Особенности ремоделирования миокарда левого желудочка беременных с хронической артериальной гипертензиеи, осложнившейся преэклампсией

Введение

Гипертензивные состояния осложняют до 10 % беременностей в мире и являются основной причиной материнской, внутриутробной и нео­натальной заболеваемости и смертности [1]. Существуют доказательства ассоциации хронической артериальной гипертензии (ХАГ), существовавшей до беременности, с риском развития тяжелой гипертонии и преэклампсии (ПЭ) [2]. Однако особенности кардиальной перестройки миокарда левого желудочка (ЛЖ) при физиологической беременности (ФБ) и осложненной развитием на фоне ХАГ ПЭ остаются неуточненными, как и их прогности­ческая значимость.

Основные изменения гемодинамики при беременно­сти включают увеличение сердечного выброса, задерж­ку натрия и воды, объема плазмы наряду со снижением системного сосудистого сопротивления и артериального давления (АД) [3].

Суть изменений сердечно-сосудистой системы (ССС) при АГ установлена: гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), расширение левого предсердия (ЛП), систоличе­ская и диастолическая дисфункции (ДД) ЛЖ [4].

Впервые специфические морфологические варианты адаптации желудочков к различным гемодинамическим стимулам и их функциональные корреляты были описа­ны А. Линцбахом более пятидесяти лет назад [5]. Ремо­делирование сердца при АГ, с одной стороны, является компенсаторной реакцией, которая дает возможность сердцу работать в условиях повышенного АД [6], с дру­гой — одним из этапов прогрессирования изменений сердца, приводящих к дисфункции ЛЖ и в дальнейшем, к развитию сердечной недостаточности [7]. Несмотря на классификацию типов геометрии ЛЖ, основу которой со­ставляет соотношение массы (гипертрофии) миокарда с толщиной задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), раз­мером полости (концентричности), различие морфологи­ческих паттернов на повышение АД отражает патофизио­логическую неоднородность вариантов [8]. Полагают, что определяющими факторами их развития являются про­должительность и тяжесть гипертонии, сопутствующие заболевания, потребление соли, ожирение и сахарный диабет, нейрогуморальные и генетические [7][9].

Увеличение объёма циркулирующей крови (ОЦК) у здоровых беременных приводит к увеличению массы ле­вого желудочка сердца (ММЛЖ) и пропорциональному увеличению толщины желудочковой стенки. Ремодели­рование сердца при беременности рассматривают как физиологическую адаптацию на увеличенную объемную нагрузку и повышенные потребности организма[10]. С патофизиологической точки зрения увеличение постна­грузки (АГ или увеличение жесткости крупных артерий) может вызвать концентрическую гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), объемная перегрузка (анемия и гиперволемическиесостояния)—эксцентрическую. Согласно общепринятой концепции «гипертонического» ремо­делирования ЛЖ, концентрическую гипертрофию рас­ценивают как адаптивный ответ с целью нормализации напряжения в стенке сердца [7].Другие авторы отмечают вероятность развития при ХАГ ГЛЖ по эксцентриче­скому типу [11]. Прогностическая значимость характера ГЛЖ дискутируется, однако наряду с отсутствием четких представлений о влиянии аномальных паттернов ЛЖ на риск развития ПЭ, особенно концентрической, имеется предположение, что геометрия миокарда не способствует стратификации групп сердечно-сосудистого риска [12].

Существует ряд доказательств развития у беременных с ХАГ диастолической дисфункции (ДД) миокарда ЛЖ, диагностируемой с высокой эффективностью при тканевой миокардиальной допплерэхокардиографии (ТМДЭхоКГ) [13]. Однако данные о характере нарушений диастоличе­ской функции (ДФ) при различных типах геометрии сер­дечной мышцы неоднозначны: несмотря на общее свойство - нарушение расслабления миокарда, — концентрическое ремоделирование, в отличие от ГЛЖ, не рассматривают как предикторповышенного давления наполнением [14]. Имеются наблюдения ДД при доношенной физиологиче­ской беременности (ФБ), объясняемые чрезмерной объ­емной нагрузкой [6]. Приведены данные традиционной эхокардиографии о реализации ДД беременных с ПЭ в виде значительного увеличения соотношения E/E’ (E’ —ранняя скорость диастолического движения частей фиброзного кольца митрального клапана) в сравнении с нормотензивной беременностью [5].

