Информативность маркеров системного воспаления у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца: влияние симптомов депрессии и рестеноза в анамнезе

Введение

Несмотря на достигнутые успехи в профилак­тике и лечении, ишемическая болезнь серд­ца (ИБС) сохраняет лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности [1][2]. Показано, что системное воспаление является одним из факторов неблагоприятного прогноза пациента, в том числе после проведенной хирургической коррекции [3][4]. Интенсив­ность системного воспаления, возможно, отражают не только показатели врожденного иммунитета, опреде­ление которых не всегда возможно в общеклинической практике, но и показатели лейкоцитарной формулы. Сре­ди состояний, коморбидных ИБС, сопровождающихся повышенным уровнем воспаления, выделяют тревожно­депрессивные расстройства (ТДР).

По данным Росстата, заболеваемость сердечно-со­судистыми заболеваниями (ССЗ) в России в 2016 г. со­ставила 31,7 случаев на 1000 человек населения. В струк­туре причин заболеваемости ССЗ ИБС уступает только гипертонической болезни, составляя 23% (24,9% с пер­вично установленным диагнозом). На настоящий мо­мент в качестве основы лечения ИБС рассматривается ее хирургическое лечение. Ежегодно в мире проводится порядка миллиона коронарных шунтирований. Количе­ство же проведенных эндоваскулярных вмешательств на порядок превышает число операций на открытом серд­це [1]. В структуре выполняемых объемов высокотехно­логичной медицинской помощи при ИБС в Российской Федерации почти треть приходится на ангиопластику со стентированием [2], что объясняется не только большим числом пациентов с ИБС, но и особенностями метода, включая меньшую травматичность в сравнении с аорто­коронарным шунтированием и лучшую переносимость больными. Осложнения после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) со стентированием в ранний после­операционный период развиваются у 1,7-5% [3]. Наиболее опасным и распространенным в отдаленный послеопера­ционный период осложнением является рестеноз стента. Частота развития рестеноза при имплантации голометал­лического стента, по некоторым данным, может достигать 20-25% в течение первых 6 месяцев после проведения вме­шательства. Применение стентов с лекарственным покры­тием позволило сократить частоту развития рестеноза до 5-10%, что требует дальнейшей идентификации факторов риска повторной окклюзии сосуда [5].

Одним из независимых факторов риска рестеноза рассматривается воспаление, которое неизбежно акти­вируется в ответ на повреждение сосудистой стенки при имплантации коронарного стента. Роль местного воспа­ления в данной ситуации инициируется повреждением эндотелия, которое происходит при раздувании баллона и имплантации стента. Повреждение сосуда инициирует высвобождение ряда медиаторов, приводящих к адгезии тромбоцитов, нейтрофилов и моноцитов. Эти клетки вы­свобождают вазоактивные, тромбогенные и митогенные субстанции, которые вызывают вазоконстрикцию, при­водят к ремоделированию сосудов, пролиферации не­оинтимы, тромбозу и воспалению [6].

Оценить выраженность системного воспаления воз­можно не только путем определения цитокинового про­филя, но и с помощью оценки показателей абсолютного количества форменных элементов белой крови и расче­та их отношения. Так, в ряде исследований было выяв­лено, что снижение отношения количества лимфоцитов к моноцитам связано с тяжестью ИБС, наличием пред­шествующего инфаркта миокарда в анамнезе, а также повышением риска развития критической ишемии ниж­них конечностей [7]. Была продемонстрирована про­гностическая роль уровня циркулирующих моноцитов в развитии ССЗ. При анализе показателей лейкоцитарной формулы было показано, что количество моноцитов яв­ляется наиболее сильным прогностическим маркером развития ИБС у лиц при отсутствии клинической сим­птоматики [8]. Кроме того, уровень моноцитов отражал степень тяжести атеросклеротического стеноза у лиц с острым коронарным синдромом [9].

В качестве одного из новых маркеров воспаления и предикторов осложнений ССЗ, в частности, рестеноза стента, рассматривается отношение абсолютного числа моноцитов к уровню липопротеидов высокой плотно­сти [10]. Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), как известно, обладают противовоспалительным и антиатерогенным действием. Данная фракция липопротеидов тесно взаимодействует с моноцитами, нивелируя их провоспалительную и прооксидантную активности, ингиби­руя пролиферацию, миграцию моноцитов и окисление липопротеидов низкой плотности [11].

