; в-третьих, нормальным состоянием хиазмально- селлярной области по данным радиологических иссле­дований и нормальным функционированием других ги- поталамо-гипофизарных осей [9]. Врожденный ЦГ может быть представлен исключительно недостаточностью ГнРГ и, как следствие, бесплодием, а может быть сопряжен с другими аномалиями развития, такими как расщелины губы и/или нёба, дентальная агенезия, аномалии строения уха, врожденные нарушения слуха, агенезия почек, бима­нуальная синкенезия и скелетные аномалии [10]. В случае ассоциации ЦГ с гипосмией/аносмией диагностируется т.н. синдром Каллманна (СК), который является резуль­татом нарушения миграции ГнРГ-нейронов из назальной плакоды (места их закладки) в гипоталамус (место их функционирования) [11][12]. Врожденные формы ЦГ среди женщин встречаются с частотой примерно 1:125 000, что в 4 раза реже, чем у мужчин [13], при этом нормосмические формы (нЦГ) составляют примерно 2/3 от этого количе­ства. Распространённость СК среди мужчин также выше и составляет примерно 1:8000-10000 (у женщин, опять же, в 3 - 5 раз реже) [14]. Таким образом, заболевание является редким и в РФ относится к орфанным.

Считается, что врожденные формы ЦГ обусловлены ге­нетическими причинами. В течение последних 10 лет выяв­лено более 30 генов, мутации в которых приводят к феноти­пическим проявлениям ЦГ [15]. Всего насчитывается около 50 генов, альтерации в которых ассоциированы с развитием ЦГ [16]. В то же время, мутации в тех или иных репродуктивно заинтересованных известных генах обнаруживаются только в 40 - 50 % случаев данного синдрома [13][17]. Тот факт, что генетическую причину удается выявить не в каж­дом случае ЦГ, может быть объяснен двояко. Во-первых, несмотря на динамичные темпы открытий в этой области, еще не все гены, обуславливающие дисфункцию репродук­тивной оси, нам известны. А во-вторых, есть вероятность наличия эпигенетической регуляции функций уже извест­ных генов. На данный момент проводятся исследования мРНК нейроразвивающих генов, участвующих в нормаль­ном формировании ГГЯО, и по предварительным данным у пациентов с ЦГ при отсутствии мутаций в этих генах от­мечаются отклонения в их экспрессии [18].

С момента обнаружения в 1991 г. первой генной аберрации, ассоциированной с СК (мутация гена KAL1 (ANOS)) [19], ЦГ считался заболеванием с моногенным типом наследования. Но данные последних двух деся­тилетий, отмеченных повышенным интересом к поиску причин ЦГ, привели к тому, что представление о моно- генном наследовании меняется в пользу так называемого «олигогенного», когда у одного пациента можно выявить мутации сразу нескольких ответственных за развитие ЦГ генов [20]; олигогенная этиология выявляется примерно в каждом пятом случае врожденного ЦГ [16]. При этом гены проявляют некоторую специфичность: в то время как альтерации в одних приводят к СК, мутации в других фенотипически выражаются как нЦГ, и есть группа генов, мутации в которых обнаруживают и при СК, и при нЦГ [13]. Учитывая особенности онтогенеза ГнРГ-нейронов, некоторые исследователи предлагают дифференцировать так называемые «нейроразвивающие» гены, отвечающие за нормальные развитие и миграцию этих нейронов, и «нейроэндокринные», влияющие на выработку ГнРГ и оказание им биологического эффекта на гонадотрофы гипофиза. Очевидно, что нейроразвивающие гены боль­шей частью ответственны за развитие фенотипа СК.

Итак, слаженную работу репродуктивной оси коор­динирует ГнРГ, который вырабатывается нейронами ар- куатного ядра гипоталамуса. Всего в гипоталамусе при­мерно 1500 ГнРГ-нейронов [13]. Во время эмбриогенеза эти нейроны зарождаются в медиальной обонятельной плакоде, затем мигрируют сквозь пластинку решетчатой кости, через развивающиеся обонятельные луковицы, и затем, после прохождения через полушария переднего мозга, заканчивают путь в гипоталамусе, где в течение жизни и выполняют свою функцию [11]. Уже упомяну­тый KAL1 (ANOS1) как раз играет очень важную роль в этой миграции: продукт этого гена, белок аносмин, ас­социирован с нейрональной клеточной адгезией и ак­сональной миграцией. Результатом мутаций в этом гене является дисфункция аносмина, вследствие которой на­рушается процесс миграции ГнРГ-нейронов в гипотала­мус. Аносмин экспрессируется не только в центральной нервной системе, но также и в пищеварительной, дыха­тельной, мочеполовой, сердечно-сосудистой и опорно­двигательной системах [21]. Именно этой широтой экс­прессии гена KAL1 в различных органах и тканях можно объяснить наличие внерепродуктивных фенотипических признаков СК, таких как агенезия почек или синкинезии (патологические зеркальные движения конечностей).

