Preview

Медицинский вестник Юга России

Расширенный поиск

Безопасность и эффективность терапии генно-инженерно-биологическими препаратами ревматоидного артрита

https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-3-44-49

Полный текст:

Аннотация

В настоящем обзоре литературы рассмотрены вопросы эффективности и безопасности терапии генно-инженерно-биологическими препаратами при ревматоидном артрите. Подробно освещены результаты рандомизированных исследований последних лет. Системный поиск литературы проводился по базам данных Scopus, Web of Science, MedLine, elibrary и др.

Для цитирования:


Стрельцов Е.А. Безопасность и эффективность терапии генно-инженерно-биологическими препаратами ревматоидного артрита. Медицинский вестник Юга России. 2018;9(3):44-49. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-3-44-49

For citation:


Strel’tsov E.A. Safety and efficiency of therapy by gene-engineering-biological preparations of rheumatoid arthritis. Medical Herald of the South of Russia. 2018;9(3):44-49. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-3-44-49

Введение

Ревматоидный артрит (PA) является хрониче­ским, прогрессирующим и симметричным за­болеванием соединительной ткани, которое включает такие специфические симптомы, как отек, ско­ванность и боль в суставах. PA часто приводит к инвалидизации и затрудняет функциональную адаптацию паци­ентов [1]. У пациентов с PA часто отмечают депрессии, тревогу и стресс [2].

PA — аутоиммунное заболевание, при котором им­мунная система поражает весь организм, особенно си­новиальные соединения суставов. PA приводит к хро­ническому воспалению в суставах и инвалидности, если лечение не получается в полном объеме. Хотя точные причины PA не известны, многие ученые считают, что комбинация генетических признаков и триггеры окру­жающей среды ответственны за возникновение заболе­вания [3][4][5].

Эпидемиология

PA страдают больше 1 % населения всего мира. У жен­щин PA встречается в 3 раза чаще по сравнению с мужчи­нами [6]. PA наиболее чаще возникает у людей в возрасте от 40 до 65 лет. На Тайване распространенность и заболе­ваемость PA среди китайских мужчин и женщин намного ниже, по сравнению с остальными странами. Ежегодная

заболеваемость PA составила 15,8 случаев на 100 тыс. на­селения. Смертность у мужчин была выше, чем у жен­щин. Пациенты с PA имели более высокий риск смерти, особенно от заболеваний желудочно-кишечного тракта и инфекций, чем общее население Тайваня [7][8].

В развитие аутоиммунных реакций при PA важную роль играют гены, характерные для различных популя­ций. Более высокая распространенность PA в европей­ской популяции по сравнению с азиатской популяцией. Среди генетических факторов, идентифицированных в настоящее время, ген HLA-DRBl играет важную роль фактора предрасположенности PA в многочисленных этнических группах. Для европейской популяции спец­ифическим геном является ΡΤΡΝ22, а для азиатской по­пуляции — PADI4 [9].

Патогенез

Фибробласты играют важную роль в патогенезе PA. Фибробласты — это тип мезенхимальной клетки с им­муномодулирующими способностями. Фибробласты участвуют в экспрессии генов и способны устанавли­вать специфичные для ткани «адресные коды». «Адрес­ные коды» активно регулируют миграцию лейкоцитов на воспаленные участки. Фибробласты регулируют адгезию лейкоцитов при помощи эндотелиальных клеток [10]. По ходу течения PA фибробласты претерпевают изменения своих функций: в начале заболевания они утрачивают иммуносупрессивный ответ, а затем фибробласты при­обретают стимулирующий фенотип. В первые 3 месяца заболевания фибробласты имеют переходный функцио­нальный фенотип, что проявляется накоплением стой­ких инфильтратов [11].

