Молекулярно-генетический профиль плоскоклеточного рака головы и шеи


https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-3-50-57

Полный текст:


Аннотация

Все больше исследований проводится с целью выявления молекулярных путей канцерогенеза при плоскоклеточном раке головы и шеи (ПРГШ). Обсуждаются новые модели терапии ПРГШ с учетом генетических и биохимических особенностей и акцентом на значимые научные разработки. Разделение ПРГШ на две большие группы в зависимости от ассоциации с вирусом папилломы человека (ВПЧ) с различными показателями выживаемости является значимым достижением последних десятилетий в исследовании канцерогенеза и лечении рака головы и шеи. Известно, что ВПЧ-негативные опухоли возникают при воздействии химических канцерогенов. Патогенез ВПЧ-позитивного ПРГШ связан с воздействием вирусных белков ВПЧ E6 и E7. Серьёзный интерес вызывают результаты полноэкзомного секвенирования этих опухолей. Паттерн экспрессии молекулярного профиля, характеризующего пути Rb-E2F/p53 различались при ВПЧ-позитивных и ВПЧ-негативных опухолях. При анализе уровня фосфорилированных белков pRb и p16 образцов ПРГШ ВПЧ-позитивные опухоли имели меньшие уровни протеина pRb и высокий уровень p16, в отличие от ВПЧ-негативных образцов ввиду возможности белка ВПЧ E7 вызывать повреждение Rb. Экспрессия р16 была выше в ВПЧ-позитивных опухолях, что является подтверждение ВПЧ-позитивного статуса опухоли при иммуно-гистохимическом анализе. Также установлен уровень экспрессии белка p53 с целью уточнения механизма деградации в ВПЧ-позитивных опухолях. В связи с тем, что ВПЧ проявляет канцерогенные свойства путем инактивации регуляторов клеточного цикла р53 и pRb, используя экспрессию онкопротеинов E6 и E7, мутации р53 не должны играть ведущую роль в ВПЧ-индуцированном туморогенезе. Тем не менее, в отношении ВПЧ-позитивных опухолей ПРГШ имеются противоречивые данные, указывающие на наличие интегрированной ДНК онкогенного штамма, и часть этих опухолей имеет мутации р53.Также экспрессия р53 в ВПЧ-позитивных образцах соответствовала среднему значению экспрессии в ВПЧ-негативных опухолях.


Об авторах

А. И. Стукань
Клинический онкологический диспансер № 1, Краснодар; Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар
Россия

Анастасия Игоревна Стукань, аспирант кафедры онкологии, ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края, Россия, 350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146; кафедра онкологии с курсом торакальной хирургии факультета повышения квалификации и рофессиональной переподготовки специалистов ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 350029 Краснодар, ул. Российская, 140.



В. А. Порханов
Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар; Научно-исследовательский институт – Краевая клиническая больница № 1 им. профессора С.В. Очаповского», Краснодар
Россия
Владимир Алексеевич Порханов, заведующий кафедрой онкологии с курсом торакальной хирургии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 350029 Краснодар, ул. Российская, 140.


В. Н. Бодня
Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар; Научно-исследовательский институт – Краевая клиническая больница № 1 им. профессора С.В. Очаповского», Краснодар
Россия

Вадим Николаевич Бодня, доцент кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 350029 Краснодар, ул. Российская, 140; ГБУЗ «Научно-исследовательский институт – Краевая клиническая боль-ница №1 им. профессора С.В. Очаповского» Минздрава Краснодарского края; Россия, 350086, Краснодар, ул. 1 Мая, д. 167.



О. Ю. Чухрай
Клинический онкологический диспансер № 1, Краснодар
Россия

Ольга Юрьевна Чухрай, ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края; Россия, 350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146.



Ю. М. Макарова
Клинический онкологический диспансер № 1, Краснодар
Россия

Юлия Михайловна Макарова, ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края; Россия, 350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146.



И. С. Элизбарян
Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар
Россия

Игорь Семенович Элизбарян, ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 350029 Краснодар, ул. Российская, 140.



Список литературы

1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2015. // CA Cancer J Clin. - 2015. - V. 65(1). - P. 5–29. doi: 0.3322/caac.21254

2. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics 2012. // CA Cancer J Clin. - 2012. - V. 62(1). - P. 10–29. doi: 10.3322/caac.20138

3. Ragin C.C., Modugno F., Gollin S.M. Th e epidemiology and risk factors of head and neck cancer: a focus on human papillomavirus. // J Dent Res. - 2007. - V. 86. - P.104-14. doi: 10.1177/154405910708600202

4. Brockstein B.E., Vokes E.E. Head and neck cancer in 2010: Maximizing survival and minimizing toxicity. // Nat Rev Clin Oncol. - 2011. - V. 8(2). - P. 72–74. doi: 10.1038/nrclinonc.2010.226

5. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive genomic characterization of head and neck cancer. // Nature. - 2015. - V. 517. - P. 576–582. doi: 10.1038/nature14129.

