Безопасность и эффективность терапии генно-инженерно-биологическими препаратами ревматоидного артрита

Введение

Ревматоидный артрит (PA) является хрониче­ским, прогрессирующим и симметричным за­болеванием соединительной ткани, которое включает такие специфические симптомы, как отек, ско­ванность и боль в суставах. PA часто приводит к инвалидизации и затрудняет функциональную адаптацию паци­ентов [1]. У пациентов с PA часто отмечают депрессии, тревогу и стресс [2].

PA — аутоиммунное заболевание, при котором им­мунная система поражает весь организм, особенно си­новиальные соединения суставов. PA приводит к хро­ническому воспалению в суставах и инвалидности, если лечение не получается в полном объеме. Хотя точные причины PA не известны, многие ученые считают, что комбинация генетических признаков и триггеры окру­жающей среды ответственны за возникновение заболе­вания [3][4][5].

Эпидемиология

PA страдают больше 1 % населения всего мира. У жен­щин PA встречается в 3 раза чаще по сравнению с мужчи­нами [6]. PA наиболее чаще возникает у людей в возрасте от 40 до 65 лет. На Тайване распространенность и заболе­ваемость PA среди китайских мужчин и женщин намного ниже, по сравнению с остальными странами. Ежегодная

заболеваемость PA составила 15,8 случаев на 100 тыс. на­селения. Смертность у мужчин была выше, чем у жен­щин. Пациенты с PA имели более высокий риск смерти, особенно от заболеваний желудочно-кишечного тракта и инфекций, чем общее население Тайваня [7][8].

В развитие аутоиммунных реакций при PA важную роль играют гены, характерные для различных популя­ций. Более высокая распространенность PA в европей­ской популяции по сравнению с азиатской популяцией. Среди генетических факторов, идентифицированных в настоящее время, ген HLA-DRBl играет важную роль фактора предрасположенности PA в многочисленных этнических группах. Для европейской популяции спец­ифическим геном является ΡΤΡΝ22, а для азиатской по­пуляции — PADI4 [9].

Патогенез

Фибробласты играют важную роль в патогенезе PA. Фибробласты — это тип мезенхимальной клетки с им­муномодулирующими способностями. Фибробласты участвуют в экспрессии генов и способны устанавли­вать специфичные для ткани «адресные коды». «Адрес­ные коды» активно регулируют миграцию лейкоцитов на воспаленные участки. Фибробласты регулируют адгезию лейкоцитов при помощи эндотелиальных клеток [10]. По ходу течения PA фибробласты претерпевают изменения своих функций: в начале заболевания они утрачивают иммуносупрессивный ответ, а затем фибробласты при­обретают стимулирующий фенотип. В первые 3 месяца заболевания фибробласты имеют переходный функцио­нальный фенотип, что проявляется накоплением стой­ких инфильтратов [11].

В последнее время выявлено большое число генов с потенциальной восприимчивостью к PA. Пептидиларгинин-деиминаза 4 (PADI4) является одним из таких генов. Ген PADI4 распределяется в клетках различных гемопоэтических линий и определяется у большого количества людей с PA. Ген PADI4 расположен на хромосоме 1р36, где идентифицировано несколько полиморфизмов. Одним из наиболее исследованных полиморфизмов является PADI4-92 С/G. В ходе метаанализа, проведенного в Китае, установлена связь между полиморфизмом PADI4-92 C/G и риском PA, особенно в Южном Китае [12].

Остеопонтин (OPN) представляет собой иммунорегуляторный белок, который повышается при PA и осте­оартрите. Фосфолированный остеопонтин повышает активацию макрофагов и остеокластов. Этот процесс регулируется внеклеточной резистентной к тартрату кислой фосфатазой. При PA синовиальная жидкость со­держит недостаточное количество внеклеточной рези­стентной к тартрату кислой фосфатазы 5В, что ведет к увеличению фосфолированного остеопонтина и локаль­ного воспаления кости [13].

