Preview

Медицинский вестник Юга России

Расширенный поиск

Уровни цитокинов у женщин постменопаузального возраста в зависимости от отдельных полиморфизмов генов VDR, COL1A1, LRP5

https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-2-67-74

Полный текст:

Аннотация

Цель: изучить сывороточные уровни про- и противовоспалительных цитокинов при постменопаузальном остеопорозе и их изменения в зависимости от отдельных полиморфных вариантов генов VDR, COL1A1 и LRP5. Материалы и методы: обследовано 180 женщин в постменопаузальном возрасте (60,0±0,77 лет). Остеоденситометрия выполнялась методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Детекция полиморфизмов 283 A>G (BsmI, rs1544410) гена VDR, -1997 C>A (rs1107946) и 1546 (6252) G>T (Sp1 S>s, rs1800012) гена COL1A1, 3989 C>T (Ala1330Val, rs3736228) и 1999 G>A (Val667Met, rs4988321) гена LRP5 осуществлялась методом ПЦР в режиме реального времени. В образцах сыворотки крови при помощи иммуноферментного анализа определялись уровни интерлейкинов (IL) -1β, -4, -6, -8, -10, -17А, фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), гамма интерферона (INF-γ), остеопротегерина (OPG), лиганда активатора рецептора ядерного фактора κВ (RANKL). Результаты: женщины с постменопаузальным остеопорозом характеризуются существенным (P<0,05) увеличением концентраций в сыворотке крови IL-1-β, IL-8, IL17А, TNF-α, RANKL и снижением уровней IL-4, IL-10. У обладателей генотипа GG полиморфизма rs1544410 отмечено (P<0,05) повышение уровней IL-1-β, RANKL, индекса OPG/RANKL и снижение значений IL-10. Женщины с генотипами GT или TT полиморфизма rs1800012 гена COL1A1 отличаются (P<0,05) снижением значений IL-10, OPG, индекса OPG/ RANKL, а лица, имеющие генотипы СА или АА полиморфизма rs1107946 гена COL1A1, – увеличением уровней IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, RANKL. Для носителей генотипа GA полиморфизма rs4988321 и генотипов СТ или ТТ полиморфизма rs3736228 гена LRP5 установлено снижение концентраций IL-10 (P<0,05). Заключение: полученные данные могут быть использованы для разработки индивидуализированных схем лечебно-профилактических мероприятий для женщин.

Для цитирования:


Майлян Э.А. Уровни цитокинов у женщин постменопаузального возраста в зависимости от отдельных полиморфизмов генов VDR, COL1A1, LRP5. Медицинский вестник Юга России. 2018;9(2):67-74. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-2-67-74

For citation:


Maylyan E.A. Cytokine levels in postmenopausal women depending on individual VDR, COL1A1, LRP5 gene polymorphisms. Medical Herald of the South of Russia. 2018;9(2):67-74. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-2-67-74

Введение

Остеопороз (ОП) — это хроническое систем­ное прогрессирующее метаболическое за­болевание скелета, которое характеризуется снижением минеральной плотности костной ткани и нарушением ее микроархитектоники, вследствие чего повышается риск возникновения переломов. Наиболее актуальным по распространенности, социальной и экономической значимости является постменопаузальный ОП.

В настоящее время основным объективным подходом в диагностике ОП является определение методом денси­тометрии минеральной плотности костной ткани, ко­торая существенно зависит от внешних и генетических факторов [1]. Причем вклад генетической составляющей в этиопатогенез заболевания достигает 60-80 % [2][3][4]. Выполненные исследования показали, что показатели мине­ральной плотности различных участков скелета у жен­щин постменопаузального возраста имеют ассоциации с отдельными полиморфизмами генов рецептора витамина D (VDR), 1-альфа цепи коллагена I типа (COL1A1), белка, связанного с рецептором липопротеинов низкой плотно­сти 5 типа (LRP5). Было установлено, что постменопау­зальный ОП в области поясничных позвонков L1-L4 име­ет ассоциации с генотипом GG полиморфизма rs1544410 гена VDR [5]. Остеопоротические изменения в зоне прок­симальных отделов правого и левого бедра, а также шеек правой и левой бедренных костей реже развиваются у женщин с генотипом СС и чаще у носителей генотипа СА и аллеля А полиморфизма rs1107946 гена COL1A1 [6]. Увеличенный риск развития постменопаузального ОП характерен для женщин, имеющих генотип GT и аллель Т полиморфизма rs1800012 гена COL1A1, тогда как генотип GG данного полиморфизма сочетается с низкой вероят­ностью формирования заболевания [7]. Кроме того, сре­ди женщин, имеющих ОП поясничных позвонков L1-L4 и левой бедренной кости, увеличена частота регистрации генотипа СТ и аллеля Т полиморфизма rs3736228, гено­типа GA и аллеля А полиморфизма rs4988321 гена LRP5, а среди здоровых женщин чаще регистрируются генотипы СС и GG вышеуказанных полиморфизмов [8].

