Паранеопластические нейромышечные синдромы на амбулаторно-поликлиническом уровне.

Введение

При развитии онкологического процесса в организме пациента происходит ряд струк­турных и биохимических изменений, назы­ваемых обобщенным термином «паранеопластический синдром». Паранеопластические синдромы являются си­стемными проявлениями злокачественных новообразо­ваний, не связанными с прямым действием опухоли или ее метастазов, инфекцией, коагулопатией, а также побоч­ными эффектами лекарственной терапии [1][2]. Наряду с опухолевым процессом паранеопластические поражения значительно ухудшают клинический статус больных, а значимость их изучения значительно возросла с момента открытия иммунологических механизмов как основной причины их формирования (F.Graus et al., 1997).

Паранеопластические неврологическе синдромы (ПНС) характеризуются большой вариабельностью и идентичностью некоторых из них с самостоятельными неврологическими нарушениями. Дебют ПНС в 80 % слу­чаев предшествует развитию опухолей, а оценка подоб­ных изменений в динамике может свидетельствовать о естественном течении и рецидиве онкологического про­цесса [3].

С другой стороны, при развитии ПНС необходимо проведение специфического лечения, так как контроль опухолевого заболевания не гарантирует обратного раз­вития изменений в нервной системе. При этом невроло­гическая симптоматика может быть доминирующей в клиническом статусе больного [4].

Все эти факторы и обусловили актуальность изучения паранеопластических неврологических синдромов как самостоятельной клининической проблемы, представля­ющей интерес не только для неврологов, участвующих в первичной диагностике данной категории пациентов, но и для других клиницистов, осуществляющих комплекс­ное лечение онкологических больных.

Несмотря на опубликованные работы по данной про­блеме, исследований, касающихся дифференциальной диагностики пациентов с паранеопластическими невро­логическими синдромами на амбулаторно-поликлини­ческом уровне, практически нет, что делает актуальным изучение этого вопроса с определением клинико-диагно­стических алгоритмов и их этапности.

Целью исследования — разработка тактики диффе­ренциальной диагностики паранеопластических нейро- мышечных синдромов у пациентов на амбулаторно-по­ликлиническом уровне.

Материалы и методы

В исследование выборочным методом включены 100 пациентов с нейромышечными синдромами, разделен­ные на опытную (n = 50) и контрольную (n = 50) группы. Всем больным проводилось комплексное обследование в Государственном автономном учреждении Ростовской области «Областной консультативно-диагностический центр» Минздрава Ростовской области с 2014 по 2018 гг.

Клинический диагноз нейромышечного поражения устанавливался по клинико-анамнестическим данным при первичном осмотре неврологом. Затем пациентам проводилось лабораторно-инструментальное исследо­вание, включающее общий анализ крови, общий ана­лиз мочи, биохимический анализ крови, коагулограмма, иммунограмма, электрофорез белков сыворотки крови, определение онкомаркеров в сыворотке крови, электро­нейромиография, ультразвуковые исследования, мангитно-резонансная томография, спиральная компьютерная томография.

Опытную группу составили 24 мужчины и 26 женщин с нейромышечными поражениями паранеопластической природы в возрасте от 48 до 75 лет (средний возраст — 63,8 лет). Нейромышечные синдромы выявлены на осно­вании клинико-анамнестических данных, дополненных электронейромиографией (ЭНМГ). Опухоли диагности­рованы посредством инструментальных методов иссле­дования и верифицированы методом предоперационной биопсии или гистологического (иммуногистохимического) исследования операционного материла в условиях лаборатории патоморфологии ГАУ РО ОКДЦ или специ­ализированных онкологических учреждений.

По гистологической структуре опухоли распредели­лись следующим образом: карциномы кишечника — 20 случаев, карциномы почек — 6 наблюдений, карциномы легких — 4 пациента, карциномы простаты — 4 случая, карциномы яичников, молочной железы, желудка, кожи и холангиокарцинома — по два случая, четверо пациен­тов с хроническим лимфолейкозом и два — с POEMS.

Учитывая низкую доступность проведения анализа на онконевральные антитела, при установлении диагно­за паранеопластического нейромышечного поражения мы пользовались одним из абсолютных диагностических критериев, включающем наличие классического паранеопластического неврологического синдрома и выявлен­ной злокачественной опухоли в течение 5 лет до или по­сле развития неврологической симптоматики.

Распределение по типу паранеопластического син­дрома: 28 пациентов с хронической сенсорной полиней­ропатией, 12 пациентов с синдромом Ламберта-Итона и 10 — с дерматомиозитом (рис. 1).