6. Galloway D.A., Laimins L.A. Human papillomaviruses: shared and distinct pathways for pathogenesis. // Curr Opin Virol.- 2015. - V. 14. - P. 87–92. doi: 10.1016/j.coviro.2015.09.001.

7. Johnson M.E., Cantalupo P.G., Pipas J.M. Identification of head and neck cancer subtypes based on human papillomavirus presence and E2F-regulated gene expression. // mSphere. - 2018. - V. 3(1). - P. pii: e00580-17. doi: 10.1128/mSphere.00580-17.

8. Rothenberg S.M., Ellisen L.W. Th e molecular pathogenesis of head and neck squamous cell carcinoma. // J Clin Invest. - 2012. - V.122(6). - P.1951. doi: 10.1172/JCI59889

9. Kandoth C., McLellan M.D., Vandin F., Ye K., Niu B., et al. Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. // Nature. - 2013. - V.502. - P.333–339. doi: 10.1038/nature12634

10. Leroy B., Fournier J.L., Ishioka C., Monti P., Inga A., et al. The TP53 website: an integrative resource centre for the TP53 mutation database and TP53 mutant analysis. // Nucleic Acids Res. Nucleic Acids Res. - 2013. - V. 41(Database issue). - P. D962-9. doi: 10.1093/nar/gks1033

11. Wang Y., Suh Y.A., Fuller M.Y., Jackson J.G, Xiong S, et al. Restoring expression of wild-type p53 suppresses tumor growth but does not cause tumor regression in mice with a p53 missense mutation. // J. Clin. Invest. - 2011. - V. 121. - P. 893–904. doi: 10.1172/jci44504

12. Stricker T.P., Neoplasia K.V. In: Kumar V., Abbas A.K., Fausto N., Aster J.C., editors. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 8th ed. - Philadelphia, PA: Elsevier. - V. 2010.

13. Vogelstein B., Kinzler K.W. P53 function and dysfunction. // Cell. - 1992. - V.70. - P.523-526. doi: 10.1016/0092-8674(92)90421-8

14. Bougeard G., Sesboue R., Baert-Desurmont S., Vasseur S., Martin C., et al. Molecular basis of the Li-Fraumeni syndrome: an update from the French LFS families. // J. Med. Genet. - 2008. - V. 45. - P. 535–538. doi: 10.1136/jmg.2008.057570

15. Zerdoumi Y., Aury-Landas J., Bonaı¨ti-Pellie C., Derambure C., Sesboue´ R., et al. Drastic eff ect of germline TP53 missense mutations in Li-Fraumeni patients. // Hum. Mutat. - 2013. - V. 34. - P. 453–461. doi: 10.1002/humu.22254

16. Doyle B., Morton J.P., Delaney D.W., Ridgway R.A., Wilkins J.A., Sansom O.J. p53 mutation and loss have different effects on tumourigen- esis in a novel mouse model of pleomorphic rhabdomyosarcoma. // J. Pathol. - 2010. - V. 222. - P. 129–137. doi: 10.1002/path.2748

17. Morton J.P., Timpson P., Karim S.A., Ridgway R.A., Athineos D., et al. Mutant p53 drives metastasis and overcomes growth arrest/senescence in pancreatic cancer. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, - 2010. - V. 107. - P. 246–251. doi: 10.1073/pnas.0908428107

18. Olive K.P., Tuveson D.A., Ruhe Z.C., Yin B., Willis N.A., et al. Mutant p53 gain of function in two mouse models of LiFraumeni syndrome. // Cell. - 2004. - V. 119. - P. 847–860. doi: 10.1016/j.cell.2004.11.004

19. Adorno M., Cordenonsi M., Montagner M., Dupont S., Wong C., et al. A Mutant- p53/Smad complex opposes p63 to empower TGFbeta-induced metastasis. // Cell. - 2009. - V. 137. - P. 87–98. doi: 10.1016/j.cell.2009.01.039

20. Grugan K.D., Vega M.E., Wong G.S., Diehl J.A., Bass A.J., et al. A common p53 mutation (R175H) activates c-Met receptor tyrosine kinase to enhance tumor cell invasion. // Cancer Biol. Ther. - 2013. - V. 14(9). - P. 853-859. doi: 10.4161/cbt.25406

21. Muller P.A., Caswell P.T., Doyle B., Iwanicki M.P., Tan E.H., et al. Mutant p53 drives invasion by promoting integrin recycling. // Cell. - 2009. - V. 139. - P. 1327–1341. doi: 10.1016/j.cell.2009.11.026

22. Muller P.A., Trinidad A.G., Timpson P., Morton J.P., Zanivan S., et al. Mutant p53 enhances MET traffi cking and signalling to drive cell scattering and invasion. // Oncogene. - 2012. - V. 32. - P. 1252–1265. doi: 10.1038/onc.2012.148

23. Sauer L., Gitenay D., Vo C., Baron V.T. Mutant p53 initiates a feedback loop that involves Egr-1/EGF receptor/ERK in prostate cancer cells. // Oncogene. - 2010. - V. 29. - P. 2628–2637. doi: 10.1038/onc.2010.24