Последние достижения в изучении патогенеза пост­менопаузального ОП свидетельствуют о ключевой роли в развитии заболевания иммунных факторов. Обусловлен­ные дефицитом эстрогенов изменения баланса цитокинов у женщин постменопаузального возраста вызывают угнетение остеобластогенеза, увеличение активности и количества остеокластов, что способствует усилению ре­зорбции костной ткани [9][10]. Учитывая генетическую составляющую в этиопатогенезе ОП и важную роль цитокинов в регуляции костного метаболизма, тем не ме­нее, к настоящему времени отсутствуют работы, направ­ленные на исследование особенностей статуса цитокинов у женщин постменопаузального возраста, имеющих раз­личные полиморфные варианты генов VDR, COL1A1 и LRP5.

Цель исследования: изучить сывороточные уровни провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при постменопаузальном остеопорозе, а также их изменения в зависимости от полиморфизмов rs1544410 гена VDR, rs1107946 и rs1800012 гена COL1A1, rs3736228 и rs4988321 гена LRP5.

Материалы и методы

Работа выполнена в Донецком Национальном меди­цинском университете. Обследованы 180 женщин в пост­менопаузальном возрасте (60,0±0,77 лет). В исследование не отбирались женщины, принимавшие заместительную гормональную и антиостеопоротическую терапию, глю­кокортикостероидные препараты. Исключались также пациенты с наличием овариоэктомии, эндокринных и метаболических расстройств, гематологических заболе­ваний, неопластических состояний, хронических заболе­ваний почек и печени, аутоиммунной патологии, систем­ных заболеваний соединительной ткани, хронических воспалительных заболеваний.

Женщинам выполнялась остеоденситометрия пояс­ничных позвонков L1-L4, проксимальных отделов и шеек левой и правой бедренных костей методом двухэнерге­тической рентгеновской абсорбциометрии. Использо­вались денситометры «Discovery W QDR Series X-Ray Bone Densitometer» (HOLOGIC Inc., США) и «Prodigy» (GE Medical Systems LUNAR, США). Результаты выража­лись в виде показателей минеральной плотности кости и Т-критерия.

В образцах сыворотки крови женщин определялись уровни интерлейкинов (IL) -1β, -4, -6, -8, -10, -17А, фак­тора некроза опухоли альфа (TNF-α), гамма-интерферо­на (INF-γ), остеопротегерина (OPG), лиганда активатора рецептора ядерного фактора кВ (RANKL). Исследова­ния выполнялись с помощью иммуноферментных тест-систем производства «Вектор-Бест» (п. Кольцово, Ново­сибирская обл., РФ), «eBiosciences» (San Diego, CA, США), «Biomedica Medizinprodukte» (GmbH & Co KG, A-1210 Wien, Германия).

Тестирование полиморфизмов 283 A>G (BsmI, rs1544410) гена VDR, -1997 C>A (rs1107946) и 1546 (6252) G>T (Sp1 S>s, rs1800012) гена COL1A1, 3989 C>T (Ala- 1330Val, rs3736228) и 1999 G>A (Val667Met, rs4988321) гена LRP5 осуществляли методом полимеразной цепной реакции с использованием соответствующих наборов и амплификатора ДТ-96 производства «ДНК-Технология» (Москва, РФ).

Статистическая обработка полученных результа­тов выполнялась при помощи программ «MedStat» и «STATISTICA for Windows 6.0» (StatSoft, Inc.). Для про­верки распределения показателей на нормальность ис­пользовался критерий хи-квадрат (χ2). В связи с тем что распределение большинства изученных показателей от­личалось от нормального, в описательной статистике использовались непараметрические методы. Вычисля­лись медиана (Ме), ошибка медианы (m). Для парных сравнений центров независимых выборок использовался W-критерий Вилкоксона. Статистически значимыми от­личия считались при P<0,05.