Примерно через 10 лет после открытия гена KAL1 ко­личество генов-кандидатов на роль причины ЦГ стало постепенно расти. При изучении генотипов пациентов, страдающих недостаточностью ГнРГ, выявлены новые нейроразвивающие гены. Одним из первых был ген ре­цептора 1 фактора роста фибробластов, FGFR1. После открытия роли этого гена в патогенезе ЦГ, было описано множество мутаций его экзонов [22]. Несмотря на на­личие 23 известных лигандов этого рецептора (белков ФРФ, факторов роста фибробластов), только ФРФ-8 был описан как лиганд, ответственный за нейрональную ми­грацию; мутации гена FGF8 также были найдены у паци­ентов с ЦГ [23]. Таким образом, продукты генов FGF8 и FGFR1 также имеют важное значение для нормальной миграции ГнРГ-нейронов. Чуть позже, при изучении бе- лок-белковых взаимодействий, был выявлен еще ряд ге­нов, продукты которых необходимы для развития ГнРГ- нейронов: FGF17, IL17RD, DUSP6, SPRY4, GLCE, и FLRT3, а также лиганды рецептора IL17RD [24].

Еще одна важная пара лиганд-рецептор — это PROK2 и PROKR2. Ген PROKR2 (он же KAL3) кодирует рецеп­тор, связанный с G-белком, рецептор-2 прокинетицина; ген PROK2 (он же KAL4) кодирует белок прокинетицин 2 (РК2). При взаимодействии этой пары запускается сигнальный киназный каскад, необходимый для нейро­генеза и миграции ольфакторных и ГнРГ-нейронов [25]. Также работа этой лиганд-рецепторной пары участвует в высвобождении ГнРГ нейронами гипоталамуса.

В сумме, порядка 30 генов, известных на данный мо­мент в качестве причины ЦГ, можно отнести к нейрораз­вивающим. Среди них, кроме уже перечисленных, гены, участвующие в процессах межклеточного взаимодей­ствия, ответственные за аксональный рост и за мигра­цию клеток нервного гребня, а также различные транс­крипционные факторы [13].

Ген самого ГнРГ (GNRH1) и рецептора к нему (GNRHR) являются, пожалуй, самыми очевидными кандидатами на роль причины ЦГ. Действительно, у ряда пациентов с врожденным ЦГ были выявлены мутации в гене GNRHR с различными паттернами наследования — аутосомно- рецессивным моногенным и олигогенным [26]. Вариации GNRH1, также приводящие к фенотипу нЦГ, встречаются намного реже; впервые мутации этого гена были обнару­жены в крупном исследовании с участием более чем 300 пациентов с нормосмической формой врожденного ги­погонадотропного гипогонадизма [27].

В 2003 г. две независимые группы ученых одновремен­но выявили аутосомно-рецессивный тип наследования мутации гена KISS1R (ранее известного как GPR54), ко­торые приводят к развитию нЦГ [28,29]. Белок KISS1R — рецептор, основным лигандом которого является кис- спептин-1 (ранее также известный как кисспептин-54). Ген кисспептина-1 (KISS1) — также является исключи­тельно важным в работе репродуктивной оси, и мутации в нем описаны как одна из причин нЦГ [30]. Белок кис- спептин был открыт в 1996 г. как супрессор метастазирования меланомы: его мРНК была выделена из тканей неметастазирующей меланомы, в то время как в тканях метастазирующей опухоли её выявлено не было. В связи с этим белок получил свое первое название «метастатин» [31]. В последующем было показано, что кисспептин се- кретируется KISS-нейронами гипоталамуса, и было из­учено его прямое и опосредованное стимулирующее влияние на секрецию ГнРГ. На данный момент эта лиганд- рецепторная пара является, без преувеличения, самым мощным известным регулятором работы ГнРГ-нейронов. В ходе научных работ эта исключительная роль кисспеп- тина в репродуктивной функции млекопитающих была подтверждена и у животных [32], и у человека: в иссле­довании на контрольной группе здоровых добровольцев-мужчин было продемонстрировано дозо-зависимое увеличение уровня ЛГ при введении им кисспептина-10, и, в меньшей степени, прирост уровней ФСГ и тестосте­рона [33]. Измерение ГнРГ в крови напрямую является технически сложным ввиду его малого содержания в пе­риферической крови, поэтому влияние кисспептина на выработку ГнРГ оценивалось опосредованно через повы­шение уровней гонадотропинов. Помимо всего прочего, увеличение импульсной секреции кисспептина иниции­рует начало полового созревания у человека [34].