Для сравнения с опытной группой выборочным ме­тодом сформирована когорта пациентов с аналогичной структурой нейромышечных синдромов, возникших на фоне неонкологической патологии, выявленной соглас­но соответствующим диагностическим критериям. Кон­трольная группа состоит из 18 мужчин и 32 женщин с нейромышечными синдромами непаранеопластической природы в возрасте от 35 до 82 лет (средний возраст — 56,3 лет).

Распределение пациентов по непаранеопластическими нейромышечными синдромам в контрольной группе (n = 50): 28 пациентов с хронической сенсорной поли­нейропатией диабетического или дисметаболического генеза, 12 пациентов с различными формами миастении гравис и 10 пациентов с идиопатическим дерматомиози­том (рис. 2).

Статистическая обработка данных производилась методами описательной статистики и корреляцион­ного анализа с использованием программного пакета STATISTICA 8. Оценка нормальности распределения производилась с использованием критерия Колмого­рова-Смирнова, корреляция оценивалась посредством коэффициента линейной корреляции Пирсона, а досто­верность различий — с помощью t-критерия Стьюдента с учетом количества наблюдений и параметрического ха­рактера данных.

Результаты

В группе в пациентов с паранеопластическими по­линейропатиями первыми дебютировали грубые рас­стройства поверхностной и глубокой чувствительно­сти, выраженные нейропатические боли (более 70 % пациентов) и нарушения равновесия. В группе с диа­бетическими полинейропатиями также доминировали нарушения чувствительности, тогда как нейропатиче­ские боли, превышавшие 6 баллов по ВАШ, отмечались лишь в 4 случаях (табл. 1).

В группах пациентов с паранеопластическим миа­стеническим синдромом и миастенией гравис в равной степени отмечались выраженные окулобульбарные нарушения и проксимальная мышечная слабость. У пациентов с миастеническим синдромом нарушений дыхания не отмечено, тогда как в группе сравнения выявлена высокая встречаемость дыхательных рас­стройств. Вегетативные нарушения возникали исклю­чительно у пациентов опытной группы (таблица 2).

В группах пациентов с дерматомиозитами паране- опластической и непаранеопластической природы не было значимых различий по интенсивности болевого синдрома, слабости проксимальных мышц и гипореф­лексии. Однако у пациентов с паранеопластическим поражением превалировали бульбарные нарушения (6 из 10), среди больных с идиопатическими дермато­миозитами зафиксировано только два подобных слу­чая. В группе сравнения в 4 случаях из 10 отмечен суб­фебрилитет и нарушения чувствительности (таб. 3).

По итогам обследования пациентов опытной груп­пы выявлен ряд показателей, превышающих референсные значения в абсолютном большинстве случаев: СОЭ, уровень высокочувствительного белка острой фазы CRP-2, РФМК и D-димера в сыворотке крови. При этом ни у кого из больных не выявлено тромбозов, признаков синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания и септического воспалитель­ного процесса.

Основываясь на полученных данных, выполнен статистический анализ соответствующих показателей в опытной и контрольной группах, в ходе которого проведена оценка «нормальности» распределения всех исследуемых параметров. Для этого использован кри­терий Колмогорова-Смирнова, значение которого во всех случай составило менее 0,895 (табл. 4).

Результат обработки данных дал основание для гипотезы об однородности выборок, несмотря на син­дромологические различия составляющего их матери­ала (сенсорная полинейропатия, дерматомиозит и миа­стенический синдром).

Во всех случаях в опытной группе опухоли выяв­лены после развития неврологической симптоматики, при этом длительность временного промежутка со­ставила от 1 до 60 месяцев, в среднем —13,35 месяцев. Среднее время между изменениями в лабораторных тестах и выявлением опухоли составило 35,5 месяцев.

В опытной группе выполнена оценка корреляции между распределением лабораторных данных, для чего был использован коэффициент линейной корреляции Пирсона. Выявлена лишь слабая прямая корреляция между уровнем CRP-2 и СОЭ с коэффициентом r = 0,22 (рис. 3).

Выявлена слабая отрицательная связь между уров­нем D-димера и длительностью временного промежут­ка между появлением неврологической симптоматики и выявлением опухоли. Иными словами, чем длитель­нее анамнез, тем ниже уровень D-димера в сыворотке крови (рис. 5).

Аналогическая оценка корреляции между распре­делением параметров выполнена в группе пациентов с непаранеопластическими нейромышечными пора­жениями. Подобно опытной группе, выявлена слабая прямая корреляция между уровнем CRP-2 и СОЭ с ко­эффициентом r = 0,30 (рис. 6).

