Современный взгляд на проблему «дети с рекуррентными инфекциями» (часто болеющие дети) и их иммунный статус

Актуальность

Проблема, формулируемая как «часто болеющие дети (ЧБД)», несмотря на ее активное изучение с мно­гочисленных сторон (инфекционной, иммунологиче­ской, экологической и др.) [1], остаётся важной задачей педиатрии в связи с возросшей заболеваемостью среди детского населения [2]. Вопросы о необходимости и недостаточной эффективности современных методов профилактики и лечения остаются спорными, несмо­тря на научные достижения. ЧБД — проблема, кото­рая может быть рассмотрена в медицинском, социаль­ным и экономическом аспектах, так как она приводит к «хроническим» «больничным листам», снижению уровня здоровья детей, которые являются значимым ресурсом страны, обеспечивающим её будущее [3]. В современной педиатрии, детей с рекурретными ин­фекциям принято называть часто болеющими [4]. Эта группа диспансерного наблюдения в зарубежной ли­тературе соответствует понятию «пациенты с рекур­рентными острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ)». Таким образом, состояние, где имеется конста­тация факта повторных инфекций, начинает воспри­ниматься как диагноз [5].

Широко используемый в России термин «ЧБД» не является нозологической единицей, что подтвержда­ется отсутствием данного термина в Международной классификации болезней X пересмотра. В группу дис­пансерного наблюдения, входят дети с рекурретными инфекциями, возникающими вследствие как частых, по сравнению со взрослыми, заболеваний детей ран­него возраста, которые могут являться анатомо-физиологические особенности респираторного тракта, так и транзиторных нарушений в защитных системах ор­ганизма [6]. Например, мукоцилиарная система, осо­бенности строения бронхов [7]. В практике педиатра амбулаторно-поликлинического звена в группу ЧБД в основном входят пациенты с различной патологией. Группа ЧБД может состоять как из практически здо­ровых детей, так и из детей с хронической патологи­ей. В первом случае практически здоровый ребенок подвергается гипердиагностике и, как правило, не­адекватной иммунокоррекции, во втором, в связи с некорректной постановкой правильно поставленного диагноза, отсутствует своевременное назначение пато­генетической терапии [8]. Феномену «ЧБД» в течение последних десятилетий было посвящено значитель­ное количество исследований. Однако до настоящего времени, несмотря на достигнутые успехи мирового научного сообщества, не удалось выявить общих за­кономерностей предрасположенности таких детей к респираторным инфекциям [9]. He задумываясь о при­чинах вторичного иммунодефицита у детей, зачастую педиатры бессистемно назначают иммуномодуляторы, антибиотики, вызывающее настороженность. Анализ исследований, проводимых на протяжении последних 5 лет [10], показал, что первичная патология у детей с рекуррентными инфекциями носит конкретный ха­рактер и может быть обнаружена уже при первичном обследовании на амбулаторном этапе.

В Российской педиатрической практике к группе «ЧБД» детей определяют по критериям, предложенным А.А. Барановым и В.Ю. Альбицким в 1986 г. Ими было предложено дифференцировать детей, учитывая их воз­раст [11]. По определению ВОЗ, один из критериев при­своения статуса «ЧБД» — частота эпизодов ОРЗ за год (не менее пяти) [12]. Эти критерии позволяют причис­лить детей к группе часто болеющих до года, если они болеют ОРЗ 4 и более раз в год; от I до 3 лет — если ча­стота эпизодов превышает 6 и более раз в год; в возраст­ной категории от 3 до 5 лет — в случае регистрации ОРЗ 5 и более раз в год; а для детей старше 5 лет — 4 и более перенесенных ОРЗ в год [13]. Ряд отечественных исследо­вателей считает, что при благоприятном течении частота ОРЗ до 8 раз в год может являться вариантом нормы [14]. В категории часто болеющих детей исследователи вы­деляют две группы пациентов — дети, часто болеющие транзиторно (4-5 раз в году), и истинно часто болеющие (6 и более раз в году) [15]. В зарубежных странах крите­рии иные. В США детей, перенесших ОРЗ до 8 раз в год в возрастной категории от I до 3 лет, считают здоровыми [16]. Иные критерии частоты заболевания детей респира­торными инфекциями выделяют для детей, посещающих дошкольные образовательные учреждения, такие как детские сады, развивающие центры. У этих пациентов возрастает риск инфицирования при частых контактах с другими детьми, они могут переносить более 6 респира­торных эпизодов в год, из них 4 и более раз эти заболе­вания могут протекать тяжелее, чем у их сверстников, не посещающих образовательные учреждения [17][7]. Вместе с тем, самый высокий уровень респираторных заболе­ваний регистрируется у детей дошкольного и младшего школьного возраста в течение первого года посещения образовательных учреждений [18]. Выявлено, что дети первых трех лет жизни болеют острыми респираторными инфекциями в 2-2,5 раза чаще, чем дети 10 лет и старше. Однако частые и повторные респираторные заболева­ния способствуют сенсибилизации организма, и приво­дят к снижению иммунного статуса, что способствует образованию хронических воспалительных процессов респираторного тракта, а также замедлению физическо­го и нервно-психического развития детей [18]. Вместе с тем, в немецкой педиатрической практике пациентов с рекурретными инфекциями делят на две группы: детей, болеющих ОРЗ до 4 раз в год, относят к «инфекционно стабильным», а к «инфекционно лабильным» относят де­тей, болеющих 4 и более раз в год [19].