Предиктораминарушения расслабления гипертрофиро­ванных кардиомиоцитоввыступают биохимические сдви­ги, индуцированные взаимодействием нейрогуморальных факторов —гормонов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), липидов, глюкозы, инсулиноподоб­ных факторов роста (ИПФР), половых стероидов [15].

Детальный анализ научной литературы доказывает де­фицит комплексных исследований прогностической цен­ности «сердечных фенотипов» у беременных с ХАГ, вари­абельности структуры и функции миокарда ЛЖс целью индивидуализации лечения и снижения рисков развития тяжелых форм заболевания.

Данные об исходах лечения гипотензивными препара­тами различных классов немногочисленны и неоднозначны [1]: от «возврата» к нормальной геометрии ЛЖ за счет сни­жения ММЛЖ или его «концентричности» до незначитель­ного снижения значений ТЗСЛЖ при лечении диуретика­ми [17].

Эффективность гипотензивной терапии в снижении развития тяжелой гипертонии доказывают данные мета­анализа, включившего пятнадцать рандомизированных контролируемых испытаний (1166 женщин), по сравнению с отсутствием гипотензивного лечения/плацебо (5 исследо­ваний, 446 женщин; коэффициент риска 0,33, 95% ДИ, 0,19­0,56). Различий в частоте развития ПЭ в группах установле­но не было (7 исследований, 727 женщин; отношение риска - 0,74, 95% ДИ —0,49-1,11)[18].

Очевидна потребность в объективизации данных не только о характере органных поврежденийсердечной мыш­цы, но и «обратимости» изменений при ХАГ в зависимости от сроков начала, объема и эффективности гипотензивной терапии.

Цель исследования — оценить характер ремоделирова­ния миокарда ЛЖ у беременных с ХАГ, осложнившейся ПЭ, и влияния сроков начала гипотензивной терапии на обрати­мость кардиальных изменений.

Материалы и методы

Контингент исследования — беременные с ХАГ (n=376) (I группа — с изолированной ХАГ (n=172), II груп­па - с развитием на ее фоне ПЭ).

На втором этапе исследований, в зависимости от сро­ков начала гипотензивной терапии, выделяли группы: в группе ХАГ — с ранней (n=58) и отсроченной (n=76); с развитием на фоне ХАГ ПЭ — с ранней (n=114) и отсро­ченной (n=128).

Критерии включения: беременные с догестационно подтвержденной специалистами ХАГ, получавшие гипо­тензивную терапию с ранних сроков и отсроченно (после 15-20 недель).

Диагноз ХАГ выставляли на основании существу­ющих национальных и зарубежных рекомендаций при повышении АД систолического >140 мм рт.ст. и/или диа­столического >90 мм рт.ст.

Подбор гипотензивной терапии беременным с ХАГ осуществляли на основании Национальных рекоменда­ций по диагностике и лечению сердечно-сосудистых за­болеваний при беременности [ВНОК, 2010] в виде моно­терапии или комбинации с оценкой переносимости и эффективности снижения АД (препарат центрального действия (метилдопа), β-адреноблокатор (метопрололатартрат), антагонист кальция (нифедипин в пролонгиро­ванной форме), комбинация нифедипина и метопролола).

Методы исследования — клинико-статистический, эхокардиография, тканевая миокардиальнаядопплерэхо- кардиография (ТМДЭхоКГ).

При эхокардиографии оценивали конечно-диасто­лический размер (КДР), конечно-систолический раз­мер (КСР), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщину задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), конечно-диастолический объем (КДО) ЛЖ, конечно-систолический объем (КСО), ударный объем (УО), фракцию выброса (ФВ).