Результаты

На первом этапе проведения статистического анали­за полученных данных была выполнена оценка уровней цитокинов в сыворотке крови женщин в зависимости от состояния их костной системы. Для этого, исходя из результатов остеоденситометрии, все обследованные были распределены в 3 группы - здоровые (n=37, пока­затели Т-критерия до -1,0 стандартных отклонений от пиковой костной массы), с остеопенией (n=84, значения Т-критерия ниже -1,0 до -2,5 стандартных отклонений) и ОП (n=59, Т-критерий равен -2,5 стандартных отклоне­ний и ниже). При этом контрольная группа, группы жен­щин с остеопенией и ОП существенно не отличались по возрасту (соответственно 59,0+1,71, 60,5+1,09 и 60,0+1,44 лет, P>0,05) и длительности постменопаузального пери­ода (соответственно 10,0+1,73, 10,0+1,09 и 12,0+1,22 лет, P>0,05).

Установлено, что пациенты с ОП, по сравнению с кон­трольной группой, характеризовались (табл.1) более вы­сокими значениями в сыворотке крови IL-1-β (P<0,001), IL-8 (P=0,048), IL-17А (P=0,002), TNF-α (P=0,031), RANKL (P=0,032) и сниженными уровнями IL-4 (P=0,027), IL-10 (P<0,001). Аналогичной направленности различия были выявлены также и между группами женщин с ОП и остеопенией по уровням IL-1-β (Р=0,017), IL-8 (Р=0,031), IL- 10 (Р=0,018), IL-17А (Р<0,001), TNF-α (Р=0,002), RANKL (Р=0,023). Необходимо отметить, что больные остеопенией также отличались от контрольной группы значениями IL-1-β (увеличение, Р=0,004) и IL-10 (снижение, Р=0,008).

Наряду с этим не было установлено особенностей трех групп женщин по сывороточным показателям INF-γ и OPG (P>0,05). Кроме того, не было обнаружено разли­чий между выделенными группами и по индексу OPG/ RANKL, значения которого у здоровых женщин и па­циентов с ОП и остеопенией составил соответственно 28,0+21,1, 25,1+6,65 и 23,1 + 16,6 (P>0,05).

Для изучения ассоциаций полиморфизма rs1107946 гена COL1A1 с уровнями цитокинов обследованные жен­щины были распределены в 2 группы. Отдельно были выделены женщины с генотипом СС (n=126), который в ранее выполненных исследованиях обнаруживал связь с низким риском развития ОП [6]. Вторую группу (n=54) составили пациенты с генотипом СА (n=46) и небольшое количество лиц, имеющих генотип АА (n=8). Аналогич­ным образом были выделены две группы женщин и по полиморфизму rs1800012 гена COL1A1, исходя из того, что увеличенный риск развития постменопаузального ОП имеет связь с генотипом GT и аллелем Т, а генотип GG, наоборот, ассоциирован с низкой вероятностью за­болевания [7].

 

Таблица/ Table 1.

Концентрации цитокинов в сыворотке крови женщин постменопаузального возраста, имеющих остеопению и остеопороз

Cytokines serum concentrations in postmenopausal women with osteopenia and osteoporosi.

Показатель

Indexes

Уровни показателей (Me±m, пг/мл) среди женщин:

Indexes level (Me±m, pg/ml) among women:

Р между группами

Р between groups

Здоровых

healthy (группа 1) (group 1), n=37

с остеопенией

with osteopenia (группа 2) (group 2), n=84

с остеопорозом

with osteoporosis (группа 3) (group 3), n=59

IL-1-β

1,7+0,29

2,2+0,20

2,8+0,18

1-2: 0,004; 1-3: <0,001 2-3: 0,017

IL-4

2,2+0,40

2,1+0,15

1,6+0,19

1-3: 0,027

IL-6

0,4+0,65

0,9+0,25

1,3+0,83

1-3: 0,052

IL-8

5,7+4,36

8,05+1,10

10,3+3,11

1-3: 0,048; 2-3: 0,031

IL-10

4,1+0,69

3,05+0,30

2,0+0,27

1-2: 0,008; 1-3: <0,001 2-3: 0,018

й-17А

1,4+0,49

1,65+0,327

3,0+0,772

1-3: 0,002; 2-3: <0,001

TNF-α

0,0+0,50

0,0+0,26

0,0+0,70

1-3: 0,031; 2-3: 0,002

INF-γ

9,5+1,21

8,8+0,63

9,6+0,72

-

OPG

74,7+9,85

73,35+6,95

94,2+9,73

-

RANKL

2,5+0,32

2,6+0,21

3,3+0,47

1-3: 0,032; 2-3: 0,023

 

