Preview

Медицинский вестник Юга России

Расширенный поиск

Молекулярно-генетический профиль плоскоклеточного рака головы и шеи

https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-3-50-57

Полный текст:

Аннотация

Все больше исследований проводится с целью выявления молекулярных путей канцерогенеза при плоскоклеточном раке головы и шеи (ПРГШ). Обсуждаются новые модели терапии ПРГШ с учетом генетических и биохимических особенностей и акцентом на значимые научные разработки. Разделение ПРГШ на две большие группы в зависимости от ассоциации с вирусом папилломы человека (ВПЧ) с различными показателями выживаемости является значимым достижением последних десятилетий в исследовании канцерогенеза и лечении рака головы и шеи. Известно, что ВПЧ-негативные опухоли возникают при воздействии химических канцерогенов. Патогенез ВПЧ-позитивного ПРГШ связан с воздействием вирусных белков ВПЧ E6 и E7. Серьёзный интерес вызывают результаты полноэкзомного секвенирования этих опухолей. Паттерн экспрессии молекулярного профиля, характеризующего пути Rb-E2F/p53 различались при ВПЧ-позитивных и ВПЧ-негативных опухолях. При анализе уровня фосфорилированных белков pRb и p16 образцов ПРГШ ВПЧ-позитивные опухоли имели меньшие уровни протеина pRb и высокий уровень p16, в отличие от ВПЧ-негативных образцов ввиду возможности белка ВПЧ E7 вызывать повреждение Rb. Экспрессия р16 была выше в ВПЧ-позитивных опухолях, что является подтверждение ВПЧ-позитивного статуса опухоли при иммуно-гистохимическом анализе. Также установлен уровень экспрессии белка p53 с целью уточнения механизма деградации в ВПЧ-позитивных опухолях. В связи с тем, что ВПЧ проявляет канцерогенные свойства путем инактивации регуляторов клеточного цикла р53 и pRb, используя экспрессию онкопротеинов E6 и E7, мутации р53 не должны играть ведущую роль в ВПЧ-индуцированном туморогенезе. Тем не менее, в отношении ВПЧ-позитивных опухолей ПРГШ имеются противоречивые данные, указывающие на наличие интегрированной ДНК онкогенного штамма, и часть этих опухолей имеет мутации р53.Также экспрессия р53 в ВПЧ-позитивных образцах соответствовала среднему значению экспрессии в ВПЧ-негативных опухолях.

Для цитирования:


Стукань А.И., Порханов В.А., Бодня В.Н., Чухрай О.Ю., Макарова Ю.М., Элизбарян И.С. Молекулярно-генетический профиль плоскоклеточного рака головы и шеи. Медицинский вестник Юга России. 2018;9(3):50-57. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-3-50-57

For citation:


Stukan A.I., Porhanov V.A., Bodnya V.N., Chuhraj O.Yu., Makarova Y.M., Elizbaryan I.S. Molecular and genetic profile of head and neck squamous cell carcinoma. Medical Herald of the South of Russia. 2018;9(3):50-57. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-3-50-57

Введение

лоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) занимает пятое место по частоте распро­странённости среди раковых заболеваний в мире и восьмое место в структуре смертности от онко­логических заболеваний [1][2]. За последние десятилетия отмечено улучшение показателей выживаемости при некоторых видах раках, но показатели выживаемости при ПРГШ остались на низком уровне. В мире пятилет­няя выживаемость для ПРГШ остаётся менее 50 % [3]. В настоящее время в литературе широко обсуждается вопрос о выделении различных патогенетических под­групп плоскоклеточного рака головы и шеи, что может привести к персонализации лечения органов головы и шеи и внедрению дополнительных профилактиче­ских мероприятий по его предупреждению [4]. Недавно опубликованные данные группой по изучению генома рака The Cancer Genome Atlas (TCGA), где исследованы 279 образцов опухолей ПРГШ, позволили идентифи­цировать генетические и клинические подтипы рака. Выявлены различия в механизмах и путях регуляции клеточного цикла [5]. Разделение подтипов рака ПРГШ сведено к формированию двух подгрупп на основании ассоциации с вирусом папилломы человека (ВПЧ) — ВПЧ-позитивного и ВПЧ-негативного рака. Это связано с уникальными мутационными профилями и различны­ми механизмами регуляции клеточного цикла.