Еще одной важной для работы ГГЯО парой лиганд- рецептор является пара лептина (ген LEP) и его рецепто­ра (ген LEPR). Мутации в генах этой пары, как правило, идентифицируют у пациентов с ожирением и нЦГ [35]. После синтеза лептина в жировой ткани и секреции его в кровоток он, по данным исследований, действует на уров­не гипоталамуса тремя способами: 1) подавляет актив­ность NPY-нейронов (секретирующих нейропептид-Y), таким образом уменьшая тягу к приему пищи и снижая ингибирование KISS-нейронов нейропептидом Y; 2) ак­тивирует синтез меланоцит-стимулирующего гормона (МСГ), чьей функцией является подавление аппетита; и 3) прямо воздействует на субпопуляцию KISS-нейронов для дальнейшего усиления стимулирующего воздействия на высвобождение ГнРГ и секрецию гонадотропинов ги­пофизом [13]. Любые изменения энергетического балан­са влияют на секрецию лептина, что отражается на секре­ции ГнРГ. Лептин рассматривается как посредник между энергетическим обменом и кисспептином, на который и возложены основные регуляторные функции. И хотя в исследованиях было показано, что введение лептина при­водит к повышению уровня экспрессии гена KISS1 в ги­поталамусе [36], селективная делеция рецептора лептина в KISS-нейронах у мышей не оказала значимого влияния на способность животных достигать половой зрелости и реализовывать репродуктивную функцию [37]. Этот факт подтверждает наличие других путей влияния лептина на репродукцию - в том числе и через нейропептид Y.

Заметный прогресс в области идентификации ге­нов, сопряженных с различными заболеваниями, был достигнут благодаря широким исследованиям GWAS (genome-wide association study, полногеномный поиск ас­социаций). Например, при проведении подобного иссле­дования по определению генетических предикторов воз­раста наступления менархе и менопаузы, были выявлены гены, локусы которых находятся в непосредственной близости от локусов генов, сопряженных с ЦГ [38][39]. С учетом того, что на данный момент лишь не более чем в половине случаев ЦГ удается выяснить генетическую причину, в ближайшее время стоит ожидать появления новых генов-кандидатов на роль причины ЦГ.

Известные на сегодняшний день гены, мутации кото­рых выявлены у пациентов с ЦГ, перечислены в табл. 2.

Кроме упомянутых выше синдрома Каллманна и нормосмической формы врожденного ЦГ, которые пред­ставляют собой наиболее «яркие» фенотипические про­явления недостаточности ГнРГ, существует целая ко­горта «мягких» проявлений данного состояния. К ним относятся: гипоталамическая аменорея [40], конституци­ональная задержка полового созревания [41], а также тип центрального гипогонадизма, возникающий во взрослом возрасте, т.н. adult-onset hypogonadotropic hypogonadism, AHH: частным вариантом данного типа ЦГ у женщин и является функциональная гипоталамическая аменорея (ФГА) [42]. В случае вышеперечисленных состояний так же, как и при СК и нЦГ, радиологическими методами ис­следования регистрируется нормальное состояние хиазмально-селлярной области.

Функциональная гипоталамическая аменорея — весьма важная и нередко недооцениваемая медицин­ская проблема. Наличие центрального гипогонадизма у женщины не только приводит к бесплодию; отсутствие в организме физиологического уровня периферических половых стероидов отрицательно сказывается на состо­янии липидного обмена, сердечно-сосудистой системы, костной ткани, эмоциональном состоянии и в итоге выраженно снижает качество жизни женщины [5][8].