Таблица/Table 2.

Концентрации цитокинов в сыворотке крови женщин постменопаузального возраста в зависимости от генотипов полиморфизма 283 A>G (BsmI, rs1544410) гена рецептора витамина D (VDR)

Cytokines serum concentrations in postmenopausal women depending on vitamin D receptor gene (VDR) 283 A>G (BsmI, rs1544410) polymorphism genotypes

Показатель

Indexes

Уровни показателей (Me±m) среди женщин с генотипами по­лиморфизма 283 A>G (BsmI, rs1544410) гена VDR:

Indexes level (Me±m) among women with VDR gene 283 A>G (BsmI, rs1544410) polymorphism genotypes:

Р между группами

Р between groups

AA, n=26 (группа 1) (group 1)

AG, n=84 (группа 2) (group 2)

GG, n=70 (группа 3) (group 3)

IL-1-β (пг/мл) (pg/ml)

1,95±0,22

2,0±0,14

2,8±0,23

1-3: <0,001

2-3: <0,001

IL-4 (пг/мл) (pg/ml)

1,1±0,24

2,05±0,20

1,85±0,19

1-2: 0,004

1-3: 0,035

IL-8 (пг/мл) (pg/ml)

8,65±5,23

6,8±1,94

11,8±2,21

2-3: 0,012

IL-10 (пг/мл) (pg/ml)

3,1±0,74

3,3±0,35

2,1±0,28

1-3: 0,019

2-3: <0,001

RANKL (пг/мл) (pg/ml)

1,9±0,54

2,4±0,21

3,3±0,36

1-3: <0,001

2-3: <0,001

OPG/RANKL

33,2±16,13

29,6±15,55

17,4±3,07

1-3: 0,009

2-3: <0,001

Сравнительный анализ женщин с различными ва­риантами полиморфизма rs1107946 гена COL1A1 (табл. 3) показал, что лица, имеющие генотипы СА или АА, по сравнению с носителями генотипа СС имели более высо­кие уровни IL-4 (Р=0,006), IL-6 (Р=0,023), IL-8 (Р=0,023), IL-10 (Р=0,012), RANKL (Р=0,022). Женщин с генотипами GT или TT полиморфизма rs1800012 гена COL1A1 отли­чали от обладателей генотипа GG сниженные значения IL-10 (Р=0,007), OPG (Р=0,013), индекса OPG/RANKL (Р=0,042).

Следует отметить, что ни один из вышеуказанных полиморфизмов гена COL1A1 не показал ассоциаций (P>0,05) с показателями IL-1, Ж-17А, TNF-α, INF-γ. Не было обнаружено различий и среди женщин в зависимо­сти от полиморфизмов гена LRP5 (табл.4) как по концен­трациям вышеуказанных цитокинов, так и ряда других (IL-4, IL-6, IL-8, OPG, RANKL). Вместе с тем, лица с ге­нотипом GA полиморфизма rs4988321 имели более низ­кие значения IL-10, чем носители генотипа GG (Р=0,003). Аналогичное снижение содержания в сыворотке крови IL-10 было определено (Р=0,007) и у женщин, имеющих генотипы СТ или ТТ полиморфизма rs3736228.