В последнее время выявлено большое число генов с потенциальной восприимчивостью к PA. Пептидиларгинин-деиминаза 4 (PADI4) является одним из таких генов. Ген PADI4 распределяется в клетках различных гемопоэтических линий и определяется у большого количества людей с PA. Ген PADI4 расположен на хромосоме 1р36, где идентифицировано несколько полиморфизмов. Одним из наиболее исследованных полиморфизмов является PADI4-92 С/G. В ходе метаанализа, проведенного в Китае, установлена связь между полиморфизмом PADI4-92 C/G и риском PA, особенно в Южном Китае [12].

Остеопонтин (OPN) представляет собой иммунорегуляторный белок, который повышается при PA и осте­оартрите. Фосфолированный остеопонтин повышает активацию макрофагов и остеокластов. Этот процесс регулируется внеклеточной резистентной к тартрату кислой фосфатазой. При PA синовиальная жидкость со­держит недостаточное количество внеклеточной рези­стентной к тартрату кислой фосфатазы 5В, что ведет к увеличению фосфолированного остеопонтина и локаль­ного воспаления кости [13].

При PA фактор некроза опухоли (TNF) активирует фибробластоподобные синовиоциты (FLS), что увели­чивают синовиальное воспаление. Фактор некроза опу­холи индуцирует экспрессию генов двухфазно. Сначала преобладают нестабильные транскрипты, которые впо­следствии замещаются стабильными транскриптами. Стабилизация транскриптов, индуцированная с факто­ром некроза опухоли, происходит в течение суток [14]. Фибробластоподобные синовиоциты являются наиболее распространенным типом клеток в местах воспаления при PA. Фибробластоподобные синовиоциты способ­ствуют разрушению суставов цитокинами, хемокинами и молекулами, разрушающими матрикс. Фибробластопо­добные синовиоциты отличаются от здоровых синови­альных фибробластов экспрессией маркеров, генетиче­скими изменениями и внутриклеточным метаболизмом. Метаболические изменения происходят из-за воспале­ния в суставе, при котором концентрации питательных веществ, таких как глюкоза, кислород и глутамин, про­странственно и временно гетерогенны. Эти метаболи­ческие изменения повышают обмен метаболитов между фибробластами и другими синовиальными клетками. Метаболические изменения глюкозы, фосфолипидов, биоактивных липидов (сфингозин-1-фосфат, лизофосфатидная кислота) участвуют в активации фибробласто- подобных синовиоцитов, что ведет к их вовлечению в аспекты инициации иммунного ответа или аномальных иммунных реакций [15].

Генно-инженерные-биологические препараты при PA Тоцилизумаб

Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с рецеп­торами интерлейкина-6 человека [16]. Для сравнения эффективности и безопасности применения тоцилизумаба и метотрексата было проведено 24-хнедельное рандоми­зированное двойное слепое исследование, в ходе кото­рого 673 пациента поделили на несколько групп. Первая группа получала тоцилизумаб по 8 мг/ кг каждые 4 неде­ли, вторая группа получала метотрексат, начиная с 7,5 мг, с титрованием дозы до 20 мг в неделю в течение 8 недель, а третья группа получала плацебо. С 12-й недели иссле­дования уровень С-реактивного белка пришел в норму в группе с тоцилизумабом, в то время, как его уровень оставался выше нормы в группе с метотрексатом и пла­цебо [17].

В ходе изучения эффективности и безопасности при­менения тоцилизумаба было выяснено, что самой частой причиной прекращения лечения у пациентов было по­вышение ферментов печени: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). Среди ин­фекционных заболеваний часто встречалась пневмония (12 случаев) [18].

В Японии было проведено исследование, в ходе ко­торого ученые изучали безопасность применения тоци­лизумаба в течение 3-х лет. Наиболее частой причиной смерти была инфекция (28,47 % случаев). В 14,58 % слу­чаев причиной смерти были новообразования, среди которых часто встречалась лимфома. Это исследование показало, что профиль безопасности тоцилизумаба не ухудшался в течение 3 последующих лет лечения в от­ношении общей смертности, развития бактериальных инфекция, новообразований, перфорации желудка и сердечной недостаточности. Полученные данные под­тверждают долгосрочную безопасность применения препарата у пациентов с PA в реальной клинической практике [19].