Путь супрессора опухолевого роста — белка ретинобластомы (pRb)

Комплекс Rb-E2F является значимой системой регу­ляции клеточного цикла и основной мишенью для канце­рогенеза, ассоциированного с вирусом папилломы чело­века [6][7]. Транскрипционный фактор E2F в норме связан и представлен в комплексе с белком pRb. E2F выполняет функцию контроля транскрипции значительного числа генов, вовлеченных в регулирование клеточного цикла, апоптоза и поддержании стабильности генома. Кроме того, E2F также вовлечен в регуляцию структуры хро­матина и старение клетки. Циклин-зависимые киназы 4 и 6 (CDK4 и CDK6), которые активируются циклинами D-типа фосфорилируют pRb, что вызывает высвобож­дение E2F и транскрипцию Е2F-ассоциированных генов. Существует обратная положительная связь, когда при Е2F-опосредованной транскрипции происходит увели­чение количества циклинов А-типа и последовательная активация CDK2. Активированная CDK2 далее фосфорилирует pRb, что ведет к высвобождению дополнитель­ного E2F и к прохождению «ограничивающей точки» клеточного цикла. Также в этом процессе присутствует отрицательная обратная связь, когда активация E2F ве­дет к увеличению pRb вследствие транскрипции гена RBl и изоляции E2F. Ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDK-ингибиторы) pl6INK4a и p21Cipl/Waf1 имеют огромное значение в регулировании пути pRb, ингиби­руя CD К4/CD Кб и СОК2/СОК1-циклиновые комплексы соответственно [7]. Значимая роль пути белка ретино­бластомы (Rb) базируется на обнаружении инактивации гена CDKN2A, который кодирует регуляторы клеточного цикла pl6/INK4A и pl4/Arf/INK4B при ПРГШ. Мутации CDKN2A обнаружены в 7 % опухолей при экзомном секвенировании. Ранее показано, что инактивация CDKN2A при мутации — значительно более редкое событие, чем делеция или эпигенетическая инактивация, что в сово­купности ведет к инактивации гена в 75 % ПРГШ. Хотя потеря функции pl6/INK4A (генетическая или функцио­нальная) сочетается с плохим прогнозом, данные о поте­ре функции pl4/Arf/INK4B (к примеру, метиляция, когда геномный локус не поврежден) разноречивы ввиду по­вышения чувствительности к радиотерапии. В этом слу­чае при ВПЧ-позитивном ПРГШ инактивация пути Rb достигается посредством экспрессии протеина ВПЧ Е7, который связывается с RBl и отменяет необходимость остановки механизма pl6/INK4A. Как результат, проис­ходит экспрессия белка р16 в опухолевых клетках, что является подтверждение ВПЧ-позитивного статуса опу­холи при иммуногистохимическом анализе [8].

Супрессор опухолевого роста р53

Мутации в гене-супрессоре опухолевого роста ТР53 — наиболее часто встречающееся и раннее генетическое повреждение при ПРГШ. Как и при других раковых опухолях, миссенс-мутации преимущественно ДНК- связанного домена составляют 75 % всех мутаций в гене ТР53 и подтверждают доминирующее негативное вли­яние и усиление активности белка. В иных случаях при ПРГШ дикий тип р53 может быть инактивирован други­ми механизмами — экспрессей онкопротеина ВПЧ Е6, который при связывании с р53 вызывает его протеасомную деградацию, гиперэкспрессией или амплификацией MDM2, которые также вызывают протеасомную деграда­цию р53. Также это возможно при делеции CDKN2A, что может элиминировать pl4/ARF, негативный регулятор белка MDM2. В общем, данные свидетельствуют о том, что путь р53 деактивирован как минимум в 80 % случаев ПРГШ [7].

На протяжении десятилетия изучения белка р53 многочисленные исследования описывали его пролифе­ративную и трансформирующую активность, так как р53 считался продуктом онкогена. Эта ошибка в первичной классификации р53 была результатом того, что ген ТР53, который был клонирован и использован в первичных экспериментах кодировал мутированный вариант гена дикого типа. Супрессорная функция дикого типа р53 опухолевого роста не вызывает сомнений. Таким обра­зом, эти ранние исследования предположили, что му­тации р53 могут приводить как к потере функции гена дикого типа и приобретению новых трансформирующих свойств. Таким образом, предполагается, что мутирован­ный р53 выступает в роли онкопротеина. ТР53 — наибо­лее часто мутированный ген при раковых заболеваниях человека различных локализаций [9]. Повреждения най­дены в каждом регионе белка [10]. Тем не менее, наибо­лее часто опухоль-ассоциированные повреждения р53 реализуются в миссенс-мутациях, что приводит к замене единственной аминокислоты в белке р53, который может быть стабильно экспрессирован в опухолевой клетке. Эти мутации, в основном, приводят к потере или ослаблению активности р53. А поскольку р53 в норме выступает как тетрамер, эти мутированные белки также могут функци­онировать как доминирующие негативные ингибиторы любых оставшихся белков р53 дикого типа. На экспери­ментальных моделях мышей экспрессия мутированного р53 уменьшает, но не предупреждает терапевтический ответ на восстановление дикого типа белка р53 [11]. Тем не менее, очевидно, что некоторые мутантные формы белка порождают более агрессивный профиль опухоли, подтверждая свои канцерогенные эффекты в прогрессии опухоли.

