Стратификация факторов риска развития тромбоэмболических осложнений у пациентов травматолого-ортопедического профиля

Введение

Ежегодный уровень случаев венозных тромбо­эмболических осложнений (ВТЭО) в европей­ской популяции колеблется между 0,08 % и 0,13 % [1]. Частота тромбозов глубоких вен (ТГВ) и тромбо­эмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) — ВТЭО — в различ­ных популяционных подгруппах зависит от множества факторов. Их количественная оценка носит лишь при­близительный характер ввиду невозможности учета всех случаев тромбозов и эмболий (табл.1).

Формирующийся при повреждении тканей и органов системный воспалительный ответ значительно повыша­ет риск ТГВ и ТЭЛА. Гиперкоагуляция, травма эндотелия и венозный стаз (триада Вирхова) были и остаются веду­щими причинами, приводящими к тромбоэмболическим осложнениям. Оперативное вмешательство неизбежно повреждает ткани и органы, создавая условия для разви­тия ТГВ и ТЭЛА (см. табл. 1).

Указанная научно-практическая проблема изложена в отечественной литературе в виде фундаментальных ра­бот таких авторов, как 3.С. Баркаган [3], А.П. Момот [3][4], В.А. Сизоненко [5] и др. Однако сведения о взаимосвязи факторов риска ТГВ и последующей ТЭЛА у пациентов травматолого-ортопедического профиля требуют регу­лярного пересмотра и систематизации.

Цель исследования — обзор литературы, посвящён­ной факторам и стратификации риска ВТЭО у пациентов травматолого-ортопедического про филя.

Частота встречаемости тромботических осложнений после трав и ортопедических операций

До широкого внедрения методов фармакопрофилак­тики частота ТГВ и ТЭЛА была чрезвычайно большой. В публикациях 70-80 гг. прошлого столетия приводятся сведения о 58 % частоте (от 50 % до 80 % при травмах раз­личной локализации) клинически значимых ТГВ и 0,9 % летальной ТЭЛА [6]. Без профилактики приблизительно у половины пациентов, оперированных по поводу эндо­протезирования тазобедренного или коленного суставов, развивались ТГВ или ТЭЛА. Однако только у 5 % этих па­циентов они были клинически манифестированы [7].

Сведения о частоте ВТЭО в эру широкого исполь­зования агрессивной профилактики антикоагулянтами приведены ниже (табл.2).

Исследованиями последнего десятилетия показано, что между различными популяциями пациентов хирур­гического профиля существуют десятикратные и двадца­тикратные различия в риске развития ВТЭО [12]. Приво­димые ниже (табл. 3) данные являются подтверждением этого факта.

Сохраняющаяся недостаточная клиническая насто­роженность в отношении ВТЭО, свойственный им высо­кий показатель асимптоматического (до определённого времени) развития фатальной ТЭЛА рассматриваются как причина равенства частот ТГВ и ТЭЛА после интра- медуллярного остеосинтеза бедренной кости (1,1 % (95 % ДИ: 0.9-1.4)) и после ампутаций нижней конечности (0,9 % (95 % ДИ: 0.4-1.7)). ВТЭО являются причиной 14 % всех смертей после остеосинтеза переломов шейки бедра. Неприемлемо высокими остаются частоты ВТЭО после остеосинтеза переломов костей голени (3,6 %; 95 % ДИ: 2.9-4.4) [13][14][15].

О чрезвычайно высокой частоте ВТЭО при переломах таза сообщают многие исследователи. В течение первых 11 дней после переломов тазового кольца ТГВ возникают у 33.7 % (данные непрямой компьютерной томографии), при этом симптоматическая манифестация отмечается только в 21,1 %. Нестабильные вертикальные переломы таза сопровождаются ВТЭО в 52 % [16][17].