Результаты

ММЛЖ беременных с сочетанием ПЭ и ХАГ во II триместре на 15,5% превышала показатель женщин с ХАГ (155,4±6,8 и 134,5±7,4 соответственно), ИММЛЖ — на 7,7% (92,2±5,3 и 85,6±4,2). Должная ММЛЖ в груп­пе с развитием на фоне ХАГ ПЭ оказалась выше, чем с изолированным повышением АД, — на 10,9% (132,6±5,5 против 119,6±4,8, p<0,05). Различия КД реализовались в повышенных значениях в группах в сравнении с ФБ (100,4±4,5, p<0,05): на 21,9 % — при ХАГ (114,8±2,6), 6,6 % — в сочетании ХАГ с ПЭ (122,4±6,3). Превалирую­щим значением параметров в выборке с АГ выделялись представительницы с сочетанием ПЭ и ХАГ.

Тенденция к увеличению параметров ЛЖ, влияю­щих на характер конфигурации его миокарда (ТЗСЛЖ и ТМЖП) в III триместре оказалась наиболее значитель­ной в группе с ХАГ, осложнившейся ПЭ (p<0,05). Опреде­лены различия значений ММЛЖ: в сравнении с ХАГ — на 12,1%, с меньшей разницей для ИММЛЖ — 8,2 %; должной ММЛЖ — на 13,6%. КД женщин в группе с ПЭ на фоне ХАГ оказался выше, чем с изолированной ХАГ — на 7,4% (118,7±4,3 против 127,5±3,8 при ФБ — 105,3±4,6).

Анализ интегральных кардиальных маркеров (табл. 1) показал, что значения ММЛЖ, ИММЛЖ представи­тельниц с КД>128 превышали аналогичные в группе с низким индексом (р<0,05).

Подобные тенденции возрастания кардиальных индексов при непропорционально высокой ММЛЖ (ММЛЖ, ИММЛЖ и КД) прослеживались в III триме­стре с констатацией статистически значимых отличий от группы с КД, показатель которых не выходил за пределы «нормативных» (р<0,05).

В выборке беременных с АГ во II триместре беремен­ности вариант нормальной геометрии ЛЖ определяли у трети с ХАГ и четверти её сочетанием с ПЭ. Частота аномального ремоделирования ЛЖ при ХАГ составила 76,3%, в среднем: концентрическое выявлено у половины беременных с сочетанием ХАГ и ПЭ, что в полтора раза больше, чем с изолированным повышением АД (38,1%). ГЛЖ по концентрическому типу выявляли у 28,2% бере­менных с АГ.

С прогрессированием беременности нормальную гео­метрию ЛЖ встречали в два раза (23,7% и 14,6% соответственно)реже, чем во II триместре. Вариант концентри­ческого ремоделирования ЛЖ у женщин с АГ выявляли с частотой (44,9%), практически аналогичной во II триме­стре (45,7%). Эксцентрическую ГЛЖ определяли у 5,2% женщин с ХАГ. Встречаемость концентрической геоме­трии ЛЖ возросла с 28,2% до 38,6%, с превалированием показателя в группе с сочетанием ПЭ и ХАГ в полтора раза (42,6% против 31,3% при изолированном повыше­нии ХАГ).

Анализ типов ремоделирования ЛЖв зависимости от КД показал меньшую встречаемость варианта нормаль­ной геометрии в три раза при непропорционально высо­ком показателе(9,6%).

В III триместре в группе с пропорциональной ММЛЖ чаще выявляли варианты нормальной геометрии (у чет­верти женщин) и только 4,9 % — с КД>128(p<0,05), КР — более чем у половины, что вдвое чаще, чем с высоким ин­дексом КД(p<0,05). КГ ЛЖ отличала две трети беремен­ных с АГ, имеющих КД>128. ЭксцентрическуюГЛЖ — вариант компенсаторно-приспособительной реакции миокарда на возрастание ОЦК —отмечали у 1,7% бере­менных.

Начальные проявления диастолической дисфункции ЛЖ ДД ЛЖ по результатам ТМДЭхоКГ диагностированы во II-м триместре у 28,9% беременных, в III триместре — 40,3%.

Констатация подобных изменений состоялась при более низких значениях соотношения «Е/А» и удлинении времени изоволюметрического расслабления ЛЖ - IVRT у беременных с развитием на фоне ХАГ ПЭ, статистиче­ски значимо отличных отгрупп с ХАГ и ФБ (p<0,05).