При PA фактор некроза опухоли (TNF) активирует фибробластоподобные синовиоциты (FLS), что увели­чивают синовиальное воспаление. Фактор некроза опу­холи индуцирует экспрессию генов двухфазно. Сначала преобладают нестабильные транскрипты, которые впо­следствии замещаются стабильными транскриптами. Стабилизация транскриптов, индуцированная с факто­ром некроза опухоли, происходит в течение суток [14]. Фибробластоподобные синовиоциты являются наиболее распространенным типом клеток в местах воспаления при PA. Фибробластоподобные синовиоциты способ­ствуют разрушению суставов цитокинами, хемокинами и молекулами, разрушающими матрикс. Фибробластопо­добные синовиоциты отличаются от здоровых синови­альных фибробластов экспрессией маркеров, генетиче­скими изменениями и внутриклеточным метаболизмом. Метаболические изменения происходят из-за воспале­ния в суставе, при котором концентрации питательных веществ, таких как глюкоза, кислород и глутамин, про­странственно и временно гетерогенны. Эти метаболи­ческие изменения повышают обмен метаболитов между фибробластами и другими синовиальными клетками. Метаболические изменения глюкозы, фосфолипидов, биоактивных липидов (сфингозин-1-фосфат, лизофосфатидная кислота) участвуют в активации фибробласто- подобных синовиоцитов, что ведет к их вовлечению в аспекты инициации иммунного ответа или аномальных иммунных реакций [15].

Генно-инженерные-биологические препараты при PA Тоцилизумаб

Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с рецеп­торами интерлейкина-6 человека [16]. Для сравнения эффективности и безопасности применения тоцилизумаба и метотрексата было проведено 24-хнедельное рандоми­зированное двойное слепое исследование, в ходе кото­рого 673 пациента поделили на несколько групп. Первая группа получала тоцилизумаб по 8 мг/ кг каждые 4 неде­ли, вторая группа получала метотрексат, начиная с 7,5 мг, с титрованием дозы до 20 мг в неделю в течение 8 недель, а третья группа получала плацебо. С 12-й недели иссле­дования уровень С-реактивного белка пришел в норму в группе с тоцилизумабом, в то время, как его уровень оставался выше нормы в группе с метотрексатом и пла­цебо [17].

В ходе изучения эффективности и безопасности при­менения тоцилизумаба было выяснено, что самой частой причиной прекращения лечения у пациентов было по­вышение ферментов печени: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). Среди ин­фекционных заболеваний часто встречалась пневмония (12 случаев) [18].

В Японии было проведено исследование, в ходе ко­торого ученые изучали безопасность применения тоци­лизумаба в течение 3-х лет. Наиболее частой причиной смерти была инфекция (28,47 % случаев). В 14,58 % слу­чаев причиной смерти были новообразования, среди которых часто встречалась лимфома. Это исследование показало, что профиль безопасности тоцилизумаба не ухудшался в течение 3 последующих лет лечения в от­ношении общей смертности, развития бактериальных инфекция, новообразований, перфорации желудка и сердечной недостаточности. Полученные данные под­тверждают долгосрочную безопасность применения препарата у пациентов с PA в реальной клинической практике [19].

Ритуксимаб

Ритуксимаб — моноклональное антитело, которое на­правляет трансмембранный белок CD20 на поверхность некоторых В-клеток. Связывание CD20 с В-клетками приводит к апоптозу В-клеток. Этот механизм приводит к селективному периферическому истощению В-клеток [20].

Эффективность ритуксимаба исследовалась в двух группах: получавших препарат в дозе 2x500 мг и 2x1000 мг. Клиническая эффективность в двух группах не от­личалась, но во второй группе отмечалось рентгеноло­гически значительное снижение повреждения через I год. Однако через 2 года в группе, применявшей более низкую дозу препарата, рентгенологически отмечалось также значительное снижение повреждения [21]. Обзор исследований показал, что ритуксимаб в сочетании с метотрексатом или лефлуномидом эффективнее моно­терапии ритуксимабом. Таким образом, монотерапия ритуксимабом не рекомендуется в большинстве тактик лечения [22].

Инфликсимаб

Инфликсимаб — химерное моноклональное антите­ло, которое специфически связывает как растворимый, так и связанный с мембраной факторы некроза опухоли (TNF-a) [23].