Показано, что отношение абсолютного числа моно­цитов к уровню ЛПВП выше у пациентов с высоким ко­личеством баллов по шкале SYNTAX, а также у пациен­тов при тромбозе стента [12]. Показатель коррелирует с большими кардиоваскулярными событиями и частотой развития стеноза стента, имплантированного по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST [13][14].

В качестве еще одного активно обсуждаемого мар­кера неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза рассматривается отношение абсолютных значений ней- трофилов к лимфоцитам. В частности, было показано, что его высокие значения являлись независимым преди­ктором рестеноза голометаллического стента (OШ 1,85, р=0,001) [15].

В последние десятилетия доказана также роль вос­паления в патогенезе депрессивных расстройств. Суще­ствуют убедительные доказательства того, что депрессия является независимым фактором риска как развития ИБС, так и фактором ухудшения прогноза при уже уста­новленном диагнозе [16]. Так, риск развития ИБС у здо­ровых людей при наличии депрессии возрастает от 1,5 до 2 раз, а в условиях коморбидности аффективная сим­птоматика повышает риск последующей сердечно-сосу­дистой заболеваемости и смертности в 1,5-2,5 раза [17]. Исследование GBD-2010, посвященное оценке глобаль­ного бремени болезней, впервые систематически и коли­чественно оценило депрессию как независимый фактор риска развития ИБС с использованием методики срав­нительной оценки риска. В ходе этого исследования было установлено, что депрессия является причиной около 3% всех случаев ИБС в мире [18].

Известно, что активация оси «гипоталамус-гипофизнадпочечники» является ключевым звеном в негативном влиянии депрессивных расстройств на сердечно-сосуди­стую систему. Кортикостероиды способны оказывать как ингибирующее, так и стимулирующее влияние на иммун­ную систему в зависимости от их содержания. Ремиссия депрессивного расстройства сопровождается нормализа­цией маркеров воспаления [19], отсутствие же ответа на проводимую терапию сопровождается их повышенным уровнем [20]. Было показано, что кортизол влияет на функцию моноцитов, снижая синтез ими фактора некро­за опухолей-α [21]. Согласно доступным литературным источникам, повышение значения упомянутого выше от­ношения числа нейтрофилов к лимфоцитам наблюдалось и при психических заболеваниях [22].

Таким образом, представляет интерес изучение пока­зателей общеклинического исследования крови у паци­ентов с ИБС и тревожно-депрессивными расстройства­ми (ТДР).

Цель исследования — изучить лабораторные марке­ры воспаления у пациентов со стабильной ИБС, оценить взаимосвязь интенсивности системного воспаления с симптомами депрессии.

Материалы и методы

В рамках проводимого когортного исследования в пе­риод 2016-2017 гг. обследованы 46 пациентов мужского пола в возрасте от 46 до 75 лет (средний возраст составил 60,15±7,73), госпитализированных с целью планового лечения ИБС (n =20) и для проведения планового ЧКВ со стентированием (n = 26). Диагноз ИБС, стенокардии напряжения устанавливался в соответствии с Нацио­нальными рекомендациями по диагностике и лечению стабильной стенокардии (ВНОК, 2008 г.) [23]. Показания к проведению ЧКВ со стентированием определялись с учетом рекомендаций ESC/EACTS по реваскуляризации миокарда, 2014 г.. Использовались стенты с лекарствен­ным покрытием.

Всем пациентам было проведено общеклиническое исследование в соответствии с клиническими стандар­тами. Забор крови производился между 7.00 и 9.00 утра натощак при госпитализации. У пациентов, госпитали­зированных для проведения ЧКВ со стентированием, по­вторная лабораторная оценка проводилась также на 3-4 сутки после операции. Число форменных элементов кро­ви определялось на автоматическом анализаторе Nihon Kohden. Оценка липидного профиля проводилась фото­метрическим способом.

