Preview

Медицинский вестник Юга России

Расширенный поиск

Протективная роль рекомбинантного IL-2 в комплексной терапии эндометриоидных кист яичников у пациенток позднего репродуктивного возраста

https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-2-29-34

Полный текст:

Аннотация

Цель: оценить возможности протективного влияния рекомбинантного IL-2 на овариальный резерв пациенток в позднем репродуктивном возрасте после энуклеации эндометриоидной кисты яичника (ЭКЯ).

Материалы и методы: Исходно и в течении года после лапароскопической цистэктомии ЭКЯ с применением гемостатического материала на основе оксидируемой целлюлозы обследованы 63 пациентки в возрасте 36-45 лет с односторонней ЭКЯ (4-7 см). В перитонеальной жидкости и периферической крови определены уровни цитокинов (IL-6, IL-2, IL-10, TNF), содержание диеновых конъюгатов ненасыщенных жирных кислот, малонового диальдегида, супероксиддисмутазы и уровень молекул средней массы. Сравнительный анализ овариального резерва (число антральных фолликулов (ЧАФ) и уровень ан-тимюллерова гормона (АМГ)) проводился между 32 пациентками, получающими адьювантную терапию диеногестом (6 месяцев) с дополнительным введением рекомбинантного IL-2 и 31 пациенткой, получающими только диеногест.

Результаты: При использовании в раннем послеоперационном периоде рекомбинантного IL-2 статистически достоверно увеличиваются ЧАФ как в интактном, так и в оперированном яичнике и уровень АМГ, который восстанавливается до результатов исходных параметров.

Выводы: Рекомбинантный IL-2 восполняет исходный дефицит регуляторного цитокина, уменьшает проапоптическое влияние на ткань яичников и активирует антиоксидантные системы. При применении в послеоперационном периоде комплексной терапии (IL-2 и диеногест) практически на исходном уровне сохраняется овариальный резерв, что благоприятствует реализации репродуктивных планов и уменьшает вероятность раннего наступления менопаузы.

Для цитирования:


Соколова Е.И., Куценко И.И., Кравцова Е.И., Батмен С.К. Протективная роль рекомбинантного IL-2 в комплексной терапии эндометриоидных кист яичников у пациенток позднего репродуктивного возраста. Медицинский вестник Юга России. 2019;10(2):29-34. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-2-29-34

For citation:


Sokolova E.I., Kutsenko I.I., Kravtsova E.I., Batmen S.K. The protective role of the recombinant IL-2 in complex therapy of cystic ovarian endometriosis in patients of advanced reproductive age. Medical Herald of the South of Russia. 2019;10(2):29-34. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-2-29-34

Введение

Эндометриоидные кисты (ЭЯК) выявляют у 10-14 % женщин [1], оперированных по по­воду объемных образований органов малого таза как в активном, так и позднем репродуктивном воз­расте. У возрастного контингента, помимо естественно­го обеднения овариального запаса, наблюдается допол­нительное, связанное с наличием ЭКЯ, прогрессивное уменьшение параметров овариального резерва вплоть до инфертильности. По данным литературы последних лет, у пациенток с ЭКЯ выявлены сопряжение снижения параметров овариального резерва с активацией провоспалительного звена цитокинового каскада на местном и системном уровнях, дефицитарностью регуляторных ме­ханизмов, определяемых уровнем IL2 и интенсификаци­ей процессов перекисного окисления в перитонеальной жидкости с развитием явлений окислительного стресса [2][3][4]. Рост эндометриоидной кисты яичника, болевой синдром и бесплодие часто вынуждают прибегнуть к хирургическому удалению ЭКЯ с возникновением не­избежной операционной травмы, которая усугубляет вышеуказанные дисфункции и прогрессивно ухудшает параметры овариального резерва, особенно у пациенток позднего репродуктивного возраста [3][4].

Вышесказанное обусловливает поиск методов хирур­гического воздействия, уменьшающих операционную травму и препаратов для послеоперационной адьювант- ной терапии, направленной на сохранение овариального резерва у пациенток с ЭКЯ. Учитывая доминирующую роль иммунологических нарушений на системном и местном уровнях с нарушением механизмов регуляции опосредованных IL2, применение данного препарата мо­жет обеспечить изменение в цитокиновом балансе и по­зитивно отразится на состоянии овариального резерва у пациенток позднего репродуктивного возраста с ЭКЯ.

Цель исследования — оценить возможности протективного влияния рекомбинантного IL-2 на овариальный резерв пациенток в позднем репродуктивном возрасте после энуклеации эндометриоидной кисты яичника.