Ген ТР53 локализован в 17р13.1 хромосоме. Он вы­ступает супрессором опухолевого роста посредством нескольких механизмов, а именно при активации вре­менного торможения клеточного цикла, при индукции постоянной остановки клеточного цикла или при запуске запрограммированной клеточной гибели. Р53 активиру­ет транскрипцию семейства mir34 микроРНК. Мишеня­ми mir34 являются пролиферативные гены — циклины и антиапоптотические гены, к примеру, BCL2. Потеря функции р53 приводит к тому, что повреждения ДНК не подвергаются репарации; аккумулируются мутации в делящихся клетках, и клетка претерпевает злокачествен­ную трансформацию [12]. Известно, что многие мута­ции, к пример,у белков теплового шока, ассоциированы с мутированными формами р53 и приводят к увеличе­нию периода полураспада протеина р53. Мутированный р53 может связываться с диким типом р53 и менять его структуру. [13] Поскольку конформация и олигомериза­ция р53 весьма важны для функционирования белка, то в этом случае меняются и свойства р53 [14].

Увеличение активности мутированного р53

Увеличение активности мутированного р53 отмечено в случае миссенс-мутации р53, что приводит к экспрес­сии р53 белка в исходных опухолевых клетках. При этом больные имеют более раннее начало опухолевого про­цесса, чем пациенты с мутацией р53, приводящей к по­тере экспрессии р53 [15][16]. На биологических моделях мышей показано, что клетки, экспрессирующие профиль мутированного р53 в опухоли, ведут себя более агрессив­но и имеют более высокий метастатический потенциал, нежели клетки с диким типом белка или вообще его не экспрессирующие [17][18][19]. В исследованиях указывается, что наличие мутированного р53 запускает инвазивность и подвижность клетки, то есть усиливает сигналы через соответсующие рецепторы — рецептор трасформирующего фактора роста b (TGF-b), рецептор эпидермально­го фактора роста и MET [20][21][22][23][24][25][26] . Частично эти ответы отражают способность мутантного р53 промотировать запуск интегрином /RCP клеточный цикл [22][23] или по­вышать экспрессию рецепторов факторов роста [24][25]. Этот тип белка р53 имеет способность прямого регули­рования экспрессии генов [27], хотя цитоплазматическая и митохондриальная активность мутированного р53 в регуляции апоптоза и аутофагии также описана [27][28][29]. Различные мутированные белки р53 могут напрямую связывать с ДНК с разной степенью селективности [30] и могут прямо контролировать транскрипцию некоторых генов [27]. FIo всё больше данных указывает на непрямое воздействие протеинов р53. К примеру, несколько ис­следований выявили роль ТАрбЗ, белка семейства р53 и транскрипционного фактора, который взаимодействует с мутированной формой р53, но не с диким типом белка [31][32].

Различия экспрессии молекулярных маркеров ВПЧ-позитивного и ВПЧ-негативного ПГРШ

Паттерн экспрессии путей Rb-E2F/p53 различен при ВПЧ-позитивных и ВПЧ-негативных опухолях. В иссле­довании Johnson М.Е. и др. для анализа выбраны 25 ге­нов, представленные ключевыми взаимодействующими группами молекул в путях Rb-E2F/p53 (циклины/CDKS, СИ, E2F, RB и ТР53), и гены, имеющие отношение к Rb- E2F и р53 по осям (CDKN2A/pl4ARF and MDM2). Обра­ботана информация транскриптомного секвенирования TCGA (RNA-seq) 499 опухолей и 43 гистоблоков опухоле­вой ткани. Визуализировался уровень клеточной mPEJK ВПЧ-позитивных и ВПЧ-негативных образцов. ВПЧ- негативные опухоли и подгруппа ВПЧ-позитивных опу­холей имели повреждённую экспрессию генов, регулиру­емую фактором E2F. При исследовании ВПЧ-позитивных образцов ПРГШ подтверждена высокая частота актива­ции генов, что предполагает воздействие ВПЧ на путь Rb- E2F. В ВПЧ-негативных опухолях выявилось значимое различие в распределении активации генов ERG. Таким образом, две подгруппы в этой когорте были различны. Предполагается, что гиперактивация комплекса генов ERG указывает на наличие трёх групп опухолей ПРГШ по профилю активации генов ERG: ВПЧ-позитивные опухоли с высоким уровнем ERG (выраженная регуляция более 175 генов ERG), ВПЧ-негативные опухоли с высо­ким уровнем ERG (выраженная регуляция 175 генов ERG ), и ВПЧ-негативные опухоли с низким уровнем ERG (вы­раженная регуляция менее 175 генов ERG).