Множественные и сочетанные травмы, боевая травма также являются причиной частых ВТЭО. У пострадав­ших с множественной травмой частота развития кли­нически манифестированных ВТЭО колеблется от 2,2 % (ТГВ 1,0 %, ТЭЛА 0,8 %, ТГВ+ТЭЛА 0,4 %) до 2,8 % (ТГВ 0,8 %; ТЭЛА 1,0 %; инфаркт миокарда 0,4 %, ишемический инсульт 0,6 %). При боевой травме высокие и множе­ственные ампутации, в среднем, в 2 раза повышают шанс развития ВТЭО (OR, 2; 95 % ДИ 1.35 3.42), что подтверж­дается статистикой: ТГВ 7,5 %, ТЭЛА 7,0 %, ТГВ+ТЭЛА 2,9 % [18][19][20].

Факторы риска ВТЭО

1. Факторы риска ВТЭО, специфические для забо­леваний и травм

В литературных обзорах и метаанализах оценивают­ся управляемые и неуправляемые факторы риска ВТЭО у пострадавших с изолированными, множественными и сочетанными травмами: возраст, индекс тяжести травмы (ISS), локализация переломов (таз, кости бедра или голени), повреждение спинного мозга, коморбидность, включая диабет, и избыточный вес [21][22]. Однако влия­ние этих факторов и, особенно, их сочетаний на частоту возникновения ТГВ/ТЭЛА неоднозначно, а публикуемые данные весьма противоречивы (табл. 4).

Анализ таблицы (табл. 4) показывает, что чаще всего в качестве факторов риска для пациентов с травмами и заболеваниями опорно-двигательной системы рассма­триваются:

• возраст (от 40 лет и старше),
• длительная неподвижность,
• онкологические заболевания,
• большие оперативные вмешательства,
• политравма,
• предшествующие тромбозы и эмболии,
• избыточный вес.

Прямая оценка влияния сочетаний различных фак­торов на частоту тромбоэмболических осложнений за­труднена. Лишь единичные публикации посвящены из­учению комбинаций таких факторов, и результаты этих исследований весьма противоречивы. Например, V. Singh et al. [27], анализируя частоту ВТЭО у 36 пациентов, пере­нёсших оперативные вмешательства по поводу опухолей костной ткани и не получавших профилактику тромбоза, сообщают о 2 ТГВ и I фатальной ТЭЛА в группе. На этом основании авторы делают вывод о переоценке влияния онкологической патологии на частоту ВТЭО.

Противопоставлением предыдущей работе может служить публикация В. Shallop et al. [28] о том, что после интрамедуллярного остеосинтеза метастатических пере­ломов длинных трубчатых костей (287 пациентов), часто­та ВТЭО составила 7,1 %, из которых ТЭЛА — 3,9 %, ТГВ — 3,3 %. Фактором, повышающим риск ВТЭО, авторы ци­тируемой публикации считают степень агрессивности рака лёгких (р <0.001). Отсутствие предварительной ра­диационной терапии статистически недостоверно сни­жало риск ВТЭО (р = 0.06). Таким образом, остеосинтез метастатических переломов повышает риск ВТЭО. Пики количества ВТЭО приходятся на 2, 8, 15 послеопераци­онные дни, а вероятность таких осложнений сохраняется 55 дней.

2.  Генетические факторы риска тромбоэмболий

Тромбофилия (гиперкоагуляционная готовность, претромботический статус), обусловленная аномалиями в системе свёртывания крови встречается в человеческой популяции. Выделяют две большие формы тромбофилии [29]:

• первичную — генетически обусловленную, врож­денную;
• вторичную — приобретённую, симптоматическую. Травму и её последствия можно рассматривать как частный случай вторичной тромбофилии.

Первичная тромбофилия является следствием поли­морфизма или мутаций генов, отвечающих за синтез бел­ков коагуляционного каскада свёртывающей системы. Среди множества генов, участвующих в регуляции коагу­ляционного каскада доказанным и сильным влиянием на возникновение тромбофилии обладают дефициты анти­тромбина, протеинов G, S; резистентность активирован­ному протеину С, фактор V Лейден F5 (G1691A), про­тромбин G20210A - F2 (20210А), гипергомоцистеинемия MTHFR (А1298С), антифосфолипидные антитела, избы­ток фактора VIII и другие. Популяционная частота перечис­ленных факторов колеблется от 7 % (фактор V Лейден) до 0.0005 % (антифосфолипидные антитела). Возникновение генетических аберраций кратно повышают относительные риски тромбоэмболических осложнений, например, дефи­цит протеина S повышает его в 4 раза [26].