24. Wang W., Cheng B., Miao L., Mei Y., Wu M. Mutant p53-R273H gains new function in sustained activation of EGFR signaling via sup- pressing miR-27a expression. // Cell Death Dis. - 2013. - V. 4. - P. e574. doi: 10.1038/cddis.2013.97

25. Weisz L., Oren M., Rotter V. Transcription regulation by mutant p53. // Oncogene. - 2007. - V. 26. - P. 2202-2211. doi: 10.1038/sj.onc.1210294

26. Chee J.L., Saidin S., Lane D.P., Leong S.M., Noll J.E., et al. Wild-type and mutant p53 mediate cisplatin resistance through interaction and inhibition of active caspase-9. // Cell Cycle. - 2013. - V. 12. - P. 278–288. doi: 10.4161/cc.23054

27. Frank A.K., Pietsch E.C., Dumont P., Tao J., Murphy M.E. Wild- type and mutant p53 proteins interact with mitochondrial caspase-3. // Cancer Biol. Ther. - 2011. - V. 11. - P. 740–745. doi: 10.4161/cbt.11.8.14906

28. Morselli E., Tasdemir E., Maiuri M.C., Galluzzi L., Kepp O., et al. Mutant p53 protein localized in the cytoplasm inhibits autophagy. // Cell Cycle. - 2008. - V. 7. - P. 3056–3061. doi: 10.4161/cc.7.19.6751

29. Brazdova M., Navratilova L., Tichy V., Nĕmcova K., Lexa M., et al. Preferential binding of hot spot mutant p53 proteins to supercoiled DNA in vitro and in cells. // PLoS ONE. - 2013. - V. 8. - P. e59567. doi: 10.1371/journal.pone.0059567

30. Gaiddon C., Lokshin M., Ahn J., Zhang T., Prives C. A subset of tumor-derived mutant forms of p53 down-regulate p63 and p73 through a direct interaction with the p53 core domain. // Mol. Cell. Biol. - 2001. - V. 21. - P. 1874–1887. doi: 10.1128/mcb.21.5.1874-1887.2001

31. Strano S., Fontemaggi G., Costanzo A., Rizzo M.G., Monti O., et al. Physical interaction with human tumor-derived p53 mutants inhibits p63 activities. // J. Biol. Chem. - 2002. - V. 277. - P. 18817–18826. doi: 10.1074/jbc.m201405200

32. McLaughlin-Drubin M.E., Crum C.P., Münger K. Human papillomavirus E7 oncoprotein induces KDM6A and KDM6B histone demethylase expression and causes epigenetic reprogramming. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2011. - V. 108. - P. 2130 –2135. doi: 10.1073/pnas.1009933108.

33. Reed A.L., Califano J., Cairns P., Westra W.H., Jones R.M., et al. High frequency of p16 (CDKN2/MTS-1/INK4A) inactivation in head and neck squamous cell carcinoma. // Cancer Res. 1996. - V. 56. - P. 3630 –3633. doi: 10.1016/s0194-5998(97)80093-9

34. Witkiewicz A.K., Knudsen K.E., Dicker A.P., Knudsen E.S. Th e meaning of p16(ink4a) expression in tumors: functional significance, clinical as- sociations and future developments. // Cell Cycle. - 2011. - V. 10. - P. 2497–2503. doi: 10.4161/cc.10.15.16776.

35. Saad H.M., Al-Hijazi A.Y., Khashman B.M. P53-tumor suppressor gene overexpression in human papilloma virus-infected patients with oral squamous cell carcinoma. // J Bagh College Dentistry. - 2011. - V.23. - P.70-76.

36. Badulescu F., Badulescu A., Crisan A., Popescu F.C. Study of the diagnosis and treatment of cancer located in the head and neck and correlation with expression of prognostic markers. // Rom J Morphol Embryol. - 2013. - V. 54(3). - P. 487–497.

37. Wang Z., Xia R.-H., Ye D.-X., Li J. Human Papillomavirus 16 Infection and TP53 Mutation: Two Distinct Pathogeneses for Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma in an Eastern Chinese Population. // PLoS ONE. - 2016. - V. 11(10). - P. e0164491. doi: 10.1371/journal.pone.0164491


Дополнительные файлы

Для цитирования: Стукань А.И., Порханов В.А., Бодня В.Н., Чухрай О.Ю., Макарова Ю.М., Элизбарян И.С. Молекулярно-генетический профиль плоскоклеточного рака головы и шеи. Медицинский вестник Юга России. 2018;9(3):50-57. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-3-50-57

For citation: Stukan A.I., Porhanov V.A., Bodnya V.N., Chuhraj O.Y., Makarova Y.M., Elizbaryan I.S. Molecular and genetic profile of head and neck squamous cell carcinoma. Medical Herald of the South of Russia. 2018;9(3):50-57. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-3-50-57

Просмотров: 211

Обратные ссылки

  • Обратные ссылки не определены.


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2219-8075 (Print)
ISSN 2618-7876 (Online)