При анализе уровня фосфорилированных белков pRb и р16 образцов ПРГШ ВПЧ-позитивные опухоли имели меньшие уровни протеина pRb и высокий уровень р16, в отличие от ВПЧ-негативных образцов. Ввиду возмож­ности белка ВПЧ Е7 вызывать повреждение Rb, выявле­но, что фосфорилированный белок pRb представлен в небольших количествах в ВПЧ-позитивных опухолях в сравнении с ВПЧ-негативными. Экспрессия р16 выше в ВПЧ-позитивных опухолях. Также установлен уровень экспрессии белка р53 для уточнения механизма деграда­ции в ВПЧ-позитивных опухолях. Тем не менее, экспрес­сия р53 в ВПЧ-позитивных образцах соответствовала среднему значению экспрессии в ВПЧ-негативных опу­холях. Мутационный профиль согласовывался с функ­цией генов ВПЧ Е6 Е7. Е7 инактивирует функцию Rb путем связывания с белком, вызывая его деградацию. Следовательно, присутствие Е7 ВПЧ и активированных генов ERG в ВПЧ-позитивных опухолях указывает на то, что транскрипционное угнетение Rb белком ослаблено. Кроме этого, протеин Е6 ВПЧ в этих опухолях должен блокировать функцию р53. Это вытекает из профиля экспрессии генов, описанного выше. Что интересно, не выявлено значимой разницы в уровне белка р53 между ВПЧ-позитивными и ВПЧ-негативными опухолями, хотя уровень р53 мРНК был повышен в группе ВПЧ- позитивных опухолей. Остаётся неясным, указывает ли это на то, что протеин ВПЧ Е6 не разрушает р53 в этих опухолях или уровень белка р53 в общем снижены как в ВПЧ-позитивных, так в ВПЧ-негативных опухолях ПРГШ. Последнее заключение согласуется с данными указанными ниже, что отчетливо показывает отсутствие активности р53 практически во всех опухолях ПРГШ. Антитело против р53, которое использовалось в ана­лизе всех гистологических блоков опухоли TCGA RPPA связывается как с мутированной, так и немутированной формами белка р53. Факт гиперэкспрессии белка р16 в ВПЧ-позитивных опухолях согласуется с данными всех репортированных исследований [5].

Экспрессия р16 INK4a как суррогатный маркер ВПЧ-статуса при ПРГШ

Параллельно с диагностированием ВПЧ иммуно- гистохимическое определение экспресии р16 часто ис­пользуется как суррогатный биомаркер для выявления ВПЧ-инфекции и активности вирусных онкопротеинов. P16 является геном-супрессором опухолевого роста, который ингибирует циклин-зависимую киназу 4А. В присутствии транскрипционно активного вируса ВПЧ, гипофосфорилированный белок ретинобластомы свя­зывается с онкопротеином ВПЧ Е7, что позволяет ак­тиватору транскрипции E2F быть конституционально активным, эффективно блокирующим отрицательную обратную связь свободного pRb на ген р16. Происходит гиперэкспрессия р16. Независимо от вариантов тера­пии, пациенты с ОФПКК и гипер экспрессией р16 имеют лучший прогноз и клинические исходы. ИГХ Р16, в ос­новном, доступная процедура и стоимость технического исследования существенно дешевле ВПЧ-специфичных тестов. Несколько исследований демонстрируют слож­ности в ВПЧ-диагностике и при ИГХ р16, так как нет единого подхода к определению гипер экспрессии р16 по четкому указанию процентов клеток, и критерии по­зитивности варьирует от 5-75 % до многочисленных ме­нее специфичных вербальных показателей, к примеру, диффузное и сильное ядерное и цитоплазматическое окрашивания. Это может быть проблематично, так как различная степень окрашивания может коррелировать по-разному с ВПЧ-позитивностью и негативностью. Паттерны окрашивания могут четко разделить транс­крипционно-активную и неактивную ВПЧ-инфекцию. При этом возможно установить прогноз и клинические исходы. Недавние исследования продемонстрировали значимую корреляцию между экспрессии pl6INK4a в ка­честве суррогатного маркера ВПЧ-инфекции и прогноза при ОФПКК с выявлением ВПЧ в опухоли.