По одному из определений, ФГА представляет собой форму хронической ановуляции при отсутствии органи­ческих причин [43]. Более широкое определение описы­вает ФГА как форму гипогонадотропного гипогонадизма, обусловленную аберрациями пульсирующего паттерна секреции ГнРГ гипоталамусом [44]. На первый взгляд, эти определения совпадают с определением врожденной формы ЦГ. Почему же эти понятия разделяют и как от­личить одно от другого?

С одной стороны, врожденные формы ЦГ логично рассматривать как необратимые, и это могло быть отли­чительной чертой между врожденными и приобретенны­ми формами ЦГ. Но в течение последних примерно 10 лет появляются сведения о том, что около 10 - 20 % случаев врожденного гипогонадизма могут регрессировать под действием терапии, даже у пациентов с обнаруженными мутациями репродуктивно заинтересованных генов, а также пациентов с синдромом Каллманна и неопределя­емыми обонятельными луковицами [45][46]. В указанных исследованиях применялась терапия половыми стерои­дами, аналогами гонадотропинов и ГнРГ.

Для того, чтобы дифференцировать ФГА и врожден­ную форму ЦГ у женщин, исследователи предлагают про­ведение стимуляционного теста с введением ГнРГ или его аналога [5]. В случае повышения уровней гонадотропи­нов в ответ на введение ГнРГ диагностируется гипотала- мический уровень поражения ГГЯО, и далее необходимо лишь, используя современные визуализирующие методы, исключить органические поражения гипоталамической области. Дополнительным критерием в пользу ФГА будет являться наличие в анамнезе женщины таких факторов риска, как снижение массы тела, расстройства пищево­го поведения, интенсивные физические нагрузки (более 5 часов в неделю), психологический стресс [40], а также вторичный характер аменореи, так как ФГА обнаружива­ют примерно в 20 - 35 % случаев вторичной аменореи и всего в 3 % случаев первичной [5].

В патогенезе ФГА важную роль играют нейропепти­ды и нейромедиаторы, регулирующие выработку ГнРГ.

Особенное внимание стоит уделить таким субстанциям, как кисспептин, нейропептид Y, лептин, а также грелин, кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ), бета-эндорфин и аллопрегненолон.

Кисспептин, лептин и нейропептид Y физиологиче­ски связаны между собой, и, как уже было упомянуто, составляют комплекс, активирующий секрецию ГнРГ [13][47]. Грелин в пределах репродуктивной оси проявля­ет себя как ингибитор: область его ответственности - это поддержание аменореи в случае недостаточной массы тела женщины до тех пор, пока ее масса тела не нормали­зуется; у женщин с ФГА регистрируются высокие уровни грелина по сравнению со здоровыми женщинами [48].

КРГ регулирует не только гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковую ось, но и ГГЯО. Физический или эмоци­ональный стресс приводит к стойкому повышению КРГ в пределах центральной нервной системы; КРГ, в свою оче­редь, стимулирует гипофизарную секрецию АКТГ и дру­гих про-опиомеланокортин-ассоциированных пептидов, таких как бета-эндорфин и бета-липотропный гормон, и, в завершение, АКТГ активирует надпочечники. По­вышенный уровень глюкокортикостероидов ингибирует выработку ГнРГ и, как следствие, гонадотропинов. Этот путь описывает стресс-ассоциированный механизм раз­вития ФГА [49]. Описанный механизм схож с развитием ФГА на фоне интенсивных физических нагрузок: каждый из этих патофизиологических путей характеризуется по­вышенной опиоидергической активностью [50].

Аллопрегненолон является нейростероидом, действу­ющим как эндогенный модулятор возбудимости ЦНС. У пациенток с ФГА были продемонстрированы значитель­ные пики секреции аллопрегненолона. Этот специфиче­ский пульсирующий паттерн секреции схож по частоте с таковым у здоровых женщин; но, в то же время, у паци­енток с ФГА амплитуда пульсов является более высокой. Аналогично, в случае аменореи отмечаются более высо­кие уровни аллопрегненолона плазмы крови по сравне­нию с контрольной группой в плазме [51].

В 2011 г. в крупном исследовании было показано на­личие у пациенток с ФГА мутаций в генах, ответственных за развитие врожденной формы ЦГ [40]. В этой работе была освещена общность генетических причин врож­денных форм ЦГ и ФГА, а также показано, что даже при наличии такого фактора риска, как интенсивная физиче­ская нагрузка, аменорея возникает только при наличии генетической предрасположенности (табл. 3). Этот факт позволяет считать ФГА частным случаем врожденного центрального гипогонадизма, который может быть скор­ректирован нормализацией массы тела и пищевого пове­дения, либо даже психотерапией [52].