Наибольшее снижение соотношения E/A в группе с непропорционально высокой ММЛЖ отражало возрас­тание жесткости миокарда ЛЖ (1,0±0,1 против 1,5±0,2, р<0,05 при КД<128 во II триместреи 0,8±0,09 против 1,3±0,2 соответственно в III триместре).

Введение терминологии непропорционально высо­кой ММЛЖ при КД свыше 128% обусловило интерес к распределению беременных по группам в зависимости сроков начала гипотензивной терапии. Во II триместре индекс КД>128 в группах с ранней терапией ХАГ имело большее количество женщин с сочетанием ХАГ и ПЭ в полтора раза (27,2 %), в сравнении с изолированной ХАГ, В III триместре предельные значения КД, превосходя­щие физиологические, выявляли у четверти беременных с ХАГ, у трети беременных с ХАГ — с развитием на её фоне ПЭ. Отсутствие медикаментозной коррекции АГ с ранних сроков беременности определяло сопоставимо высокие показатели КД>128 у трети всех женщин с ХАГ во II триместре.

В III триместре показатель беременных с повышен­ным значением КД в группе с развитием ПЭ на фоне ХАГ оказался в полтора раза выше(60,9 %), чем с изолирован­ной гипертензией (p<0,05). Отсутствие ранней терапии ХАГ определяло меньшую частоту пропорциональной ММЛЖ у беременных (65,2 % против 76,9 %) (табл. 2).

Повышенные («>128») значения КД при отсроченной гипотензивной терапии выявляли у 34,8% беременных при ХАГ — в 1,7 раза меньше, с развитием на её фоне ПЭ — в 1,3 раза. В III триместре наличие «благоприятного» КДв группе с ранней медикаментозной коррекцией АГ выявляли чаще: при ХАГ — в 1,3 раза (p<0,05), с разви­тием на ее фоне ПЭ — в 1,7 раза (p<0,05). Значения КД «более 128» вне медикаментозной коррекции повышен­ных цифр АД с ранних сроков беременности констати­ровали у женщин с сочетанием ХАГ и ПЭ в полтора раза чаще (60,9% против 42,1%, p<0,05), чем с изолированной гипертензией.

Значения КД, превосходящие «нормативный предел», в группе с ранней терапией АГ выявляли у четверти бере­менных с гипертензией и у трети (с развитием на ее фоне ПЭ) практически в полтора и два раза реже (p<0,05) соот­ветственно, чем с отсроченной медикаментозной коррек­цией повышенных цифр АД.

Ранняя гипотензивная терапия определяла большую встречаемость нормальной геометрии ЛЖ: у трети— с ХАГ и у четверти — с её сочетанием с ПЭ. Вариант ГЛЖ по концентрическому типу во II триместре вне своевре­менной коррекции выявляли практически вдвое чаще (36,3% против 19,5 %) АГ со статически значимыми от­личиями в группе сразвитиемПЭ на фоне ХАГ (p<0,05). С прогрессированием беременности нормальную гео­метрию ЛЖ определяли реже, чем во II триместре (29,1% против 22,6%), при более благоприятных тенденциях в группе с ранней гипотензивной терапией, практически в 2,5 раза (p<0,05). Эксцентрическую ГЛЖ отмечали у 12,1% женщин с ранней терапией ХАГ.

Концентрическую геометрию ЛЖ диагностирова­ли чаще при отсроченном назначении гипотензивных препаратов: в группе с развитием на фоне ХАГ ПЭ — в 2,5 раза (p<0,05), ХАГ — с менее значительной разни­цей (35,5% против 25,9%). Отсроченная медикаментоз­ная коррекция ХАГ влияла на сохранность кардиальных повреждений в течение срока гестации у трети с изо­лированной гипертензией и способствовала приросту данного типа геометрии ЛЖ практически вдвое (59,4%, p<0,05). Отсутствие роста аномальной геометрии на при­мере сохранной со второго триместра частоты концен­трического ремоделирования ЛЖ наблюдали при ран­ней реализации гипотензивной терапии. Встречаемость данного типа геометрии ЛЖ к III триместру в группе с отсроченным медикаментознымлечением гипертензии возросла в полтора раза (до 53,9%) при ХАГ, у беремен­ных с развитием ПЭ — сокращение ремоделирования по концентрическому типу (до 32,8%) состоялось на фоне усугубления кардиальных «повреждений» — прироста ГЛЖ практически вдвое.