Проведен сравнительный анализ параметров, по­лученных в двух исследуемых группах, с последующей оценкой статистически значимых различий. Учитывая параметрический характер данных и относительно не­большое количество наблюдений оценка различий вы­полнялась с использованием t-критерия Стьюдента при уровне достоверности p < 0,05. При этом выявлены зна­чимые различия распределения всех рассматриваемых показателей (табл. 5).

Для оценки инструментальных данных проведен статистический анализ параметров стимуляционной электронейромиографии у пациентов с сенсорной поли­нейропатией. В исследуемые показатели включены: вре­мя латентности (мс), амплитуда сигнала (мВ), скорость распространения возбуждения (м/с), полученные при стимуляции сенсорных порций срединного и икронож­ного нервов с двух сторон, а также величина F-ответа (%), полученная от срединных нервов с двух сторон.

При сравнении распределения времени латентности (мс), амплитуды М-ответа (мВ), скорость распростра­нения возбуждения (м/с) и величины F-ответа (%), по­лученных от правых и левых срединных и икроножных нервов, различий не выявлено как в опытной, так и в контрольной группах. Таким образом, удалось объеди­нить электрофизиологические характеристики от нервов обеих сторон и проводить оценку различий между об­щими выборками. В результате анализа получены ста­тистически значимые различия только при сравнении распределения амплитуды М-ответа от икроножных нервов (р=0,00047), а также значительное отличие значений средних (табл. 6).

Какой-либо корреляции между значениями амплиту­ды М-ответа и длительностью анамнеза полинейропатии перед выявлением онкологического заболевания не вы­явлено (r = 0,078).

Становится очевидным, что значимой диагности­ческой ролью обладают повышение уровней D-димера, РФМК, белка CRP-2, СОЭ и показатели амплитуды М-ответа сенсорных нервов.

На основании полученных данных мы сформировали алгоритм диагностики пациентов с нейромышечными не­врологическими расстройствами на амбулаторно-поли­клиническом уровне. Всем пациентам с миастеническим синдромом, дерматомиозитом, а также сенсорной поли­нейропатией предлагаем определять уровень D-димера, РФМК, CRP-2, СОЭ, а пациентам с сенсорной полинейро­патией — также выполнять оценку амплитуды М-ответа чувствительных нервов, по данным электронейроми­ографии, Значимый уровень для D-димера составляет 1406,32+303,45 нг/мл, для РФМК — 6,93+0,74 мг/100 мл, для CRP-2 — 7,08+1,36 мг/л, для СОЭ — 25,24+2,54 мм/ час, а для амплитуды М-ответа (при сенсорных полиней­ропатиях) — 5,25+2,54 мВ. При превышении указанных значений неврологическую симптоматику рекомендова­но расценивать как паранеопластическую и проводить соматический скрининг. Если опухоль не выявлена, то не­обходимо повторять онкопоиск через интервалы от 3 до 6 мес. в течение 5 лет. При отсутствии значимого из­менения рассматриваемых лабораторных и инстру­ментальных показателей целесообразно расценивать нейромышечный синдром как непаранеопластический и следовать соответствующему диагностическому алго­ритму (рис. 7).

Обсуждение

Выполнена комплексная оценка лабораторно-инстру­ментальных показателей, полученных от пациентов с нейромышечными поражениями паранеопластической и непаранеопластической природы. Включение в ис­следование пациентов с классическими ПНС позволило избежать дорогостоящих серологических тестов и сфор­мировать диагностические алгоритмы, основанные на рутинных и общедоступных исследованиях.

По данным литературы сенсорная паранеопластическая полинейропатия характеризуется мультифокальны­ми асимметричными поражениями, проявляется псевдо­атетозом, постуральной неустойчивостью и арефлексией [5]. Диабетическая нейропатия характеризуется болью, парестезиями и потерей чувствительности. Механизмы, участвующие в развитии болевых ощущений до сих пор плохо изучены, но есть достаточно доказательств того, что причиной являются аномальные разряды в сома­тосенсорных волокнах [6][7]. Спонтанная активность в периферической ноцицепторной системе может также вызывать изменения в центральной нервной системе, об­условливающую гипералгезию и аллодинию [8][9].

При миастеническом синдроме пациенты обычно отмечают прогрессирующую слабость и утомляемость мышц проксимальных отделов конечностей [10][11]. В дополнение можно отметить, что при паранеопластическом миастеническом синдроме симптомы развиваются значительно быстрее, чем при миастении гравис. Мы­шечная слабость может нарастать постепенно по мере физической нагрузки. Дисфункция двигательной части краниальных нервов менее характерна для паранеопластического нейромышечного синдрома, чем для миасте­нии гравис. Наиболее частыми симптомами со стороны краниальных нервов являются птоз и диплопия, однако могут встречаться дизартрия и дисфагия [12]. Когда окулобульбарные симптомы выражены, необходимо заду­маться о миастении гравис [13].