Критериями включения в исследование были муж­ской пол, возраст от 45 до 75 лет, наличие стабильной ИБС, стенокардии напряжения, 2-3 функциональных классов с наличием показаний к госпитализации для консервативного лечения или проведения ЧКВ со стен­тированием. В качестве критериев исключения были приняты нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда на момент госпитализации, наличие психиче­ских заболеваний, наркомании, алкоголизма, онкологи­ческих заболеваний, хронических заболеваний, сопро­вождающихся системным воспалением: хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астмы, инфекционных заболеваний, воспалительных заболева­ний кишечника, болезней крови, хронической сердечной недостаточности ПБ и III стадии, деформирующего осте­оартрита. Группу сравнения составили лица без диагно­стированных ССЗ (n=16) сопоставимого возраста.

Для выявления и оценки степени выраженности симптомов тревоги и депрессии использовалась русско­язычная версия опросника Центра эпидемиологических исследований США (Center for Epidemiologic Studies Depression Scale, CES-D). Анкета CES-D включает в себя 20 пунктов, позволяющих оценить субъективную часто­ту симптомов депрессии и ранжировать их по степени тяжести в соответствии с количеством набранных бал­лов. Данный опросник является надежным инструмен­том скрининга тревожно-депрессивных симптомов. Его чувствительность составляет 0,83, специфичность — 0,78 [24].

В качестве маркеров воспалительной реакции оцени­вались абсолютное количество лейкоцитов и нейтрофилов, рассчитывались показатели отношения абсолютно­го числа моноцитов к уровню липопротеидов высокой плотности (ммоль/л), а также абсолютного числа нейтрофилов к лимфоцитам.

Статистическая обработка проводилась при помощи па­кета программ Statistica 6.0, Microsoft Office Excel 2010. Чис­ловые значения представлены в следующем виде — среднее значение ± стандартное отклонение (M±sd). Для проверки гипотезы о равенстве средних при нормальном распреде­лении в двух группах использовался F-критерий Фишера. При отличии распределения от нормального использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Проверку на нормальность распределения проводили с помощью кри­терия Колмогорова-Смирнова. Критерием статистической значимости результатов принимали р<0,05.

Все пациенты дали добровольное информирован­ное согласие на участие в исследовании в соответствии с Хельсинской декларацией [25]. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Исследо­вание было проведено в соответствии с международны­ми стандартами GCP.

Результаты

Характеристика включенных в исследование паци­ентов представлена в табл. 1. Группа пациентов, госпи­тализированных для консервативного лечения, и группа больных, которым проводилось ЧКВ, были сопостави­мы, в том числе, по возрасту, сопутствующей патологии, фракции выброса левого желудочка, получаемой тера­пии, статусу курения, выраженности симптомов депрес­сии.

Контрольная группа, включающая лиц без диагно­стированных ССЗ, была сопоставима с пациентами, имеющими ИБС, по возрасту, статусу курения, а также некоторым лабораторным показателям. Известно, что у пациентов с ИБС нередко отмечаются повышенные уров­ни ЛПНП и сниженные ЛПВП. В рамках настоящего ис­следования уровни ЛПНП в контрольной группе были несколько ниже, а уровни ЛПВП выше по сравнению с пациентами с ИБС, однако различия не достигали стати­стически значимого уровня. Возможно, это можно объ­яснить применением оптимальных доз статинов, пока­занных данной группе пациентов.

Было выявлено, что средний показатель отношения абсолютного числа моноцитов к уровню ЛПВП у па­циентов с ИБС, включенных в исследование, составил 0,48±0,05. Данный показатель значимо превышал со­ответствующие значения у лиц из группы сравнения (0,01<p<0,05). При оценке определяемых лабораторных показателей в группе сравнения также значимо ниже были уровни лейкоцитов, нейтрофилов, моноцитов. Кро­ме того, у лиц без диагностированных ССЗ отмечалась лучшая функция почек — более низкий уровень креатинина и более высокие показатели скорости клубочковой фильтрации. Различия между группами пациентов с диа­гностированными ССЗ были отмечены по абсолютному числу нейтрофилов, а также отношению числа моноци­тов к уровню ЛПВП (таблица 2). 