Обсуждение

Таким образом, выполненные исследования демон­стрируют существенные изменения статуса цитокинов при постменопаузальном ОП, который характеризуются увеличением сывороточных концентраций провоспалительных цитокинов IL-1-β, IL-8, Ж-17А, TNF-α, RANKL и снижением уровней противоспалительных цитокинов IL-4, IL-10. Полученные результаты согласуются с совре­менными представлениями о роли иммунной системы в развитии постменопаузального ОП [9][10][11]. В настоя­щее время доказано, что снижение уровня эстрогенов в постменопаузу сопровождается усилением пролифера­ции и активацией Т-клеток, а также ингибированием их апоптоза. Вследствие этого увеличивается количество активированных Т-лимфоцитов и повышается продук­ция ими провоспалительных цитокинов. Итогом данных изменений является хроническая стимуляция остеокла­стов, приводящая к усилению резорбции костной ткани и развитию ОП. В связи с этим считают, что в патогенезе потери костной массы ключевую роль играют иммунные нарушения, а ОП называют хроническим иммуноопосредованным заболеванием [9][10].

Анализ уровней цитокинов в зависимости от генети­ческих маркеров показал, что те генотипы полиморфиз­мов генов VDR, COL1A1 и LRP5, которые в ранее выпол­ненных исследованиях показали связь с повышенным риском ОП [5][6][7][8], в большинстве своем обнаруживали ас­социации с увеличением концентраций провоспалитель­ных цитокинов и снижением противовоспалительных. И это естественно, так как вышеуказанные генотипы (ге­нотип GG полиморфизма BsmI гена VDR и др.) чаще ре­гистрируются именно среди больных ОП.

 

Таблица/Table 3

Содержание цитокинов в сыворотке крови женщин постменопаузального возраста в зависимости от отдельных полиморфизмов гена COL1A1

Cytokines serum concentrations in postmenopausal women depending on some COL1A1 gene polymorphisms

Показатели

Indexes

Уровни показателей (Me±m) среди женщин с различными генотипами полиморфизмов гена COL1A1:

Indexes level (Ме±т) among women with different genotypes of COL1A1 gene polymorphisms:

-1997 C>A (rsl 107946)

1546 (6252) G>T (Spl S>s, rsl800012)

CC

(n=126)

CA (n=46) + AA (n=8)

P

GG

(n=130)

GT (n=47) + TT (n=3)

P

IL-4 (пг/мл) (pg/ml)

1,7±0,14

2,4±0,25

0,006

1,9±0,16

1,8±0,21

0,699

IL-6 (пг/мл) (pg/ml)

0,75±0,36

1,4±0,69

0,023

0,9±0,40

1,1 ±0,57

0,791

IL-8 (пг/мл) (pg/ml)

7,85±1,66

10,9±2,93

0,023

7,9±1,93

10,25±1,6

0,280

IL-10 (пг/мл) (pg/ml)

2,7±0,27

3,6±0,42

0,012

3,1±0,29

2,3±0,30

0,007

OPG (пг/мл) (pg/ml)

75,4±5,83

84,5±9,53

0,281

85,5±5,88

60,1±8,99

0,013

RANKL(nrAvui) (pg/ml)

2,7±0,21

3,1 ±0,44

0,022

2,9±0,20

2,85±0,51

0,742

OPG/RANKL

24,4±10,9

26,0±7,59

0,419

28,0±10,2

21,3± 10,9

0,042

 

Таблица/Table 4

Концентрации цитокинов в сыворотке крови женщин постменопаузального возраста в зависимости от отдельных полиморфизмов гена LRP5

Cytokines serum concentrations in postmenopausal women depending on some LRP5 gene polymorphisms

Показатели

Indexes

Уровни показателей (Me±m) среди женщин с различными генотипами полиморфизмов гена LRP5:

Indexes level (Ме±т) among women with different genotypes ofLRP5gene polymorphisms:

1999 G>A (Val667Met, rs4988321)

3989 C>T (Alal330Val, rs3736228)

GG (n=157)

GA (n=23) + AA (n=0)

P

CC (n=125)

CT (n=51) + TT (n=4)

P

IL-4 (пг/мл) (pg/ml)

1,9±0,14

1,7±0,30

0,479

1,8±0,16

2,2±0,21

0,287

IL-6 (пг/мл) (pg/ml)

0,9±0,32

1,3±1,39

0,594

0,8±0,37

1,0±0,66

0,497

IL-8 (пг/мл) (pg/ml)

8,2±1,62

10,0±3,04

0,419

8,2±1,93

8,9±1,92

0,981

IL-10 (пг/мл) (pg/ml)

3,1±0,24

1,7±0,70

0,003

3,1±0,27

2,2±0,43

0,007

OPG (пг/мл) (pg/ml)