Ритуксимаб

Ритуксимаб — моноклональное антитело, которое на­правляет трансмембранный белок CD20 на поверхность некоторых В-клеток. Связывание CD20 с В-клетками приводит к апоптозу В-клеток. Этот механизм приводит к селективному периферическому истощению В-клеток [20].

Эффективность ритуксимаба исследовалась в двух группах: получавших препарат в дозе 2x500 мг и 2x1000 мг. Клиническая эффективность в двух группах не от­личалась, но во второй группе отмечалось рентгеноло­гически значительное снижение повреждения через I год. Однако через 2 года в группе, применявшей более низкую дозу препарата, рентгенологически отмечалось также значительное снижение повреждения [21]. Обзор исследований показал, что ритуксимаб в сочетании с метотрексатом или лефлуномидом эффективнее моно­терапии ритуксимабом. Таким образом, монотерапия ритуксимабом не рекомендуется в большинстве тактик лечения [22].

Инфликсимаб

Инфликсимаб — химерное моноклональное антите­ло, которое специфически связывает как растворимый, так и связанный с мембраной факторы некроза опухоли (TNF-a) [23].

В ходе исследования изучались ранние факторы, по которым можно судить об эффективности лечения инфликсимабом. 35 пациентов с PA, у которых не было эффекта от применения метотрексата, вошли в иссле­дование. Пациентам вводили инфликсимаб в дозе 3-9 мг каждые 4-8 недель. Для оценки эффективности ле­чения у пациентов измеряли уровень сывороточного инфликсимаба и 9 цитокинов через 3, 6 и 12 месяцев применения препарата. Было установлено, что уровень интерлейкина-6 и интерлейкина-10 напрямую связаны с эффективностью лечения и достижением ремиссии. Уровни интерлейкина-6 и интерлейкина-10 до начала лечения предсказывают эффективность терапии через 1 год. Пациенты с высоким уровнем интерлейкина-6 и интерлейкина-10 в сыворотке крови до начала лечения нуждаются в более интенсивной терапии инфликсамибом для достижения клинического улучшения и ремис­сии заболевания через 1 год [24].

Инфликсамиб не оказывает генотоксического эффек­та у пациентов с PA, что было установлено в исследова­нии у 40 пациентов. Пациенты были случайно распреде­лены на две группы. В первой группе пациенты получали лечение метотрексатом, а во второй — инфликсамибом. В течение 24-х недель оценивалось влияние инфликсамиба на цитогенетические биомаркеры в периферических лимфоцитах пациентов с PA. После 24-х недель цитогене­тические маркеры у пациентов с PA не увеличились [25].

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты при терапии инфликсамибом артралгия, головная боль, инфекции верхних дыхательных путей [26].

Этанерцепт

Этанерцепт — первый одобренный ингибитор факто­ра некроза опухоли, который позволил добиться значи­тельного прогресса в лечении PA [27].

В ходе изучения эффективности и безопасности ле­чения этанерцептом у взрослых пациентов с PA средней и тяжелой степени, которые не могли принимать адалимумаб из-за наличия к нему антител или потери адек­ватного ответа на лечение. Всем пациентам был отменен адалимумаб и назначен этанерцепт с метотрексатом в дозировке 50 мг в неделю. Первой конечной точкой ис­следования было улучшение 20 % по критериям амери­канской коллегии ревматологии (ACR20) на 12-й неделе лечения. 30 пациентов (35,7 % от общего числа участни­ков) достигли ACR20 к 12-й неделе [28].