Паттерн экспрессия р53 при ПРГШ

Известно, что ВПЧ проявляет канцерогенные свой­ства путем инактивации регуляторов клеточного цик­ла р53 и pRb, используя экспрессию онкопротеинов Е6 и Е7. Это указывает на то, что мутации р53 не должны играть ведущую роль в ВПЧ-индуцированном туморогенезе. Тем не менее, в отношении ВПЧ-позитивных опу­холей ПРГШ имеются противоречивые данные, указы­вающие на наличие интегрированной ДНК онкогенного штамма, и часть этих опухолей имеют мутации р53. В исследовании Hafkamp Н.С. проанализирована частота выявления ДНК ВПЧ, исследованная методом флюорес­центной гибридизации in situ (FISH), где изучен мута­ционный статус белка р53 иммуногистохимическим ме­тодом и анализ на одноцепочечный конформационный полиморфизм (SSCP) 5-8 экзонов ТР53. Исследованы 27 гистоблоков предраковых образований слизистой и 47 случаев ПРГШ. Десять из 47 (21 %) ПРГШ показали на­личие ДНК ВПЧ 16 типа в геноме, в том числе, 8 из 12 (67 %) образований небных миндалин. Это подтвержде­но ИГХ — выявлением гипер экспрессии pl6(INK4A) во всех 10 ВПЧ-позитивных опухолях. В 30 (64 %) из 47 слу­чаях ПРГШ выявлена экспрессия р53, включая и 8 из 10 ВПЧ-позитивных карцином. Тем не менее, в указанных опухолях мутации в 5-8 экзонах гена р53 не идентифи­цированы.

Выявление экспрессии белка р53 в исследованиях может свидетельствовать о наличии как мутированного, так и дикого типов протеина р53 поскольку используемое во многих исследованиях моноклональное антитело для детекции р53 (D07) способно связываться с мутирован­ным и немутированным типами белка р53. Тем не менее, предполагается, что ИГХ- детекция р53 с использованием MKA D07 (Dako Co., Denmark), в основном, ассоцииро­вана с присутствием мутированных форм аллелей ТР53. Это обосновано с позиций биологии дикого белка р53, у которого короткий период полураспада, длящийся до 30 мин., ввиду чего он не накапливается до уровня выявле­ния методом ИГХ. В то же время мутированные формы имеют более продолжительный период полураспада, что обосновывает выявление их иммуногистохимическим методом. Различия в продолжительности периода полу­распада форм белка р53 реализуются также в действии на ген ТР53 химических веществ, которые повреждают или разрушают ДНК при функциональной деактивации путем связывания протеина р53 другими клеточными белками (mdm-2), а также при воздействии вирусных антигенов ВПЧ Е6 и Е7. По этой причине можно пред­положить, что 38 % р53-негативных опухолей ПРГШ в исследовании Badulescu Fl. и соавт. могли появиться вви­ду биаллельного разрушения гена ТР53, низких уровнях мутированного или дикого белка р53, нонсенс-мутаци­ях или повреждении ТР53, что невозможно распознать реактивом D07. Другим возможным объяснением мо­жет служить накопление протеина mdm2, что вызвано амплификацией гена, которая провоцирует разрушение р53 и отсутствие иммунореактивности белка р53. Дикий тип белка р53 может увеличиться количественно до уров­ня выявления его ИГХ-методом во время повреждения клетки при стабилизации немутированного р53 белком mdm2 или вирусными протеинами Т-антигеном SV40 и/ или недостаточной функциональной экспрессии белка ВПЧ Е6 [36].

Согласно опубликованным данным, гиперэкспрессия р53, выявленная методом ИГХ при ПРГШ, коррелирует с неблагоприятным прогнозом в отношении показателей выживаемости. Необходимо отметить, что гиперэкспрес­сия р53 коррелирует с наличием мутированного р53 при уровне экспрессии 2+ (позитивное окрашивание 25-50 % опухолевых клеток) или 3+ (окрашено более 50 % опу­холевых клеток); единственным исключением является вариант мутированного р53 -ΔΝρ63, что говорит о чувствительности к цисплатину и благоприятном прогно­зе [37]. В исследовании Wang Ζ. и соавт, где выявлялась степень экспрессии р53 у 188 больных ВПЧ-позитивной ОФПКК в Китае, обнаружено, что 22 ВПЧ-позитивных образца были р53-негативными при ИГХ и отсутствова­ли мутации ТР53. Все пациенты без мутаций в экзонах 5-8 гена ТР53 имели лучший прогноз (р = 0.031) среди 43 секвенированных образцов [38]. Учитывая противо­речивые данные по уровням экспрессии молекулярных маркеров ВПЧ-позитивного и ПЧ-негативного ПРГШ, целесообразно проведение дополнительных исследова­ний по изучению патогенеза развития рака этой лока­лизации на региональном уровне. Представляет интерес ко-экспрессия протеинов р16 и р53, а также выявление мутаций в гене-супрессоре опухолевого роста р53 в ВПЧ- позитивных опухолях.