80,3±5,54

76,2±9,42

0,530

82,1±6,29

76,2±7,96

0,959

RANKL (пг/мл) (pg/ml)

2,8±0,22

3,1±0,40

0,689

2,8±0,25

3,0±0,34

0,589

OPG/ RANKL

25,4±9,05

21,0±7,78

0,589

27,4±10,81

23,6±8,70

0,650

Вместе с тем необходимо отметить особенности цитокинового статуса женщин с некоторыми полиморфны­ми вариантами изученных генов. Так, была установлена связь полиморфизмов rs3736228 и rs4988321 гена LRP5 с изменением уровней всего лишь одного цитокина (IL-10), а полиморфизма rs1800012 гена COL1A1 — только двух цитокинов (IL-10 и OPG). Важно отметить, что до­стоверные ассоциации концентраций в сыворотке OPG было свойственны только с генотипами полиморфизма rs1800012 гена COL1A1. При этом изменений уровней OPG в зависимости от других изученных полиморфиз­мов, также как и от состояния костной системы женщин, установлено не было.

К настоящему времени возможные механизмы, кото­рыми можно было бы объяснить связи генотипов поли­морфизмов генов COL1A1 и LRP5 с изменениями иммун­ных показателей, остаются неизвестными. Не исключено, что роль данных полиморфизмов в развитии ОП даже и не обусловлена прямым их влиянием на продукцию цитокинов. А выявленные связи с уровнями цитокинов опосре­дованы другими причинами, обусловленными сложными взаимодействиями в системах «ген-ген», «ген-внешние факторы». Ведь ОП является полигенным заболеванием. В его этиопатогенезе участвуют многие взаимовлияющие друг на друга гены, фенотипические проявления которых реализуются под воздействием широкого спектра внеш­них факторов (наличие и выраженность дефицита эстро­генов, витамина D и кальция, гиподинамия, курение, ра­совые различия и т.д.). Подтверждением этому является мнение о том, что мутации в гене COL1A1, участвующем в образовании коллагена, являются причиной структур­но-функциональных изменений основного компонента соединительной ткани и тем самым способствуют разви­тию ОП. В частности, одной из таких мутаций является полиморфизм rs1800012 в гене COL1A1, который приво­дит к увеличению соотношения α-1 и α-2 цепей коллагена и, в конечном итоге, к ухудшению костной микроархи­тектуры и увеличению риска переломов [12][13].

Известно, что мутации гена LRP5 могут оказывать не­посредственное действие на функцию костных клеток, процессы костеобразования и резорбции костной ткани. Белок, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности 5 типа, который кодируется геном LRP5, яв­ляется важным фактором в реализации сигналов по ка­ноническому Wnt-сигнальному пути [14]. Канонический (β-катенин-зависимый) Wnt-сигнальный путь — один из важнейших молекулярных сигнальных путей, кото­рый регулирует эмбриональное развитие и дифференцировку клеток, в том числе клеток костной системы. Нарушения Wnt-сигнализации, которые могут быть об­условлены мутациями гена LRP5, в сторону увеличения сопровождаются повышением интенсивности костео­бразования, а в сторону уменьшения — снижением кост­ной массы и нарушениям скелета [15]. Вместе с этим, необходимо указать на важную роль канонического Wnt- сигнальному пути в регуляции не только костных клеток, но и клеток иммунной системы [16]. Исходя из этого, можно предположить, что влияние полиморфизмов гена LRP5 на риск развития ОП может быть опосредованно и через воздействие на функцию дендритных клеток, лим­фоцитов. В том числе показано, что снижение LRP5/6- опосредованной сигнализации в дендритных клетках приводит к усилению дифференцировки эффекторных Т-клеток, увеличению производства провоспалительных цитокинов и уменьшению продукции IL-10 [17][18][19]. Это согласуется с полученными нами результатами, демонстрирующими связь генотипа GA полиморфизма 1999 G>A (Val667Met, rs4988321) и генотипов СТ или ТТ по­лиморфизма 3989 C>T (Ala1330Val, rs3736228) гена LRP5 со снижением уровней в сыворотке крови IL-10.