В ходе изучения эффективности и безопасности при­ема этанерцепта было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Пациенты были поделены на две группы. В течение 12 не­дель первая группа получала 50 мг этанерцепта, вторая — плацебо. С 12-й по 24-ю неделю обе группы стали полу­чать этанерцепт в дозе 50 мг. Через 12 недель о побочных эффектах в группе плацебо сообщили 61 % пациентов, а в группе с этанерцептом — 67 % пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами были эритема в месте инъекции, головная боль, сыпь в месте инъекции. Через 24 недели о побочных эффектах сообщили 78% от всех участников исследования. Наиболее частыми побочны­ми эффектами были: эритема в месте инъекции, головная боль и инфекции верхних дыхательных путей. Серьезные побочные эффекты были зарегистрированы у 7 пациен­тов (3 из группы плацебо и 4 из группы с этанерцептом) через 24 недели с момента начала исследования. За время исследования не было зарегистрировано случаев оппор­тунистических инфекций, летального исхода и злокаче­ственных новообразований [29].

Заключение

Генно-инженерные-биологические препараты вли­яют на патогенез PA, что следует из обзора литературы последних лет. Препараты снижают активность заболе­вания, количество обострений и позволяют улучшить качество жизни пациентов. Частым побочным эффек­том при приеме тоцилизумаба, из-за которого пациенты были вынуждены прекратить лечение препаратом, было повышение активности ферментов печени. Побочные эффекты, связанные с приемом инфликсимаба, которые встречались наиболее часто — артралгия, головная боль и инфекции верхних дыхательных путей. Наиболее ча­стыми побочными эффектами приема этанерцепта были эритема в месте инъекции, головная боль, сыпь в месте инъекции.

Тоцилизумаб показал долгосрочную безопасность применения препарата у пациентов с PA в реальной клинической практике. Ритуксимаб показал хорошую эффективность только в комбинации с метотрексатом и лефлуномидом, что не позволяет его рекомендовать в качестве монотерапии PA в большинстве тактик лечения. Пациенты с высоким уровнем интерлейкина-6 и интер­лейкина-10 в сыворотке крови до начала лечения нужда­ются в более интенсивной терапии инфликсамибом для достижения клинического улучшения и ремиссии забо­левания через 1 год.

Полученные результаты позволяют рекомендовать проведение дальнейших исследований генно-инженерных-биологических препаратов для поиска максимально эффективного препарата для лечения PA.

Список литературы

1. Smolen J.S, Aletaha D., McInnes I.B. Rheumatoid arthritis. // Lancet. – 2016. – V.388(10055). – P.2023-2038. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8

2. Vriezekolk J.E., van Lankveld W.G., Geenen R., van den Ende C.H. Longitudinal association between coping and psychological distress in rheumatoid arthritis: a systematic review. // Ann Rheum Dis. – 2011. – V.70(7). – P.1243-50. doi: 10.1136/ard.2010.143271

3. Rodríguez L.A., Tolosa L.B., Ruigomez A., Johansson S., Wallander M.A. Rheumatoid arthritis in UK primary care: incidence and prior morbidity. // Scand J Rheumatol.– 2009. – V. 38(3). – P. 173-7. doi: 10.1080/03009740802448825

4. Gabriel S.E., Michaud K. Epidemiological studies in incidence, prevalence, mortality, and comorbidity of the rheumatic diseases. // Arthritis Res Ther. – 2009. – V. 11(3). – P. 229. doi: 10.1186/ar2669

5. Scott D.L, Wolfe F., Huizinga T.W. Rheumatoid arthritis. // Lancet. – 2010. – V. 376(9746). – P. 1094-108. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60826-4

6. Huang C.M., Chen H.H., Chen D.C., Huang Y.C., Liu S.P., Lin Y.J. Rheumatoid arthritis is associated with rs17337023 polymorphism and increased serum level of the EGFR protein. // PLoS One. – 2017. – V. 12(7). – P. e 0180604. doi: 10.1371/journal.pone.0180604

7. Lai C.H., Lai M.S., Lai K.L., Chen H.H., Chiu Y.M. Nationwide population-based epidemiologic study of rheumatoid arthritis in Taiwan. // Clin Exp Rheumatol. – 2012. – V. 30(3). – P. 358–363.