Список литературы

1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2015. // CA Cancer J Clin. - 2015. - V. 65(1). - P. 5–29. doi: 0.3322/caac.21254

2. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics 2012. // CA Cancer J Clin. - 2012. - V. 62(1). - P. 10–29. doi: 10.3322/caac.20138

3. Ragin C.C., Modugno F., Gollin S.M. Th e epidemiology and risk factors of head and neck cancer: a focus on human papillomavirus. // J Dent Res. - 2007. - V. 86. - P.104-14. doi: 10.1177/154405910708600202

4. Brockstein B.E., Vokes E.E. Head and neck cancer in 2010: Maximizing survival and minimizing toxicity. // Nat Rev Clin Oncol. - 2011. - V. 8(2). - P. 72–74. doi: 10.1038/nrclinonc.2010.226

5. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive genomic characterization of head and neck cancer. // Nature. - 2015. - V. 517. - P. 576–582. doi: 10.1038/nature14129.

6. Galloway D.A., Laimins L.A. Human papillomaviruses: shared and distinct pathways for pathogenesis. // Curr Opin Virol.- 2015. - V. 14. - P. 87–92. doi: 10.1016/j.coviro.2015.09.001.

7. Johnson M.E., Cantalupo P.G., Pipas J.M. Identification of head and neck cancer subtypes based on human papillomavirus presence and E2F-regulated gene expression. // mSphere. - 2018. - V. 3(1). - P. pii: e00580-17. doi: 10.1128/mSphere.00580-17.

8. Rothenberg S.M., Ellisen L.W. Th e molecular pathogenesis of head and neck squamous cell carcinoma. // J Clin Invest. - 2012. - V.122(6). - P.1951. doi: 10.1172/JCI59889

9. Kandoth C., McLellan M.D., Vandin F., Ye K., Niu B., et al. Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. // Nature. - 2013. - V.502. - P.333–339. doi: 10.1038/nature12634

10. Leroy B., Fournier J.L., Ishioka C., Monti P., Inga A., et al. The TP53 website: an integrative resource centre for the TP53 mutation database and TP53 mutant analysis. // Nucleic Acids Res. Nucleic Acids Res. - 2013. - V. 41(Database issue). - P. D962-9. doi: 10.1093/nar/gks1033

11. Wang Y., Suh Y.A., Fuller M.Y., Jackson J.G, Xiong S, et al. Restoring expression of wild-type p53 suppresses tumor growth but does not cause tumor regression in mice with a p53 missense mutation. // J. Clin. Invest. - 2011. - V. 121. - P. 893–904. doi: 10.1172/jci44504

12. Stricker T.P., Neoplasia K.V. In: Kumar V., Abbas A.K., Fausto N., Aster J.C., editors. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 8th ed. - Philadelphia, PA: Elsevier. - V. 2010.

13. Vogelstein B., Kinzler K.W. P53 function and dysfunction. // Cell. - 1992. - V.70. - P.523-526. doi: 10.1016/0092-8674(92)90421-8

14. Bougeard G., Sesboue R., Baert-Desurmont S., Vasseur S., Martin C., et al. Molecular basis of the Li-Fraumeni syndrome: an update from the French LFS families. // J. Med. Genet. - 2008. - V. 45. - P. 535–538. doi: 10.1136/jmg.2008.057570

15. Zerdoumi Y., Aury-Landas J., Bonaı¨ti-Pellie C., Derambure C., Sesboue´ R., et al. Drastic eff ect of germline TP53 missense mutations in Li-Fraumeni patients. // Hum. Mutat. - 2013. - V. 34. - P. 453–461. doi: 10.1002/humu.22254

16. Doyle B., Morton J.P., Delaney D.W., Ridgway R.A., Wilkins J.A., Sansom O.J. p53 mutation and loss have different effects on tumourigen- esis in a novel mouse model of pleomorphic rhabdomyosarcoma. // J. Pathol. - 2010. - V. 222. - P. 129–137. doi: 10.1002/path.2748