Анализ генетических факторов риска ВТЭО при орто­педических операциях свидетельствует, что никакая един­ственная мутация или полиморфизм известных генов не являются достаточно значимыми для клинической страти­фикации риска. Тем не менее, одновременное исследование двух или более генов целесообразно, поскольку полимор­физм или мутации нескольких генов повышают риск, в сравнении с изменениями в единственном гене. В настоя­щее время ещё нет достаточных данных для мета-анализов, однако предполагается, что пациенты с несколькими мута­циями генов тромбофилии имеют повышенный риск воз­никновения ВТЭО [30][31].

Список исследованных генов и оценка их влияния на от­ношение шансов возникновения ВТЭО у пациентов, пере­нёсших эндопротезирование, приведён ниже (Таблица 5).

Сложность накопления больших баз данных и выбора соответствующего математического аппарата могут слу­жить объяснением противоречивых сведений о влияниях комбинаций аллелей и полиморфизма генов тромбофи­лии на риск ВТЭО. Например, R.Gohil et al. [32] на осно­вании мета-анализа публикаций о 126,525 случаях ВТЭО со 184,068 контрольных пациентов установил, что со­вместные мутация FVL и полиморфизм гена протромбина/С20210А создают более высокий риск ТГВ или ТЭЛА, чем их раздельные изменения. Однако для комбинаций мутаций MTHFR/C677T/TT, как и для мутаций MTHFR/ С677Т, MTHFR/A1298C, PAI-1, подобных зависимостей не выявлено.

Вышеописанное демонстрирует неоднозначность и сложность оценки результатов генетического анализа ри­сков ВТЭО. Тем не менее, все исследователи подчёркивают, что, несмотря на кратное увеличение шансов возникно­вения ВТЭО при первичных тромбофилиях, проведение адекватной тромбопрофилактики эффективно снижает ве­роятность ТГВ и ТЭЛА [33][34].

Принятым в настоящее время мнением является от­каз от рутинного выявления маркеров первичной тром­бофилии как экономически невыгодного. Тем не менее, рассматривая травму и операции как причину вторичной тромбофилии, можно предполагать эффективность такого действия в ряде индивидуальных случаев. Основанием для принятия решения о генетическом маркировании постра­давших или кандидатов на «холодные» ортопедические вме­шательства должны являться сведения о предшествовав­ших спонтанных тромбозах у пациентов или у их прямых родственников [26][35][36].

Стратификация риска ВТЭО у травматолого­ортопедических больных

Предотвращение ВТЭО требует использования на­дёжного инструмента для стратификации риска их раз­вития. Известны несколько калькуляторов рисков ВТЭО, учитывающих как биометрические характеристики пациентов, так и обстоятельства полученных травм, тя­жесть предстоящей операции, наличие или отсутствие сопутствующих заболеваний.

Принципы построения моделей оценки риска ВТЭО известны:

1. Проспективное или ретроспективное накопление данных.
2. Расчёт относительных рисков или отношения шан­сов для критериев, считающихся значимыми для возникновения ВТЭО.
3. Отбор критериев с наибольшими отношениями шансов.
4. Взвешивание отобранных критериев или постро­ение регрессионных уравнений с отобранными критериями.
5. Верификация модели на «обучающей» когорте па­циентов и в контрольной группе.
6. Валидизация модели и, в наилучших исследовани­ях, сравнение с существующими моделями.

Предлагаемые модели стратификации риска ВТЭО тем точнее, чем более качественными были базы дан­ных и чем больше было использовано признаков, опи­сывающих определённую когорту пациентов. Модели, построенные на «универсальных» когортах, грешат неточностью. Например, Zakai et al. [37], валидизируя три стратификационных модели Arcelus [38], Lutz [39], THRIFT [40], пришли к выводу, что пригодной для прак­тики следует считать модель Arcelus, которая завышает оценку риска ВТЭО, и пациент скорее получит соответ­ствующую профилактику ВТЭО, чем не получит.