В ходе исследования изучались ранние факторы, по которым можно судить об эффективности лечения инфликсимабом. 35 пациентов с PA, у которых не было эффекта от применения метотрексата, вошли в иссле­дование. Пациентам вводили инфликсимаб в дозе 3-9 мг каждые 4-8 недель. Для оценки эффективности ле­чения у пациентов измеряли уровень сывороточного инфликсимаба и 9 цитокинов через 3, 6 и 12 месяцев применения препарата. Было установлено, что уровень интерлейкина-6 и интерлейкина-10 напрямую связаны с эффективностью лечения и достижением ремиссии. Уровни интерлейкина-6 и интерлейкина-10 до начала лечения предсказывают эффективность терапии через 1 год. Пациенты с высоким уровнем интерлейкина-6 и интерлейкина-10 в сыворотке крови до начала лечения нуждаются в более интенсивной терапии инфликсамибом для достижения клинического улучшения и ремис­сии заболевания через 1 год [24].

Инфликсамиб не оказывает генотоксического эффек­та у пациентов с PA, что было установлено в исследова­нии у 40 пациентов. Пациенты были случайно распреде­лены на две группы. В первой группе пациенты получали лечение метотрексатом, а во второй — инфликсамибом. В течение 24-х недель оценивалось влияние инфликсамиба на цитогенетические биомаркеры в периферических лимфоцитах пациентов с PA. После 24-х недель цитогене­тические маркеры у пациентов с PA не увеличились [25].

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты при терапии инфликсамибом артралгия, головная боль, инфекции верхних дыхательных путей [26].

Этанерцепт

Этанерцепт — первый одобренный ингибитор факто­ра некроза опухоли, который позволил добиться значи­тельного прогресса в лечении PA [27].

В ходе изучения эффективности и безопасности ле­чения этанерцептом у взрослых пациентов с PA средней и тяжелой степени, которые не могли принимать адалимумаб из-за наличия к нему антител или потери адек­ватного ответа на лечение. Всем пациентам был отменен адалимумаб и назначен этанерцепт с метотрексатом в дозировке 50 мг в неделю. Первой конечной точкой ис­следования было улучшение 20 % по критериям амери­канской коллегии ревматологии (ACR20) на 12-й неделе лечения. 30 пациентов (35,7 % от общего числа участни­ков) достигли ACR20 к 12-й неделе [28].

В ходе изучения эффективности и безопасности при­ема этанерцепта было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Пациенты были поделены на две группы. В течение 12 не­дель первая группа получала 50 мг этанерцепта, вторая — плацебо. С 12-й по 24-ю неделю обе группы стали полу­чать этанерцепт в дозе 50 мг. Через 12 недель о побочных эффектах в группе плацебо сообщили 61 % пациентов, а в группе с этанерцептом — 67 % пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами были эритема в месте инъекции, головная боль, сыпь в месте инъекции. Через 24 недели о побочных эффектах сообщили 78% от всех участников исследования. Наиболее частыми побочны­ми эффектами были: эритема в месте инъекции, головная боль и инфекции верхних дыхательных путей. Серьезные побочные эффекты были зарегистрированы у 7 пациен­тов (3 из группы плацебо и 4 из группы с этанерцептом) через 24 недели с момента начала исследования. За время исследования не было зарегистрировано случаев оппор­тунистических инфекций, летального исхода и злокаче­ственных новообразований [29].

Заключение

Генно-инженерные-биологические препараты вли­яют на патогенез PA, что следует из обзора литературы последних лет. Препараты снижают активность заболе­вания, количество обострений и позволяют улучшить качество жизни пациентов. Частым побочным эффек­том при приеме тоцилизумаба, из-за которого пациенты были вынуждены прекратить лечение препаратом, было повышение активности ферментов печени. Побочные эффекты, связанные с приемом инфликсимаба, которые встречались наиболее часто — артралгия, головная боль и инфекции верхних дыхательных путей. Наиболее ча­стыми побочными эффектами приема этанерцепта были эритема в месте инъекции, головная боль, сыпь в месте инъекции.

Тоцилизумаб показал долгосрочную безопасность применения препарата у пациентов с PA в реальной клинической практике. Ритуксимаб показал хорошую эффективность только в комбинации с метотрексатом и лефлуномидом, что не позволяет его рекомендовать в качестве монотерапии PA в большинстве тактик лечения. Пациенты с высоким уровнем интерлейкина-6 и интер­лейкина-10 в сыворотке крови до начала лечения нужда­ются в более интенсивной терапии инфликсамибом для достижения клинического улучшения и ремиссии забо­левания через 1 год.

Полученные результаты позволяют рекомендовать проведение дальнейших исследований генно-инженерных-биологических препаратов для поиска максимально эффективного препарата для лечения PA.