17. Morton J.P., Timpson P., Karim S.A., Ridgway R.A., Athineos D., et al. Mutant p53 drives metastasis and overcomes growth arrest/senescence in pancreatic cancer. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, - 2010. - V. 107. - P. 246–251. doi: 10.1073/pnas.0908428107

18. Olive K.P., Tuveson D.A., Ruhe Z.C., Yin B., Willis N.A., et al. Mutant p53 gain of function in two mouse models of LiFraumeni syndrome. // Cell. - 2004. - V. 119. - P. 847–860. doi: 10.1016/j.cell.2004.11.004

19. Adorno M., Cordenonsi M., Montagner M., Dupont S., Wong C., et al. A Mutant- p53/Smad complex opposes p63 to empower TGFbeta-induced metastasis. // Cell. - 2009. - V. 137. - P. 87–98. doi: 10.1016/j.cell.2009.01.039

20. Grugan K.D., Vega M.E., Wong G.S., Diehl J.A., Bass A.J., et al. A common p53 mutation (R175H) activates c-Met receptor tyrosine kinase to enhance tumor cell invasion. // Cancer Biol. Ther. - 2013. - V. 14(9). - P. 853-859. doi: 10.4161/cbt.25406

21. Muller P.A., Caswell P.T., Doyle B., Iwanicki M.P., Tan E.H., et al. Mutant p53 drives invasion by promoting integrin recycling. // Cell. - 2009. - V. 139. - P. 1327–1341. doi: 10.1016/j.cell.2009.11.026

22. Muller P.A., Trinidad A.G., Timpson P., Morton J.P., Zanivan S., et al. Mutant p53 enhances MET traffi cking and signalling to drive cell scattering and invasion. // Oncogene. - 2012. - V. 32. - P. 1252–1265. doi: 10.1038/onc.2012.148

23. Sauer L., Gitenay D., Vo C., Baron V.T. Mutant p53 initiates a feedback loop that involves Egr-1/EGF receptor/ERK in prostate cancer cells. // Oncogene. - 2010. - V. 29. - P. 2628–2637. doi: 10.1038/onc.2010.24

24. Wang W., Cheng B., Miao L., Mei Y., Wu M. Mutant p53-R273H gains new function in sustained activation of EGFR signaling via sup- pressing miR-27a expression. // Cell Death Dis. - 2013. - V. 4. - P. e574. doi: 10.1038/cddis.2013.97

25. Weisz L., Oren M., Rotter V. Transcription regulation by mutant p53. // Oncogene. - 2007. - V. 26. - P. 2202-2211. doi: 10.1038/sj.onc.1210294

26. Chee J.L., Saidin S., Lane D.P., Leong S.M., Noll J.E., et al. Wild-type and mutant p53 mediate cisplatin resistance through interaction and inhibition of active caspase-9. // Cell Cycle. - 2013. - V. 12. - P. 278–288. doi: 10.4161/cc.23054

27. Frank A.K., Pietsch E.C., Dumont P., Tao J., Murphy M.E. Wild- type and mutant p53 proteins interact with mitochondrial caspase-3. // Cancer Biol. Ther. - 2011. - V. 11. - P. 740–745. doi: 10.4161/cbt.11.8.14906

28. Morselli E., Tasdemir E., Maiuri M.C., Galluzzi L., Kepp O., et al. Mutant p53 protein localized in the cytoplasm inhibits autophagy. // Cell Cycle. - 2008. - V. 7. - P. 3056–3061. doi: 10.4161/cc.7.19.6751

29. Brazdova M., Navratilova L., Tichy V., Nĕmcova K., Lexa M., et al. Preferential binding of hot spot mutant p53 proteins to supercoiled DNA in vitro and in cells. // PLoS ONE. - 2013. - V. 8. - P. e59567. doi: 10.1371/journal.pone.0059567

30. Gaiddon C., Lokshin M., Ahn J., Zhang T., Prives C. A subset of tumor-derived mutant forms of p53 down-regulate p63 and p73 through a direct interaction with the p53 core domain. // Mol. Cell. Biol. - 2001. - V. 21. - P. 1874–1887. doi: 10.1128/mcb.21.5.1874-1887.2001

31. Strano S., Fontemaggi G., Costanzo A., Rizzo M.G., Monti O., et al. Physical interaction with human tumor-derived p53 mutants inhibits p63 activities. // J. Biol. Chem. - 2002. - V. 277. - P. 18817–18826. doi: 10.1074/jbc.m201405200

32. McLaughlin-Drubin M.E., Crum C.P., Münger K. Human papillomavirus E7 oncoprotein induces KDM6A and KDM6B histone demethylase expression and causes epigenetic reprogramming. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2011. - V. 108. - P. 2130 –2135. doi: 10.1073/pnas.1009933108.