Ранняя гипотензивная терапия обусловливала низкие показатели нарушения релаксационной функции ЛЖ: 20,9% против 35,6% — практически в полтора раза реже, чем у беременных с отсроченной терапией (p<0,05).

Сохранность ДФ ЛЖ в группе с ранней терапией ХАГ оказалась свойственна большему количеству беремен­ных (в полтора раза (79,1 % против 64,4 %)), чем у бере­менных с отсроченной коррекцией повышенных цифр АД (p<0,05). Соответственно, показатель ДД ЛЖ в III триместре констатировали чаще при несвоевременной терапии ХАГ в полтора раза (p<0,05). Ранняя гипотен­зивная терапия определяла меньшую встречаемость ДД в выборке с АГ — 22,6 %, что, в среднем, втрое реже, чем у беременных с сохранной способностью к релаксации ми­окарда ЛЖ (78,2 %, в среднем).

Обсуждение

Полученные данные позволяют отметить возраста­ние значений большинства геометрических параметров сердца со II-го триместра с появлением значимых отли­чий к III триместру в группе с осложнением ХАГ ПЭ.

Вариабельность характеристиксердечной мышцы ЛЖпри адаптационных изменениях у здоровых беремен­ных и с ХАГ не противоречат наблюдениям других ис­следователей [19]. Значительное увеличение ММЛЖ от­мечали с 22 недельгестациипри максимальном приросте в III триместре, определяющим развитие у беременных с ХАГ концентрической геометрии ЛЖ сопоставимо вы­соких показателейремоделирования и ГЛЖ, что согла­суется с данными других авторов [10]. Так, наибольшие значения ММЛЖ и ТЗСЛЖ, по данным мета-анализа 48 исследований с 1977 по 2016 гг., превосходящие пара­метры женщин снормотензивной беременностью, выяв­ляли при гипертонической болезни (ГБ), начиная со вто­рого триместра [19].

Анализ типов геометрии ЛЖ оказался информативен с позиций уточнения степени органных «повреждений» сердечной мышцы, согласно кардио-характеристикам,при длительной гипертонии [11]. Преобладание аномальной геометрии ЛЖ при ХАГ диагностировали со второго триместра, что альтернативно ремоделированиюмиокарда при ФБ только в третьем, несмотря на «плато» воз­росшего ОЦК уже кконцу второго триместра [21].Частота аномальной кардиореконструкции — у 76,3 % беремен­ных с ХАГ во II триместре, у 85,4 % в III триместре превы­шала таковую в иностранных источниках (51 %) [11], ве­роятно, за счет значительного удельного веса в выборке беременных с отсроченной реализацией медикаментоз­ной коррекции повышенных цифр АД.

Приростк III триместру ГЛЖ по концентрическому типу с 28,2% до 38,6% указывает на целесообразность вы­деления групп женщин, угрожаемых по прогрессирова­нию ХАГ, вероятно, вследствие неэффективного или не­адекватного (отсроченного) гипотензивного курса.

Предположительно, до выявления аномальной гео­метрии ЛЖ, сопряженной с риском неблагоприятных, по утверждению ряда авторов, кардиоренальных про­гнозов [12], требуют внимания повышенные значения отдельных эхокардиографических параметров (ТМЖП, ТЗСЛЖ, ММЛЖ, ИММЛЖ), наибольший прирост кото­рых к III триместру констатировали при ГЛЖ [22]. Пред­ставляется оптимальным с целью ранней доклинической диагностики «агрессивных» форм гипертензивных рас­стройств и рисков ПЭ введение переменной КД, позво­ляющей выявить большую встречаемость непропорци­онально высокой ММЛЖ в группе с развитием на фоне ХАГ ПЭ, независимо от типа ГЛЖ. Прирост аномальной конфигурации миокарда ЛЖ по концентрическому типу (от ремоделирования (45,7%) до ГЛЖ (38,6%)) у беремен­ных с ХАГ возможно расценивать с позиций поздней ме­дикаментозной коррекции повышенных цифр АД или её неэффективности, с одновременным выделением группы риска развития ПЭ на фоне устойчиво повышенных на­грузок давлением.