8. Kuo C.F., Luo S.F., See L.C., Chou I.J., Chang H.C., Yu K.H. Rheumatoid arthritis prevalence, incidence, and mortality rates: a nationwide population study in Taiwan. // Rheumatol Int. – 2013. - V. 33(2). – P. 355-60. doi: 10.1007/s00296-012-2411-7

9. Zhu H., Xia W., Mo X.B., Lin X., Qiu Y.H., Yi N.J. GeneBased Genome-Wide Association Analysis in European and Asian Populations Identified Novel Genes for Rheumatoid Arthritis. // PLoS One. – 2016. – V. 11(11). – P. e 0167212. doi: 10.1371/journal.pone.0167212

10. McGettrick H.M., Butler L.M., Buckley C.D., Rainger G.E., Nash G.B. Tissue stroma as a regulator of leukocyte recruitment in inflammation. // J Leukoc Biol. – 2012. - V. 91(3). – P. 385-400. doi: 10.1189/jlb.0911458

11. Filer A., Ward L.S.C., Kemble S., Davies C.S., Munir H., Rogers R. Identification of a transitional fibroblast function in very early rheumatoid arthritis. // Ann Rheum Dis.– 2017. - V. 76(12). – P. 2105-2112. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211286

12. Guo Z.Y., Zhang J.X., Wu M., Mei Y.F., Lin X.J., Bu C. Metaanalysis of the association between PADI4 -92C/G polymorphism and rheumatoid arthritis in the Chinese population. // Braz J Med Biol Res. – 2017. – V. 50(10). – P. e 6115. doi: 10.1590/1414-431X20176115

13. Luukkonen J., Pascual L.M., Patlaka C., Lang P., Turunen S., Halleen J. Increased amount of phosphorylated proinflammatory osteopontin in rheumatoid arthritissynovia is associated to decreased tartrate-resistant acid phosphatase 5B/5A ratio. // PLoS One. – 2017. – V. 12(8). – P. e 0182904. doi: 10.1371/journal.pone.0182904

14. Loupasakis K., Kuo D., Sokhi U.K., Sohn C., Syracuse B., Giannopoulou E.G. Tumor Necrosis Factor dynamically regulates the mRNA stabilome in rheumatoid arthritisfi broblastlike synoviocytes. // PLoS One. – 2017. V. 12(7). – P.e0179762. doi: 10.1371/journal.pone.0179762

15. Bustamante M.F., Garcia-Carbonell R., Whisenant K.D., Guma M. Fibroblast-like synoviocyte metabolism in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. // Arthritis Res Ther. – 2017. – V. 19(1). – P. 110. doi: 10.1186/s13075-017-1303-3

16. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. Anti-interleukin-6 receptor antibody, tocilizumab, for the treatment of autoimmune diseases. // FEBS Lett. – 2011. – V.585(23). – P.3699-709. doi: 10.1016/j.febslet.2011.03.023

17. Jones G., Sebba A., Gu J., Lowenstein M.B., Calvo A., Gomez-Reino J.J. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. // Ann Rheum Dis. – 2010. – V. 69(1). – P. 88-96. doi: 10.1136/ard.2008.105197

18. Burmester G.R., Rigby W.F., van Vollenhoven R.F., Kay J., Rubbert-Roth A., Kelman A. Tocilizumab in early progressive rheumatoid arthritis: FUNCTION, a randomised controlled trial. // Ann Rheum Dis. – 2016. – V. 75(6). – P. 1081-91. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207628

19. Yamamoto K., Goto H., Hirao K., Nakajima A., Origasa H., Tanaka K. Longterm Safety of Tocilizumab: Results from 3 Years of Followup Postmarketing Surveillance of 5573 Patients with Rheumatoid Arthritis in Japan. // J Rheumatol. – 2015. – V. 42(8). – P. 1368-75. doi: 10.3899/jrheum.141210

20. Schioppo T., Ingegnoli F. Current perspective on rituximab in rheumatic diseases. // Drug Des Devel Ther. – 2017. - V.11. – P. 2891-2904. doi: 10.2147/DDDT.S139248