Механизмы, посредством которых мутации гена VDR, в том числе полиморфизм BsmI, участвуют в развитии остеопоротических изменений до настоящего остаются дискутабельными. Предполагается, что аллели риска об­условливают снижение экспрессии данного рецептора [15], что сопровождается уменьшением регулирующих эффектов витамина D на клетку. Возникает картина де­фицита витамина D даже при его достаточном количе­стве. Результатом этого является угнетение геномных эф­фектов витамина, направленных на абсорбцию кальция в эпителии кишечника. Развивается и недостаточность непосредственных механизмов воздействия витамина на клетки костной системы, в том числе остеобласты [20]. Все это может быть важными звеньями патогенеза ОП. Кроме того, страдает и регулирующее действие витами­на D на иммунные клетки. К настоящему времени уста­новлена его важная функция в обеспечении иммунного ответа, в том числе в подавлении чрезмерной продукции провоспалительных цитокинов и повышении образова­ния IL-10 [21]. По всей видимости, наличие генотипа GG полиморфизма 283 A>G (BsmI, rs1544410) сочетается со снижением эффектов витамина D на клетки иммунной системы, что может сопровождаться теми изменениями в цитокиновом балансе, которые были выявлены в нашей работе, а именно увеличением уровней IL-1-β, RANKL, индекса OPG/RANKL и снижением показателей IL-10.

Заключение

Таким образом, установлено, что женщины с пост­менопаузальным остеопорозом характеризуются су­щественным (P<0,05) увеличением концентраций в сыворотке крови IL-1-β, IL-8, IL-17A, TNF-α, RANKL и снижением уровней IL-4, IL-10. Полиморфные варианты генов VDR, COL1A1 и LRP5, которые обнаруживали ассо­циации с развитием постменопаузального остеопороза, в большинстве случаев имели аналогичной направленно­сти ассоциации с изменениями уровней вышеуказанных цитокинов. Вместе с тем были обнаружены и особен­ности цитокинового статуса у женщин в зависимости от генетических полиморфизмов. Полученные данные отражают важные патогенетические аспекты постмено­паузального остеопороза, в том числе в зависимости от генетических факторов, и могут быть использованы для разработки индивидуализированных схем лечебно-про­филактических мероприятий.

Список литературы

1. Boudin E., Van Hul W. Mechanisms in endocrinology: Genetics of human bone formation. // Eur J Endocrinol. – 2017. – V.177(2). – P.69-83. doi: 10.1530/EJE-16-0990.

2. Хусаинова Р.И., Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетические основы остеопороза. // Биомика. – 2014. – Т. 6. – №1. – С. 24–51.

3. Rocha-Braz M.G., Ferraz-de-Souza B. Genetics of osteoporosis: searching for candidate genes for bone fragility. // Arch Endocrinol Metab. – 2016. – V. 60(4). – P.391-401. doi: 10.1590/2359-3997000000178.

4. Urano T., Inoue S. Genetics of osteoporosis. // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2014. – V.452(2). – P.287-293. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.07.141

5. Майлян Э.А. Влияние полиморфизма 283 A>G (BSMI) гена рецептора витамина D на развитие остеопороза у женщин в постменопаузе. // Медицинский вестник Юга России. – 2016. – №4. – С. 32-38. doi: 10.21886/2219-80752016-4-32-38

6. Майлян Э.А. Роль полиморфизма -1997 C>A гена COL1A1 в развитии остеопороза различных участков скелета у женщин в постменопаузальном возрасте // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2017. – Т. 16. – №1. – С. 105-110.

7. Майлян Э.А. Полиморфизм Sp1 гена COL1A1 и риск развития остеопороза у женщин в постменопаузальном возрасте // Кубанский научный медицинский вестник. – 2017. – №1. – С. 90-94. doi: 10.25207/1608-6228-2017-1-90-94.

8. Майлян Э.А. Ассоциации отдельных полиморфизмов генов LRP5 и IL-6 с постменопаузальным остеопорозом // Сибирское медицинское обозрение. – 2017. – №6. – С. 98103. doi: 10.20333/2500136-2017-6-98-103.

9. Ginaldi L., De Martinis M. Osteoimmunology and Beyond. // Curr Med Chem. – 2016. – V.23(33). – P. 3754-3774.

10. Liu H., Luo T., Tan J., Li M., Guo J. Osteoimmunology’ Offers New Perspectives for the Treatment of Pathological Bone Loss. // Curr Pharm Des. – 2017. – V.23(41). – P.6272-6278. doi: 10.2174/1381612823666170511124459

11. Поворознюк В.В., Резниченко Н.А., Майлян Э.А. Роль иммунных факторов в патогенезе постменопаузального остеопороза // Проблемы остеологии. – 2013. – Т. 16. – №3. – С. 3-7.