Материалы и методы

Проведено обследование 63 пациенток позднего ре­продуктивного возраста с односторонними эндометриоидными кистами яичника (ЭКЯ), прооперированных в ГБУЗ «НИИ ККБ№1 им. С.В.Очаповского» и Клинике ФГБОУ ВО КубГМУ.

В группу исследования были включены пациентки в возрасте 36-45лет, с наличием впервые выявленной одно­сторонней эндометриоидной кистой яичника размером 4-7 см, не имеющих других доброкачественных или подо­зрения на злокачественную опухоль яичника, другой ги­некологической и тяжелой эктрагенитальной патологии, подписавшие информированное добровольное согласие на медицинское вмешательство и проводимое исследо­вание. Всем пациенткам проведена лапароскопическая энуклеация ЭКЯ с применением с целью гемостаза мате­риала на основе оксидируемой целлюлозы. Послеопера­ционный период у всех исследуемых велся стандартно, согласно протоколу: профилактическая антибактериаль­ная терапия (цефазолин 2,0 в/в однократно), обезболи­вание — нестероидные противовоспалительные препа­раты (кетонал), ранняя активизация. Приём диеногеста в качестве адъювантной терапии начинали с 5-х суток послеоперационного периода 2 мг ежедневно длитель­ностью 6 месяцев. На основании предыдущих исследо­ваний, с целью коррекции иммунологических дисфунк­ций 32 пациенткам (I группа) дополнительно назначено внутривенное капельное введение рекомбинантного IL2 (Ронколейкин) дозе 0,5 мг в 400 мл инъекционного изото­нического раствора хлорида натрия интраоперационно и далее двукратно на 3-и и 5-е сутки послеоперационного периода. Пациентки II группы (n=31) велись согласно обычному протоколу. Группу контроля составили 35 ус­ловно здоровых женщин, поступивших на хирургиче­скую стерилизацию.

Оценивалось клиническое течение послеоперацион­ного периода. Всем пациенткам в динамике до операции и на протяжении 12 месяцев после с целью оценки тече­ния овариального резерва проводили трансвагинальное ультразвуковое исследование (ТВУЗИ) органов малого таза. С помощью соответствующих тест-систем опреде­ляли уровень антимюллерова гормона (АМГ) как биохи­мического параметра фолликулярного резерва. В перито­неальной жидкости (ПЖ) и периферической крови (ПК) определяли уровни содержания цитокинов (IL6, IL 2, IL10, TNF-α) с использованием панели моноклональных антител (ВЕКТОР-БЕСТ), рассчитывался провоспалительный индекс (ПВИ) периферической крови и перито­неальной жидкости как отношение IL6/IL10. Изучалось содержание диеновых конъюгатов (ДК) ненасыщенных жирных кислот, малонового диальдегида (МДА), супе- роксиддисмутазы (СОД), уровня молекул средней массы (МСМ, Е280,у.е ОП) по соответствующим методикам, с расчетом интегрального показателя окислительной ак­тивности соответствующей среды (МДА/СОД, у.е).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием компьютерной программы Excel и Statistica 6,0. Достоверность различий параметриче­ских данных оценивали по критерию Стьюдента. Различия между группами считались достоверными при р<0,05.

Результаты

Послеоперационный период у всех обследуемых про­текал гладко, выписаны домой на амбулаторное лечение под наблюдение врача женской консультации на 5-6-е сутки, что соответствовало среднему количеству койко- дней у пациенток данного профиля.