21. Tak P.P., Rigby W., Rubbert-Roth A., Peterfy C., van Vollenhoven R.F., Stohl W. Sustained inhibition of progressive joint damage with rituximab plus methotrexate in early active rheumatoid arthritis: 2-year results from the randomised controlled trial IMAGE. // Ann Rheum Dis. – 2012. – V. 71(3). – P. 351-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200170

22. Chatzidionysiou K., Lie E., Nasonov E., Lukina G., Hetland M.L., Tarp U., van Riel P.L. Effectiveness of disease-modifying antirheumatic drug co-therapy with methotrexate and lefl unomide in rituximab-treated rheumatoid arthritis patients: results of a 1-year follow-up study from the CERERRA collaboration. // Ann Rheum Dis.– 2012. – V. 71(3). – P. 374-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200003

23. Wolbink G.J., Vis M., Lems W., Voskuyl A.E., de Groot E., Nurmohamed M.T. Development of antiinfliximab antibodies and relationship to clinical response in patients with rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. – 2006. – V.54(3). – P.711-5.

24. Hayashi S., Suzuki K., Yoshimoto K., Takeshita M., Kurasawa T., Yamaoka K. Early Prognostic Factors Associated with the Efficacy of Infl iximab Treatment for Patients with Rheumatoid Arthritis with Inadequate Response to Methotrexate. // Rheumatol Ther. – 2016. V. 3(1). – P. 155-166.

25. Atteritano M., Mazzaferro S., Mantuano S., Bagnato G.L., Bagnato G.F. Effects of infliximab on sister chromatid exchanges and chromosomal aberration in patients with rheumatoid arthritis. // Cytotechnology.– 2016. – V. 68(2). – P. 313-8. doi: 10.1007/s10616-014-9782-4

26. Th orne C., Bensen W.G., Choquette D., Chow A., Khraishi M., Atkins C.J. Effectiveness and safety of infliximab in rheumatoid arthritis: analysis from a Canadian multicenter prospective observational registry. // Arthritis Care Res (Hoboken). – 2014. – V. 66(8). – P. 1142-51. doi: 10.1002/acr.22290

27. Scott L.J. Etanercept: a review of its use in autoimmune inflammatory diseases. // Drugs. – 2014. – V. 74(12). – P. 1379-410. doi: 10.1007/s40265-014-0258-9

28. Bessette L., Khraishi M., Kivitz A.J., Kaliyaperumal A., Grantab R., Poulin-Costello M. Single-Arm Study of Etanercept in Adult Patients with Moderate to Severe Rheumatoid ArthritisWho Failed Adalimumab Treatment. // Rheumatol Ther. – 2017. – V. 4(2). – P. 391-404. doi: 10.1007/s40744-017-0079-x

29. Hobbs K., Deodhar A., Wang B., Bitman B., Nussbaum J., Chung J. Randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the effi cacy and safety of etanercept in patients with moderately active rheumatoid arthritis despite DMARD therapy. // Springerplus. - 2015. - V. 4. – P. 113. doi: 10.1186/s40064-015-0895-9


Об авторе

Е. А. Стрельцов
Карагандинский государственный медицинский университет, Караганда
Казахстан

Стрельцов Евгений Александрович, врач-интерн, внутренние болезни


Конфликт интересов: Конфликта интересов нет.


Для цитирования:


Стрельцов Е.А. Безопасность и эффективность терапии генно-инженерно-биологическими препаратами ревматоидного артрита. Медицинский вестник Юга России. 2018;9(3):44-49. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-3-44-49

For citation:


Strel’tsov E.A. Safety and efficiency of therapy by gene-engineering-biological preparations of rheumatoid arthritis. Medical Herald of the South of Russia. 2018;9(3):44-49. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-3-44-49

Просмотров: 343


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2219-8075 (Print)
ISSN 2618-7876 (Online)