Медианой интервала между появлением признаков синдрома Ламберта-Итона и выявлением опухоли яв­ляется 6 месяцев, хотя известны случаи, когда данный период составил 36 лет [10]. С возможностью современ­ной рентгенологической техники мелкоклеточный рак легкого удается выявить в течение года после появления

миастенического синдрома в 96 % случаев [14]. Для паранеопластического миастенического синдрома респи­раторные нарушения менее характерны, чем для миасте­нии гравис, однако встречаются в 16 % случаев, причем в 6 % наблюдений возникает необходимость проведения аппаратной поддержки, а в 6 % — необходимость про­лонгированной вентиляции легких после хирургической операции [10][15][16].

При полимиозите и дерматомиозите мышечная сла­бость развивается в течение нескольких недель или меся­цев, а иногда и быстрее. Поражаются обычно проксималь­ные группы мышц конечностей, чаще - симметрично.

Cредний временной промежуток между изменениями в лабораторных тестах и выявлением опухоли в нашем исследовании составил 35,5 месяцев, а между дебютом неврологического синдрома и выявлением опухоли — 13,35 месяцев.

Согласно анализу клинических данных, для поли­нейропатии паранеопластического генеза характерны­ми явились расстройства равновесия и высокая интен­сивность нейропатической боли по ВАШ (> 6 баллов). При миастеническом синдроме в большинстве случаев отмечались сопутствующие вегетативные нарушения, тогда как нарушения дыхания, в отличие от пациентов с непаранеопластическими синдромами, не отмечены. У пациентов с паранеопластическим дерматомиозитом пре­валировали бульбарные нарушения, а в группе больных с идиопатическими дерматомиозитами в 4 случаях из 10 от­мечен субфебрилитет и нарушения чувствительности.

Главным лабораторным паттерном явилось досто­верно более значимое увеличение показателей D-димера, РФМК, CRP-2 и СОЭ при паранеопластических процессах. По данным стимуляционной ЭНМГ при паранеопластической полинейропатии отмечено значимое повышение ам­плитуды М-ответа от сенсорных нервов (>5,25 мВ). Преи­муществом предлагаемых тестов является их доступность на амбулаторно-поликлиническом уровне, однако исклю­чить онкологический процесс при отсутствии изменений изучаемых показателей не представляется возможным.

Разработаны оптимальные диагностические алгорит­мы для пациентов с нейромышечными синдромами в за­висимости от исходных клинических и анамнестических данных. Всем пациентам с сенсорной полинейропатией, миастеническим синдромом и дерматомиозитом реко­мендовано определение РФМК, D-димера и высокочув­ствительного белка острой фазы CRP-2. При значимом повышении этих показателей (6,93+0,74 мг/100 мл для РФМК, 1406,32+303,45 нг/мл для D-димера, 7,08+1,36 мг/л для CRP-2), а также при превышении значений амлитуды М-ответа от сенсорных нервов при полинейро­патиях (>5,25 мВ) необходимо проведение инструмен­тального онкологического скрининга для выявления опухоли, а при отрицательном результате данных тестов - повторить исследования через 3—6 месяцев.

В литературе опубликован ряд статей о значимом по­вышении уровня D-димера у пациентов с раком легких, простаты, молочной железы и колоректальным раком [17­][18][19][20][21][22][23]. Однако прогностическая ценность уровня данного маркера остается спорной. Некоторые авторы сообщают, что повышение уровня D-димера до лечения онкологи­ческой патологии свидетельствует о поздней стадии про­грессии опухоли и ассоциируется с плохим прогнозом. Это особенно актуально для опухолей женской репродук­тивной системы [24].

Растворимые фибрин-мономерные комплексы, опре­деляемые в сыворотке крови, представляют собой моно­меры фибрина, фибриногена, а также их производные, образующиеся в ранней фазе коагуляции [25][26]. Опреде­ление уровня РФМК имеет важное диагностическое зна­чение при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания, когда фаза гиперкоагуляции сменяется быстрым фибринолизом [27]. В отличие от D-димера, об­разующегося при вторичном фибринолизе, РФМК обра­зуются в фазе гиперкоагуляции. Иными словами, РФКМ являются претромботическим маркером [28]. Данных о прогностической значимости уровня РФМК, а также CRP- 2, у пациентов со злокачественными опухолями в литера­туре мы не встретили.

Выводы

Проведенное исследование позволяет внедрить ал­горитмы несерологической диагностики классических нейромышечных паранеопластических синдромов в ам­булаторной практике.