В зависимости от присутствия и выраженности фак­торов риска, предрасполагающих к усилению воздей­ствия инфекционного агента (наличия в семье других детей школьного возраста, посещения детского сада, пассивного курения) частота эпизодов ОРЗ у здорового ребенка может варьироваться от 4 до 8 раз в год [20][21]. У детей, страдающих атопией, чаще развиваются повтор­ные и персистирующие инфекции верхних дыхательных путей. Это может быть обусловлено повышенной воспри­имчивостью воспаленного эпителия дыхательных путей к патогенным микроорганизмам [22]. Многолетние ис­следования позволили выявить критерии определения детей в группу ЧБД. Для установления данной категории необходимо учитывать не только частоты эпизодов в год, но и повозрастной уровень заболеваемости, территорию проживания ребенка, уровень социализации, а пересма­тривать эти критерии необходимо не менее, чем раз в 5-7 лет [23]. Таким образом, в настоящее время группа ЧБД не является заболеванием или нозологической единицей. Это условная группа детей для диспансерного наблюде­ния в амбулаторном звене для проведения лечебных, ре­абилитационных мероприятий, в которую «прикрепля­ют» детей с частыми рецидивами острых респираторных эпизодов. ОРЗ у них возникают в результате транзиторных отклонений в системах защиты организма ребенка, и не имеющих стойких органических нарушений [24][25][26]. Именно рецидивы респираторных инфекций приво­дят к дисбалансу иммунного статуса организма и могут вызвать развитие хронического течения болезни. Пока­зателем оздоровления часто болеющих детей является эффективность реабилитационных и лечебных меропри­ятий [27]. У детей с нормальным иммунным статусом эти инфекции не нарушают роста и развития организма. Дети быстро реагируют на лечение, выздоровление бы­вает полным, в периоды между заболеваниями дети со­вершенно здоровы [22].

К факторам, способствующим формированию часто болеющих детей, описанных в различной литературе относят задержку развития иммунной системы, анатомо-физиологические особенности дыхательных путей у детей (особенности строения бронхов), питание, бы­товые условия [28]. Считают, что часто рецидивирую­щие или стойкие инфекционные состояния являются основным проявлением первичного иммунодефицита. Хотя большинство детей с рекуррентными инфекциями имеют нормальный иммунитет, важно вовремя распоз­нать, не является ли причиной частых инфекционных заболеваний ребенка иммунная недостаточность, чтобы обеспечить правильное обследование и лечение [29]. В современном мире существует незначительное количе­ство информации о вовлеченности полиморфных генов в формировании иммунного ответа на острые инфекции у детей. Несмотря на то что мировое научное сообщество совершило большой скачок в области изучения генома человека и в разработке методов анализа ДНК, до сих пор выявлено относительно небольшое число генов, которые в совокупности могут объяснить лишь отдельные звенья патогенеза развития острых инфекций.

Значительное количество исследований в течение по­следних десяти лет было направлено на изучение меха­низмов приобретенного компонента иммунной системы. А изучению функционирования врожденного иммуните­та на молекулярном уровне уделялось гораздо меньшее внимание.

Иммунодефицит может быть вторичным или первич­ным. Вторичный иммунодефицит (ВИД) обычно имеет место значительно позднее младенческого возраста; пер­вичный иммунодефицит (ПИД) в большинстве случаев является наследственным и проявляется в первые годы жизни. Две самые частые причины ВИД: плохое питание и ВИЧ-инфекция [21]. Иные причины — прием иммуносупрессорных препаратов, злокачественные заболева­ния (лимфома, лейкемия), недостаток протеина, вклю­чая энтеропатию с белковой дистрофией (целиакия). ВИД также появляется у пациентов с аплазией селезен­ки, серповидноклеточной анемии, сахарном диабете, тя­желых поражениях печени и почечной недостаточности [30].