12. Dytfeld J., Marcinkowska M., Drwęska-Matelska N., Michalak M., Horst-Sikorska W., Słomski R. Association analysis of the COL1A1 polymorphism with bone mineral density and prevalent fractures in Polish postmenopausal women with osteoporosis. // Arch Med Sci. – 2016. – V.12(2). – P.288-294. doi: 10.5114/aoms.2016.59253

13. Kurt-Sirin O., Yilmaz-Aydogan H., Uyar M., Seyhan M.F., Isbir T., Can A. Combined eff ects of collagen type I alpha1 (COL1A1) Sp1 polymorphism and osteoporosis risk factors on bone mineral density in Turkish postmenopausal women. // Gene. – 2014. – V.540(2). – P.226-231. doi: 10.1016/j. gene.2014.02.028

14. Lerner U.H., Ohlsson C. Th e WNT system: background and its role in bone. // J Intern Med. – 2015. – V.277(6). – P.630649. doi: 10.1111/joim.12368

15. Li W.F., Hou S.X., Yu B., Li M.M., Férec C., Chen J.M. Genetics of osteoporosis: accelerating pace in gene identifi cation and validation. // Hum Genet. – 2010. – V.127(3). – P.249-285. doi: 10.1007/s00439-009-0773-z

16. Pai S.G., Carneiro B.A., Mota J.M., Costa R., Leite C.A., Barroso-Sousa R. et al. Wnt/beta-catenin pathway: modulating anticancer immune response. // J Hematol Oncol. – 2017. – V.10(1). – P.101. doi: 10.1186/s13045-017-0471-6

17. Fu C., Liang X., Cui W., Ober-Blobaum J.L., Vazzana J., Shrikant P.A. et al. Beta-Catenin in dendritic cells exerts opposite functions in cross-priming and maintenance of CD8+ T cells through regulation of IL-10. // Proc Natl Acad Sci USA. – 2015. – V.112. – P.2823-2828. doi: 10.1073/ pnas.1414167112

18. Hong Y., Manoharan I., Suryawanshi A., Shanmugam A., Swaff ord D., Ahmad S. et al. Deletion of LRP5 and LRP6 in dendritic cells enhances antitumor immunity. // Oncoimmunology. – 2015. – V.5(4). – P.:e1115941. doi: 10.1080/2162402X.2015.1115941

19. Suryawanshi A., Manoharan I., Hong Y., Swaff ord D., Majumdar T., Taketo M.M. et al. Canonical WNT signaling in dendritic cells regulates Th 1/Th 17 responses and suppresses autoimmune neuroinfl ammation. // J Immunol. – 2015. – V.194. – P.3295-3304. doi: 10.4049/jimmunol.1402691

20. Майлян Э.А., Резниченко Н.А., Майлян Д.Э. Регуляция витамином D метаболизма костной ткани. // Медицинский вестник Юга России. – 2017. – №1. – С. 12-20. doi: 10.21886/2219-8075-2017-1

21. Поворознюк В.В., Резниченко Н.А., Майлян Э.А. Внескелетные эффекты витамина D. // Боль. Суставы. Позвоночник. – 2014.– №1-2. – С. 19-25.


Об авторе

Э. А. Майлян
Донецкий национальный медицинский университет им. М.Горького
Украина

Майлян Эдуард Апетнакович – к.м.н., доцент, кафедра клинической иммунологии, аллергологии и эндокринологии.

Донецк. 



Для цитирования:


Майлян Э.А. Уровни цитокинов у женщин постменопаузального возраста в зависимости от отдельных полиморфизмов генов VDR, COL1A1, LRP5. Медицинский вестник Юга России. 2018;9(2):67-74. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-2-67-74

For citation:


Maylyan E.A. Cytokine levels in postmenopausal women depending on individual VDR, COL1A1, LRP5 gene polymorphisms. Medical Herald of the South of Russia. 2018;9(2):67-74. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-2-67-74

Просмотров: 154


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2219-8075 (Print)
ISSN 2618-7876 (Online)