Симптомы ТДР различной степени тяжести были обнаружены у 8 пациентов, что составило 17,37% от их общего числа. У 13% были выявлены симптомы легкого ТДР и у 4,37% — симптомы тяжелого ТДР,

Согласно результатам исследований, нарастание уровня моноцитов периферической крови ассоцииро­вано с повышенной сердечно-сосудистой смертностью, развитием инфаркта миокарда и инсульта [26], в том числе и среди лиц, не имеющих заболеваний сердца и сосудов независимо от пола, возраста и классических факторов риска [27]. Было обнаружено, что у больных ИБС с со­путствующими симптомами ТДР отмечались статистиче­ски значимо более высокие средние значения содержания моноцитов и показателя отношения абсолютного числа моноцитов к уровню ЛПВП (р = 0,002), чем у лиц, не имев­ших тревожно-депрессивную симптоматику (табл. 3).

Таким образом, отношение количества моноцитов к уровню ЛПВП у пациентов с ИБС было значимо выше по сравнению со здоровыми лицами. При этом при наличии симптоматики депрессивного расстройства отмечалось еще более значимое увеличение показателя.

Обращает на себя внимание тот факт, что при вы­делении группы пациентов, ранее перенесших ЧКВ со стентированием, показатель моноциты/ЛПВП оказал­ся статистически значимо выше (0,476±0,05), чем у лиц без проведения процедуры стентирования в анамнезе (0,368±0,02, p=0,022). Несмотря на то, что оперативное вмешательство активирует процесс воспаления, при сравнении показателя моноциты/ЛПВП до проведения ЧКВ со стентированием и на 3-4-е сутки после вмеша­тельства не было обнаружено статистически значимого различия, что, возможно, объясняется ограничениями выборки пациентов. Учитывая, что 15,2 % включенных в исследование больных перенесли рестеноз ранее им­плантированного стента, представляло интерес выделить отдельно эту подгруппу пациентов. У этих лиц статисти­чески значимые различия отмечались по содержанию моноцитов. Более того, показатель моноциты/ЛПВП оказался в полтора раза выше, чем у пациентов с ИБС без рестеноза стента в анамнезе (р = 0,001, табл. 4).

Ряд исследований также доказал возможность ис­пользования лейкоцитов в качестве доступных био­маркеров, связанных с депрессивными расстройствами. Перспективным направлением является изучение экс­прессии ряда лейкоцитарных генов в диагностике де­прессии [28][29]. В то время как определение экспрессии генов на уровне лейкоцитов является сложным в повсед­невной клинической практике, подсчет их абсолютного числа может использоваться как показатель, отражаю­щий уровень системного воспаления.

При проведении исследования было показано, что от­ношение нейтрофилов к лимфоцитам оказалось значимо выше у пациентов с симптомами депрессии по сравне­нию с больными, их не имеющими (p = 0,023, табл. 3), а также в группе имеющих в анамнезе рестеноз стента (p = 0,048, табл. 4), что согласуется с имеющимися литератур­ными данными о значении этого показателя в качестве маркера неблагоприятного кардиального прогноза [30]. При оценке непосредственного влияния процедуры ЧКВ на данный показатель было выявлено, что проведение вмешательства закономерно приводило к увеличению отношения нейтрофилов к лимфоцитам (с 1,68±0,8 до 2,5±1,29, p = 0,033).

Заключение

Таким образом, по результатам проведенного иссле­дования было показано, что уровень системного воспале­ния, оцениваемый при помощи рутинных лабораторных показателей, был значимо выше как у лиц с неблагопри­ятным анамнезом ИБС, так и при сопутствующих сим­птомах депрессивного расстройства. Полученные резуль­таты согласуются с данными появившихся в последние годы работ, посвященных анализу отношений показа­телей абсолютного количества клеток периферической крови, как предикторов сердечно-сосудистых событий и маркеров воспалительного процесса. Их использование является перспективным в силу экономической эффек­тивности, простоте расчета, повсеместной доступности и достаточно высокой прогностической значимости.

Выводы

Рутинно определяемые лабораторные показатели оказываются информативными при оценке состояния воспаления у пациентов с ишемической болезнью сердца.

При наличии симптомов депрессии повышены значе­ния показателей, характеризующих воспаление.

Факт наличия рестеноза стента в анамнезе также со­провождается повышением воспалительных маркеров.