ПИД — это группа наследственных заболеваний с нарушением функции иммунной системы, которые предрасполагают пациента к повышенной частоте забо­левания различными инфекциями, с более тяжелым про­теканием, с нарушением иммунного ответа с развитием аутоиммунных заболеваний, и к развитию злокачествен­ных заболеваний. ПИД встречается с частотой I на 2000 живых новорожденных [31]. Аномалии развития, приво­дящие к иммунодефициту, могут быть примерно класси­фицированы на дефекты гуморального (В-клеточного) иммунитета, клеточного (Т-клеточного) иммунитета, системы комплемента и фагоцитарной системы. Дефек­ты, при которых поражается гуморальный иммунитет, встречаются чаще других иммунных аномалий. На них приходится более 50 % всех диагностированных случаев первичного иммунодефицита [32]. Пациент, анамнез ко­торого внушает подозрение на наличие иммунодефици­та, должен быть немедленно направлен для дополнитель­ного обследования. Характерные признаки, внушающие подозрение на наличие ПИД или ВИД:

1. Шесть или более новых инфекционных заболева­ний за 12 месяцев.
2. Два или более случаев серьезных инфекционных заболеваний пазух носа или пневмонии в течение года.
3. Два или более эпизодов сепсиса или менингита.
4. Два или более месяцев прием антибиотика с не­значительным эффектом.
5. Необходимость внутривенного введения анти­биотиков и или госпитализации по поводу инфек­ции.
6. Оппортунистическая инфекция, например, пнев­мония, вызванная Pneumocystisjiroveci (carinii), осложнения после введения живых вакцин, на­пример, после пероральной прививки от полио­миелита, кори, краснухи или БЦЖ.
7. Наличие в семейном анамнезе случаев иммуно­дефицита или необъяснимых случаев ранней смерти.
8. Аутоиммунитет неясной этиологии.
9. Лимфопения в младенческом возрасте [33][21].

Основная цель наблюдения и лечения детей из группы ЧБД — предотвращения последующих респираторных эпизодов. Каждый клинический случай требует анализа с выявлением факторов риска и причин учащения часто­ты респираторной заболеваемости. Без их тщательного изучения и способствования снижению уровню неблаго­приятного воздействия сложнее прийти к эффективному оздоровлению. Основа диспансеризации группы ЧБД — это не приём каких-либо медикаментов, а реабилитация, включающая немедикаментозные мероприятия, такие как оптимальная организация режима дня, занятий и от­дыха в соответствии с возрастом ребенка, максимальное исключение раздражителей, создание благоприятного психологического климата, закаливание, а так же рацио­нальное питание, поливитаминотерапия [28]. Проводить данные мероприятия необходимо не только в организо­ванном коллективе, но и в семье.

Применение иммуномодулирующих лекарственных препаратов — одно из наиболее сложных сторон педиа­трии. Вирусные инфекции дыхательных путей — самые распространенные детские инфекционные заболевания; почти 100 % детей во всех странах мира в первые годы жизни переносят подобные заболевания. Хотя в значи­тельном большинстве случаев вирусные респираторные инфекции протекают в мягкой форме, с самопроизволь­ным излечением, примерно у 3 % детей во всех возраст­ных группах заболевания эти протекают более тяжело и требуют госпитализации [34]. Выбор противовирусных препаратов для лечения детей с ОРЗ весьма сложен, так как ряд препаратов эффективны только в отношении определенных вирусов, например, гриппа, у других же нет достаточного количества исследований в отношении безопасного использования их у детей, в том числе млад­шего возраста, их токсичности, побочного действия, ре­зистентности к ним вирусов [35].

Сложность объясняется обилием на фармакологи­ческом рынке подобных средств [36]. Выделение ЧБД в особую диспансерную группу наблюдения способствуют снижению неоправданной лекарственной нагрузки на ребенка. Именно при лечении таких пациентов чаще все­го применяют большое число лекарственных препаратов, включая антибиотики, так называемые иммунокорректо­ры, из-за чего в дальнейшем и возникают осложнения и отрицательные последствия, как для ребенка, так и для детской популяции в целом [37].