Органические формы ЦГ развиваются вследствие анатомо-функциональных расстройств хиазмально-сел- лярной области (табл. 4).

Большинство органических причин центрального гипогонадизма могут быть отнесены к поражениям ги­пофиза и гипоталамуса, но также существуют другие структурные причины. К ним можно отнести инфильтративные заболевания, включая саркоидоз и гемохроматоз, травму головы, облучение черепа [54]. Органические причины ЦГ могут влиять как на нейрональную передачу сигнала от гипоталамуса к гипофизу, так и напрямую на клетки аденогипофиза.

Аденомы гипофиза занимают особое место среди ор­ганических причин ЦГ. В силу того, что некоторые из них являются гормонально активными, нарушение ритма се­креции ГнРГ происходит под влиянием не только самой массы опухоли, но и продуцируемых ею гормонов.

Наиболее частая форма гормонально активных аде­ном гипофиза — пролактинома [55]. У женщин с опу­холевой гиперпролактинемией наблюдаются различные нарушения менструального цикла. При введении ГнРГ в пульсирующем режиме таким пациенткам наблюдается нормализация менструального цикла, и это указывает на нарушение импульсной секреции ГнРГ как на причи­ну гиперпролактинемического гипогонадизма [56]. Более того, макропролактиномы засчет масс-эффекта могут нарушать фукционирование гонадотрофов, либо затруд­нять передачу ГнРГ в аденогипофиз при сдавлении ножки гипофиза.

Более чем у половины женщин, страдающих акроме­галией, отмечаются нарушения менструального цикла и ановуляция [57]. В случае соматотропиномы причины ЦГ следующие: гипопитуитаризм вследствие сдавления или разрушения гонадотрофов массой опухоли; гиперпро- лактинемия при наличии смешанной соматопролакти- номы, выступающая в роли нарушителя ритма секреции ГнРГ; сдавление ножки гипофиза.

Кортикотропиномы также вносят вклад в этиологи­ческую структуру органических причин ЦГ. Помимо уже описанного выше АКТГ-зависимого пути нарушения секреции ГнРГ (в ключе стресс-ассоциированного меха­низма развития ФГА), повышенный уровень кортизола при наличии кортикотропиномы функционально влияет на ГнРГ-нейроны. Вследствие гиперкортицизма при со­путствующем ему ожирении происходит дисрегуляция экстрагонадной конверсии андрогенов в эстрадиол в жировой ткани и, таким образом, нарушается механизм отрицательной обратной связи в системе яичники - ги­пофиз [58]. Таким образом, можно сказать, что кортикотропиномы являются и структурной, и функциональной причиной ЦГ.

Отдельно нужно упомянуть другие интракраниаль­ные опухоли, являющиеся причиной ЦГ исключительно вследствие физического воздействия образования на

ХСО, и обычно приводящие к дефициту не только гона­дотропинов, но и других гормонов гипофиза. К ним мож­но отнести краниофарингиомы, менингиомы, эпендимомы и другие опухоли центральной нервной системы [59].

Инфильтративные и системные заболевания явля­ются редкими причинами дефицита ГнРГ. Тем не менее, не стоит забывать о возможности разития центральной формы гипогонадизма при наличии лимфопролифера­тивных заболеваний, гистиоцитоза X, эозинофильной гранулемы, а также гранулематозных расстройств: саркоидоза, гранулематоза Вегенера, туберкулеза [55]. Различ­ные формы гипофизитов, включая аутоиммунные, лим­фоцитарный гипофизит, могут также быть причислены к органическим причинам ЦГ [60].

Репродуктивная, или гипоталамо-гипофизарно-яич- никовая, ось у женщин является сложно устроенной системой, в которой важен каждый элемент. Большое ко­личество функциональных и структурных расстройств может нарушить тонкое равновесие этого механизма. В каждом конкретном случае центрального женского гипогонадизма необходим индивидуальный подход для вы­явления этиологии данного состояния, с целью подбора наиболее эффективного метода терапии для улучшения качества жизни женщины, снижения риска осложнений гипоэстрогенного состояния и восстановления репро­дуктивной функции.