Анализ уровней продуктов ПОЛ и АОС ПЖ пока­зал, что при применении рекомбинантного IL2 в первые сутки послеоперационного периода наблюдается стати­стически значимое (р<0,05), по сравнению с исходными данными, увеличение уровня ДК (5,9±1,1 Ед/мл против 4,1±0,4 Ед/мл в контроле), уровня МДА (8,6±0,5 мкмоль/л против 7,9±1,0 мкмоль/л в контроле), при этом статисти­чески значимого отличия от результатов второй группы выявлено не было. Уровень МСМ, Е280 у.е ОП в стати­стически значимо не отличался, в сравнении с исходны­ми данными и результатами пациенток второй группы, и составил 0,4±0,2 у.е., р>0,01. При этом отмечена статисти­чески значимая разница в увеличении уровня СОД от­носительно пациенток второй группы (первая группа — 7,2±0,5 ед/мг; вторая группа — 4,4±0,6 ед/мл, р<0,05), и, как следствие, уменьшение (МДА/СОД, у.е) (1,1±0,5 у.е.) ПЖ в послеоперационном периоде, отразившее менее выраженный окислительный потенциал перитонеальной жидкости, по сравнению с результатами полученными у пациенток второй группы — 1,9±0,2 у.е. против р<0,05. При сравнительном анализе изменений в функциониро­вании системы ПОЛ/АОС ПК статистически значимой разницы не было выявлено. Уровень ДК прогрессивно нарастал в первые сутки послеоперационного периода до 11,3±3,2 мкмоль/л во II группе и до 10,9±3,9 мкмоль/л в I группе, к 5-м суткам снижался до исходных значений 8,9±1,9 мкмоль/л в первой группе и до 9,3±2,5 мкмоль/л во второй, и к концу первого месяца послеоперационно­го периода у всех пациенток снижался до уровня значе­ний контрольной группы (4,2±0,6 мкмоль/л) и находился в этих пределах уровня группы контроля в течении все­го периода наблюдения. Динамика соотношения между МДА/СОД также статистически значимо не отличалась, нарастая к первым суткам послеоперационного периода до 2,3±1,2 у.е. в первой группе и до 2,6±1,2 у.е во второй группе. К 5-м суткам соотношение МДА/СОД статисти­чески значимо более активно снижалось в I группе до 0,6±0,3 у.е (0,9±0,3 у.е — II группа, р<0,05), что практи­чески соответствовало результатам группы контроля (0,4±0,2 у.е) и в дальнейшем сохранялось на этом уровне. Во II группе соотношение между МДА/СОД приблизи­лось к результатам группы контроля только к 12 месяцу наблюдения (0,5±0,4 у.е.). Динамика МСМ, Е280, у.е. ОП ПК по группам статистически значимо не различалась (р>0,05), прирост наблюдался только в первые сутки по­слеоперационного периода до 0,33±0,02 в I группе и до 0,32±0,01 во II группе, р>0,05. Далее уровень МСМ сни­жался до результатов контрольной группы у всех пациен­ток и оставался таковым до конца периода наблюдения.

Анализ динамики цитокинового баланса показал, что на фоне интраоперационного внутривенного введения рекомбинантного IL-2 в ПЖ отмечалось статистически высоко значимое увеличение уровня этого цитокина, обладающего регуляторной функцией (14,8±2,1 пкг/мл (I группа) против 6,7±1,2 пкг/мл (II группа)), р<0,01. У пациенток I группы отмечалось более выраженное, по сравнению со II группой, значимое увеличение уровня провоспалительного IL6 (56,2±7,4 пкг/мл против 45,7±4,9 пкг/мл), а также двукратное увеличение противовос­палительного IL10 (25,3±3,2 пкг/мл против 12,3±2,1 пкг/ мл), приведшее к снижению ПВИ ПЖ пациенток первой группы до 2,2±0,5 у.е. относительно исходных параме­тров (2,9±0,8 у.е), что значимо отличалось от показателей II группы (3,8±1,2 у.е), р<0,01. Также у пациенток I группы не было выявлено значимого нарастания уровня TNF-α, который составил 7,5±1,7 пкг/мл, против 7,3±1,5 пкг/мл исходно, что было достоверно ниже, по сравнению с по­казателем, полученным у пациенток II группы (9,1 ±0,7 пкг/мл), р<0,01.

В периферической крови в первые сутки послеопера­ционного периода у пациенток I группы наблюдался зна­чимый прирост уровня IL2, связанный с внутривенным ведением препарата (12,1±4,4 пкг/мл против 4,6±1,4 пкг/ мл исходно). При этом отмечена высокозначимая раз­ница с аналогичными показателями у пациенток второй группы (6,9±2,1 пкг/мл), р<0,01. К 5-м суткам послеопе­рационного периода уровень IL2 несколько снижался, приближаясь к результатам контрольной группы че­рез 1 месяц (3,4±0,8 пкг/мл против 2,8±0,2 пкг/мл). При дальнейшем обследовании уровень IL2 не изменялся, сохраняясь на прежнем уровне до конца периода наблю­дения. На фоне повышения уровня регуляторного IL2 от­мечено статистически высоко значимое повышение IL6 (112,5±6,9 пкг/мл против 78,5±7,2 пкг/мл исходно), и IL10 (15,3±3,7 пкг/мл против 9,5±2,1 пкг/мл исходно (р<0,01). Эти параметры существенно отличались от аналогичных показателей полученных у пациенток второй группы (IL6 — 99,5±5,9 пкг/мл и IL10 — 10,5±1,3 пкг/мл), р<0,05, и отражались на ПВИ ПК, который у пациенток первой группы достоверно снижался, по сравнению с исходным показателем до 7,4±1,0 у.е., в отличие от достоверно на­растающего ПВИ у пациенток второй группы ( 9,5±1,2 у.е.) (р<0,05).