Подобные заключения о неблагоприятном влия­нии аномальных типов геометрии ЛЖ на прогноз за­болевания наиболее состоятельны при гипертрофии по концентрическому типу, что подтверждают отдельные исследования [23][24], обосновываявариативность мор­фологических изменений сердца при нормотензивной и осложненной гипертензией беременности.

Роль нарушений ДФ, наиболее часто выявляемых в группах с тяжелой гипертензией, развитием ПЭ, в докли­нической диагностике заболеваний подтверждена иссле­дованиями, где снижение параметров E/A и E’<14см/с при ремоделированииЛЖ (ТЗСЛЖ>1,0см) соответствовало сочетаниюгипертрофии миокардиоцитов с дисфункцией соединительнотканного матрикса [25]. Наиболее значи­тельные нарушения релаксации миокарда отмечали при ХАГ с концентрической ГЛЖ в сравнении с другими ти­пами геометрии ЛЖ [26].

Данные результаты подтверждают информативность кардиальных параметров при оценке тяжести органных «повреждений» у беременных с гипертензивными состо­яниями.

Сравнительный анализ сроков начала гипотензивной терапии показал ее органопротекторный эффект на ос­новании измерений эхокардиографических параметров, расчетов ММЛЖ и типа геометрии ЛЖ при ранней меди­каментозной коррекции повышенного АД. Подобные за­ключения о благоприятном влиянии гипотензивной те­рапии соснижением ММЛЖ и нормализацией геометрии ЛЖ у 9% из 436 пациентовприведены Muiesanetal. [22].

Сохранность жесткости сердечной мышцыЛЖ у жен­щин с непропорционально высокой ММЛЖ, регистри­руемой со второго триместра гестации,превалировала при отсроченном начале гипотензивной терапии или трудноуправляемой гипертензии. Длительные наруше­ния расслабления кардиомиоцитов, наблюдаемые при адекватном на фоне гипотензивной терапии контроле АД и значительном регрессе ММЛЖ, также наблюдали у женщин, беременность которых впоследствии ослож­нилась ПЭ. Объяснения случаев сложности коррекции Дд у беременных с ХАГ требуют углубленного анализа патогенеза, многофакторность которого подчеркивает­ся исследователями [27].

Очевидно, что у большинства женщин с контроли­руемой хронической гипертензией при ранней гипотен­зивной терапии прогнозируемы обратимые изменения кардиальной структуры и функции, однако при труд­но контролируемом повышении АД с догестационных сроков вероятность повреждения органов-мишеней (миокарда ЛЖ) значительна. Снижение частоты разви­тия тяжелой гипертензии на 50,0% при гипотензивной терапии подтверждают результаты других авторов, от­мечающих, однако, отсутствие различий в показателях ПЭ [28].

Таким образом, мониторинг состояния миокарда ЛЖ позволяет своевременно стратифицировать беременных по группам риска развития тяжелой гипертонии и отме­чать оптимальные для благоприятного течения беремен­ности параметры АД. Полагаем обоснованным следова­ние рекомендациям ACOG (2013) [29] о целесообразности оценки функции ЛЖ с помощью эхокардиографии жен­щинам с длительной артериальной гипертензией (обыч­но более 4 лет) до планирования беременности.

Заключение

Доказано, что вероятность развития на фоне ХАГ аномальной геометрии миокарда ЛЖ возрастает при вы­явлении непропорционально высокой ММЛЖ в исходе перегрузки давлением. Исследование типа геометрии ЛЖ и ДФ позволяет уточнить степень органных по­вреждений (миокарда) и эффективность гипотензивной терапии. Установлено, что в отсутствие рациональной коррекции ХАГ морфофункциональные изменения сер­дечной мышцы ЛЖ прогрессируют с течением беремен­ности, в наибольшей степени — при осложнении ПЭ.