33. Reed A.L., Califano J., Cairns P., Westra W.H., Jones R.M., et al. High frequency of p16 (CDKN2/MTS-1/INK4A) inactivation in head and neck squamous cell carcinoma. // Cancer Res. 1996. - V. 56. - P. 3630 –3633. doi: 10.1016/s0194-5998(97)80093-9

34. Witkiewicz A.K., Knudsen K.E., Dicker A.P., Knudsen E.S. Th e meaning of p16(ink4a) expression in tumors: functional significance, clinical as- sociations and future developments. // Cell Cycle. - 2011. - V. 10. - P. 2497–2503. doi: 10.4161/cc.10.15.16776.

35. Saad H.M., Al-Hijazi A.Y., Khashman B.M. P53-tumor suppressor gene overexpression in human papilloma virus-infected patients with oral squamous cell carcinoma. // J Bagh College Dentistry. - 2011. - V.23. - P.70-76.

36. Badulescu F., Badulescu A., Crisan A., Popescu F.C. Study of the diagnosis and treatment of cancer located in the head and neck and correlation with expression of prognostic markers. // Rom J Morphol Embryol. - 2013. - V. 54(3). - P. 487–497.

37. Wang Z., Xia R.-H., Ye D.-X., Li J. Human Papillomavirus 16 Infection and TP53 Mutation: Two Distinct Pathogeneses for Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma in an Eastern Chinese Population. // PLoS ONE. - 2016. - V. 11(10). - P. e0164491. doi: 10.1371/journal.pone.0164491


Об авторах

А. И. Стукань
Клинический онкологический диспансер № 1, Краснодар; Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар
Россия

Анастасия Игоревна Стукань, аспирант кафедры онкологии, ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края, Россия, 350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146; кафедра онкологии с курсом торакальной хирургии факультета повышения квалификации и рофессиональной переподготовки специалистов ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 350029 Краснодар, ул. Российская, 140.


Конфликт интересов: Конфликта интересов нет.


В. А. Порханов
Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар; Научно-исследовательский институт – Краевая клиническая больница № 1 им. профессора С.В. Очаповского», Краснодар
Россия
Владимир Алексеевич Порханов, заведующий кафедрой онкологии с курсом торакальной хирургии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 350029 Краснодар, ул. Российская, 140.
Конфликт интересов: Конфликта интересов нет.


В. Н. Бодня
Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар; Научно-исследовательский институт – Краевая клиническая больница № 1 им. профессора С.В. Очаповского», Краснодар
Россия

Вадим Николаевич Бодня, доцент кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 350029 Краснодар, ул. Российская, 140; ГБУЗ «Научно-исследовательский институт – Краевая клиническая боль-ница №1 им. профессора С.В. Очаповского» Минздрава Краснодарского края; Россия, 350086, Краснодар, ул. 1 Мая, д. 167.


Конфликт интересов: Конфликта интересов нет.


О. Ю. Чухрай
Клинический онкологический диспансер № 1, Краснодар
Россия

Ольга Юрьевна Чухрай, ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края; Россия, 350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146.


Конфликт интересов: Конфликта интересов нет.


Ю. М. Макарова
Клинический онкологический диспансер № 1, Краснодар
Россия

Юлия Михайловна Макарова, ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края; Россия, 350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146.


Конфликт интересов: Конфликта интересов нет.


И. С. Элизбарян
Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар
Россия

Игорь Семенович Элизбарян, ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 350029 Краснодар, ул. Российская, 140.


Конфликт интересов: Конфликта интересов нет.


Для цитирования:


Стукань А.И., Порханов В.А., Бодня В.Н., Чухрай О.Ю., Макарова Ю.М., Элизбарян И.С. Молекулярно-генетический профиль плоскоклеточного рака головы и шеи. Медицинский вестник Юга России. 2018;9(3):50-57. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-3-50-57

For citation:


Stukan A.I., Porhanov V.A., Bodnya V.N., Chuhraj O.Yu., Makarova Y.M., Elizbaryan I.S. Molecular and genetic profile of head and neck squamous cell carcinoma. Medical Herald of the South of Russia. 2018;9(3):50-57. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-3-50-57

Просмотров: 698


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2219-8075 (Print)
ISSN 2618-7876 (Online)