К 5-м суткам послеоперационного периода отмечено нарастание уровня IL10 до 17,4±3,2 пкг/мл при некото­ром снижении IL6 до 96,4±6,3 пкг/мл, что сопровожда­лось дальнейшим снижением ПВИ. По данным исследо­вания, ПВИ у пациенток первой группы приблизился к показателям контроля к 1-му месяцу п/о периода (3,2±1,4 у.е. против 2,9±0,9 у.е. в третьей группе (контроль)) и со­хранялся таковым до конца периода наблюдения, в отли­чии от ПВИ ПК у пациенток во второй группе, который статистически значимо повышался к концу периода на­блюдения (6,1±2,1 у.е.), р<0,01.

Отмечено, что уровень TNF-α, у пациенток первой группы в первые сутки статистически значимо снижался в 1-ые сутки послеоперационного периода (3,6±0,9 пкг/ мл против 4,3±0,6 пкг/мл исходно, р<0,05) существенно отличаясь от результатов пациенток второй группы на тот же момент обследования (6,2±1,5 пкг/мл), р<0,05. Такая же тенденция сохранялась на 5-е сутки послео­перационного периода, и концу месячного интервала в первой группе уровень TNF-α, снижаясь, достиг резуль­татов третьей группы (контроль) (1,4±0,6 пкг/мл против 1,1±1,1 пкг/мл в контроле, р>0,05).

 

Рисунок 1. Динамика уровня антимюллерова гормона в течение года наблюдения при использовании в послеоперационном периоде рекомбинантного IL2.

Примечание: * — р<0,05 относительно исходных данных, # — р<0,001 относительно аналогичных показателей в первой группе.

Figure 1. The changes in antimullarian hormone level during 1 year follow-up after surgery with the use of recombinant IL.

Note: * — p<0,05, regarding on baseline data, # — p<0,001, regarding on equivalent indicators in 1st group.

 

В течение 12 месяцев наблюдения после проведения операции с применением гемостатического материала суммарный объем яичниковой ткани несколько умень­шился достоверно, не отличаясь по группам, однако при подсчете антральных фолликулов в оперированном яич­нике выявлено пятикратное увеличение их количества в первой группе (3,3±0,9), статистически значимо отли­чающееся от их количества во 2 группе (1,5±0,4), р<0,05. В интактном яичнике у пациенток первой группы также выявлено достоверно значимое увеличение числа ан­тральных фолликулов, как по сравнению с исходными данными, так и сравнительно с данными, полученны­ми во второй группе (6,5±1,2 против 5,1±1,8 в 1 группе и 3,3±1,2 исходно, р<0,05). Уровень АМГ, у пациенток 1 группы к финалу наблюдения статистически значимо не отличался от исходных параметров (3,6±1,8 нг/мл против 3,8±0,9 нг/мл исходно) (р>0,01) и был статистически зна­чимо выше, чем во второй группе (2,5±0,7 нг/мл), р<0,05.

Обсуждение

Полученные результаты свидетельствуют о протективной роли рекомбинантного IL2 в отношении сохране­ния овариального резерва у пациенток позднего репро­дуктивного возраста после удаления ЭКЯ (энуклеация эндометриоидной кисты с применением гемостатического материала). На фоне применения данного препа­рата отмечены позитивные изменения цитокиновового баланса периферической крови и перитонеальной жид­кости, что благоприятно влияло на течение процессов репарации. Вероятно, использование рекомбинантного IL-2 восполняет исходный дефицит регуляторного цитокина и модулирует утраченную физиологическую ре­акцию организма пациенток с ЭКЯ в позднем репродук­тивном возрасте, в том числе и на операционную травму, в виде одномоментного увеличения содержания цитокинов провоспалительного и противовоспалительного каскада (IL-6 и IL-10). Так как избыток IL-6 ингибирует продукцию TNFa, который обладает проапоптическим влиянием на местном и системном уровне, а активация противовоспалительного звена ингибирует цитотоксическую активность макрофагов, итогом этого взаимного влияния является уменьшение токсического и проапоптического влияния на здоровую ткань как оперированно­го, так и интактного яичника [5][6][7][8].

Рекомбинантный IL-2, усиливает генерацию основ­ных форм кислорода, и его перекисей [9], что проявля­ется в быстром снижении окислительного потенциала и активации антиоксидантных систем перитонеальной жидкости и периферической крови.