При назначении иммуностимулирующей терапии важно принимать во внимание «точки приложения» пре­паратов и патогенетические основы заболевания [38]. Для принятия решения о назначении иммунотерапии не­обходимо выявление четких клинико-иммунологических показаний. А терапия, безусловно, должна осуществлять­ся с мониторированием клинических и лабораторных по­казателей, включая иммунологический контроль, так как применение «вслепую» таких иммуностимуляторов, как производные цитокиновых препаратов и других, при­водят к еще большему дисбалансу в иммунной системе [39]. Множество препаратов обладают побочными и нежелательными эффектами и, следовательно, не допуска­ются к применению в педиатрической практике. Исходя из этого, нельзя недооценивать важность выбора лекарственного препарата для иммунокоррекции ребенка [40]. По классификации, предложенной J.W. Hadden и допол­ненной отечественными иммунологами, иммуномодуляторы разделяют на следующие группы: тимические, микробные, костномозговые, индукторы интерферонов, нуклеиновые кислоты, растительные, химически чистые иммуномодуляторы [38].

В настоящее время в России зарегистрировано 468 препаратов для иммунокоррекции, производимых 26 странами. Из них в Федеральном руководстве по исполь­зованию лекарственных средств (формулярная система), зарегистрировано 60 иммуномодуляторов. При этом четвёртый примерный перечень ВОЗ основных лекар­ственных средств для детей от апреля 2013 г. не включает рекомендации по использованию иммуномодуляторов у детей. Учитывая ограниченность клинических данных и доказательной базы, многих препаратов для иммунокор­рекции в настоящее время применение их остается дис­куссионным. Перечень препаратов для иммунотерапии постоянно растет. Схема рационального использования лекарств, которую рекомендует ВОЗ, стала наиважней­шей в развитии и улучшении медицинской и фармацев­тической помощи практически во всем мире [41]. По мнению Юшкова В.В., к нерациональном использованию иммуномодуляторов относится «применение иммуно­модуляторов при выявлении изменения отдельных по­казателей иммунограммы без клинических проявлений вторичной иммунной недостаточности, одновременное применение нескольких иммуномодуляторов с одина­ковым механизмом действия (индукторы интерферона и интерфероны), использование иммуномодуляторов с недоказанной эффективностью и безопасностью, ис­пользование иммуномодуляторов без учета возрастных ограничений, применение иммуномодуляторов в лекар­ственных формах, противопоказанных детям (например, настойки), несоблюдение дозирования режимов приема иммуномодуляторов» [42].

Единых подходов к современной иммунотерапии в настоящее время нет. Иммунотерапия может применять­ся в настоящее время в группе ЧБД, при затяжных, реци- дивирудющих и хронических инфекциях, по эпидемио­логическим показаниям.

При подборе препарата для иммунотерапии следует обязательно учитывать следующие условия: препарат дол­жен быть разрешен к использованию в педиатрии, иметь уровень А доказательности, использоваться строго по клиническим показаниям без предварительного анализа иммунограммы, должен применяться как в разгар забо­левания, так и для профилактики. В настоящее время ак­тивно изучается эффективность иммуномодулирующих лекарственных средств бактериального происхождения, обладающих также вакцинальным эффектом, которые помимо повышения активности неспецифических фак­торов иммунной защиты, еще образуют специфический иммунный ответ к наиболее значимым пневмотропным бактериальным возбудителям [43]. Проведенные в РФ и странах Европы неоднократные клинические исследова­ния эффективности и безопасности данных препаратов выявили, что данные препараты наиболее эффективны и безопасны для лечения детей с рекурретными инфекци­ями [38].

Одним из неотъемлемых условий снижения уровня заболеваемости является иммунопрофилактика. Частые ОРЗ не являются противопоказанием к проведению прививок по национальному календарю, и не должны являться поводом для медицинских отводов. Помимо плановых прививок таким детям требуется предлагать иммунизацию против гриппа, гепатита А, ветряной оспы [44].

Заключение

Дети с наличием в анамнезе частых повторных, или тяжелых, или необычных инфекционных заболеваний (ЧБД), требуют высокую степень настороженности в от­ношении диагноза иммунодефицита. Рекуррентная, или персистируютцая, инфекция является основным про­явлением ПИД. Хотя у большинства детей с рекуррент­ными инфекциями иммунитет в норме, важно сохранять бдительность при необычно частом или тяжелом про­текании инфекций. Раннее обращение к клиническому иммунологу в случаях подозрения на иммунодефицит играет ключевую роль, поскольку раннее выявление и лечение ПИД позволяет предупредить значительное по­ражение органа-мишени и улучшает выживание и дли­тельный прогноз.