Идеальная модель оценки риска ТГВ/ТЭЛА должна удовлетворять ряду требований:

1. Точно различать пациентов по уровню опасности развития ВТЭО.
2. Достоверно исключать пациентов, у которых веро­ятность тромбоэмболий невелика, и у которых не следует проводить фармакопрофилактику.
3. Предоставлять действенные рекомендации для предотвращения как ВТЭО, так и кровотечений, связанных с применением антикоагулянтов.
4. Быть простой в использовании в обычной клини­ческой практике с минимальной потребностью в лабораторных исследованиях и не требовать слож­ных вычислений.
5. Обеспечивать поддержку принятия решений от­носительно выбора механической, фармакологи­ческой профилактики или их комбинации.
6. Оставлять возможность для переоценки в зависи­мости от обновления научных данных.

К сожалению, ни одна из существующих систем оцен­ки риска ВТЭО не соответствует перечисленным выше требованиям.

He вдаваясь в детали различий эмпирических каче­ственных и экспертно - созданных моделей, отметим, что наибольшее распространение получили экспертные модели, хотя многие из них не имеют достаточной базы, подтверждающей эффективность [41].

Одной из первых моделей для стратификации риска ВТЭО на основе индивидуальных клинических сведений о пациенте является шкала Caprini [42][43]. Это балльная шкала, в которой каждый из 40 оцениваемых факторов ранжирован в категорию оценки от 1-го до 4-х баллов. Рекомендации по профилактике определяются суммой баллов по каждой категории. Шкала Caprini до недавне­го времени оставалась единственной шкалой, валидизированной не автором в когортах пациентов, перенёсших общехирургические, пластические, онкологические опе­рации [1][2][44].

Однако использование индивидуализированной мо­дели Caprini имеет ряд недостатков. Прежде всего, это относительная сложность инструмента, в результате чего некоторые больницы не могут обеспечить получение не­обходимых данных для достоверного его использования. Клиницисты часто просто игнорируют программное обеспечение на основе модели Caprini вместо того, чтобы пометить все факторы риска, просуммировать общее ко­личество баллов и выбрать способ профилактики на этой основе [30].

К моделям, использующим меньшее количество по­казателей, относится, например, модель Padua [45]. Хотя первоначально модель разрабатывалась для нехирурги­ческой когорты госпитализированных пациентов, даль­нейшие работы по её внешней валидизации подтвердили сильную корреляцию оценки в 4 и более баллов с воз­никновением клинически проявляющимися ТГВ и ТЭЛА среди пациентов отделений интенсивной терапии, кар­диологических и ортопедических стационаров [46][47][38]. Несмотря на то что модель Padua уступает в чувствитель­ности модели Caprini, она позволяет достаточно точно выделить категории пациентов, госпитализируемых в стационар и имеющих высокий риск возникновения ВТЭО [44].

Оценка риска ВТЭО должна сопровождаться оценкой риска кровотечений, который может быть значительно увеличен фактом оперативного вмешательства, влияни­ем медикаментов, генетическими причинами. Язвы же­лудка и двенадцатиперстной кишки, анамнестические сведения о кровотечениях в течение 3 месяцев, предше­ствовавших госпитализации, тромбоцитопения <50000 являются сильнейшими независимыми факторами риска кровотечений [48]. С приемлемой для целей травматолого-ортопедических стационаров может быть использова­на шкала HAS-BLED [49].

Авторами разработаны калькуляторы риска ВТЭО и кровотечений, использующие вышеописанные алгорит­мы Padua и HAS-BLED. Помимо оценки рисков, каль­куляторы интегрированы с рекомендациями по прове­дению профилактики в зависимости от стратификации рисков у пациента [50]. Калькуляторы имеют открытый программный код, распространяются на основе модели “as is” и доступны для всеобщего использования.