Выводы

В результате вышеуказанных воздействий (умень­шение интраоперационной травмы путем применения гемостатического материала и коррекции исходной им­мунологической компрометированности) у пациенток с ЭКЯ в позднем репродуктивном периоде при примене­нии в раннем послеоперационном периоде практически на исходном уровне сохраняется овариальный резерв, что благоприятствует возможности реализации ими ре­продуктивных планов и уменьшает вероятность раннего наступления менопаузального периода.

Список литературы

1. Качалина Т.С., Зиновьев А.Н., Богатова М.Е. Комплексная оценка факторов риска развития рецидива эндометриоидных кист яичников // Медицинский альманах. -2017. - Т.46 - №1 - С. 107-110.

2. Соколова Е.И., Куценко И.И., Кравцова Е.И., Томина О.В. Влияние различных методов эндохирургического гемостаза на овариальный резерв при энуклеации эндометриоидных кист у пациенток позднего репродуктивного возраста.//Современные проблемы науки и образования. -2018.- №5 - С.1-6. DOI: 10.17513/spno.28182

3. Goodman L.R., Goldberg J.M., Flyckt R.L., Gupta M., Harwalker J., Falcone T. Effect of surgery on ovarian reserve in women with endometriomas, endometriosis and controls. // Am J Obstet Gynecol. - 2016. - V.215(5). - P.589 e1-589.e6. doi: 10.1016/j.ajog.2016.05.029.

4. Бахтияров К.Р., Семерюк Т.А., Чурганова А.А., Сохранение овариального резерва у больных с эндометриозом // Здоровье и образование в XXI веке. - 2018. - №5. - С. 9-14. doi: 10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-5-9-14

5. Uncu G., Kasapoglu I., Ozerkan K., Seyhan A., Oral Yilmaztepe A., Ata B. Prospective assessment of the impact of endometriomas and their removal on ovarian reserve and determinants of the rate of decline in ovarian reserve. // Hum Reprod. - 2013. - V.28. - P.2140-2145

6. Chen Y., Pei H., Chang Y., Chen M., Wang H., at al. The impact of endometrioma and laparoscopic cystectomy on ovarian reserve and the exploration of related factors assessed by serum anti-Mullerian hormone: a prospective cohort study. // J Ovarian Res. - 2014. - V.7. - P.108. doi: 10.1186/s13048-014-0108-0

7. Sanchez A.M., Vigano P., Somigliana E., Panina-Bordignon P., Vercellini P., Candiani M. The distinguishing cellular and molecular features of the endometriotic ovarian cyst: from pathophysiology to the potential endometrioma-mediated damage to the ovary. // Hum Reprod Update. - 2014. - V.20. -P.217-230

8. Ding Y., Yuan Y., Ding J., Chen Y., Zhang X., Hua K. Comprehensive assessment of the impact of laparoscopic ovarian cystectomy on ovarian reserve. // J Minim Invasive Gynecol. - 2015. - V.22. - P.1252-1259

9. Егорова В.Н., Бабаченко И.В., Дегтярева М.В., Попович А.М. Интерлейкин-2: опыт клинического применения в педиатрической практике. - СПб.:Издательство «Новая альтернативная полиграфия», 2008.


Об авторах

Е. И. Соколова
Кубанский государственный медицинский университет
Россия

Екатерина Игоревна Соколова - врач акушер-гинеколог, Клиника, аспирант кафедры Акушерства, гинекологии и перинатологии.

Краснодар


И. И. Куценко
Кубанский государственный медицинский университет
Россия

Ирина Игоревна Куценко - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой Акушерства, гинекологии и перинатологии.

Краснодар


Е. И. Кравцова
Кубанский государственный медицинский университет
Россия

Елена Иосифовна Кравцова - кандидат медицинских наук, доцент кафедры Акушерства, гинекологии и перинатологии.

Краснодар



С. К. Батмен
Кубанский государственный медицинский университет
Россия

Саида Казбековна Батмен - кандидат медицинских наук, доцент кафедры Акушерства, гинекологии и перинатологии.

Краснодар


Для цитирования:


Соколова Е.И., Куценко И.И., Кравцова Е.И., Батмен С.К. Протективная роль рекомбинантного IL-2 в комплексной терапии эндометриоидных кист яичников у пациенток позднего репродуктивного возраста. Медицинский вестник Юга России. 2019;10(2):29-34. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-2-29-34

For citation:


Sokolova E.I., Kutsenko I.I., Kravtsova E.I., Batmen S.K. The protective role of the recombinant IL-2 in complex therapy of cystic ovarian endometriosis in patients of advanced reproductive age. Medical Herald of the South of Russia. 2019;10(2):29-34. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-2-29-34

Просмотров: 120


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2219-8075 (Print)
ISSN 2618-7876 (Online)