Preview

Медицинский вестник Юга России

Расширенный поиск

Безопасность и эффективность терапии современными препаратами идиопатического легочного фиброза (обзор литературы)

https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-1-17-22

Полный текст:

Аннотация

В настоящем обзоре литературы рассмотрены вопросы эффективности и безопасности терапии ингибиторами тирозинкиназ и пирфенидоном при идиопатическом легочном фиброзе. Подробно освещены результаты рандомизированных исследований последних лет. Рассмотрена эффективность приема ингибиторов тирозинкиназ по следующим ключевым точкам исследований: годовой темп снижения жизненной емкости легких, тест 6-минутной ходьбы, качество жизни пациента и частота обострений. Системный поиск литературы проводился по базам данных Scopus, Web of Science, MedLine, elibrary и другим.

Для цитирования:


Стрельцов Е.А. Безопасность и эффективность терапии современными препаратами идиопатического легочного фиброза (обзор литературы). Медицинский вестник Юга России. 2018;9(1):17-22. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-1-17-22

For citation:


Strel’tsov E.A. Safety and efficiency of therapy with modern preparations of idiopathic pulmonary fibrosis. Medical Herald of the South of Russia. 2018;9(1):17-22. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-1-17-22

Введение

Идиопатический легочной фиброз (ИЛФ) — хроническое заболевание неизвестной эти­ологии с необратимым снижением функции легких, респираторной недостаточностью и ограничен­ным поражением легких [1].

Идиопатический легочной фиброз является наиболее распространенным видом интерстициальной пневмо­нии. Постоянное прогрессирование заболевания ведет к нарушению функции легких с хронической респира­торной недостаточностью и нарушению качества жизни. После верификации диагноза 5-летняя выживаемость у пациентов составляет приблизительно 20 % [2].

Эпидемиология

Эпидемиологические данные свидетельствуют о ро­сте заболеваемости ИЛФ во всем мире. Заболеваемость ИЛФ аналогична заболеваемости такими заболеваниями, как рак желудка, рак печени, рак шейки матки и яичек. Заболеваемость варьируется от 0,22 до 93,7 на 100 000 в год во всем мире [3]. Заболеваемость ИЛФ в США состав­ляет от 42,7 до 63 случаев при использовании широкой дефиниции, в России — от 9 до 11 случаев на 100 000 на­селения, исходя из данных опросов крупных пульмоно­логических центров [4][5].

Патогенез

Патогенез легочного фиброза заключается в повреж­дении и инфильтрации эпителиальных клеток, а также активации фибробластов. Активированные фибробласты (α -SMA) являются ключевым звеном патогенеза фиброзных заболеваний. Активированные фибробласты (миофибробласты) увеличивают количество молекул внеклеточного матрикса (ECM), что ведет к разруше­нию ткани. Образование миофибробластов обусловле­но воздействием цитокинов, матричных белков и био­механического растяжения. [6]. Так как фибриллярный коллаген является основным компонентом фиброзных матриц легкого, понимание того, как миофибробласты и фибробласты получают и передают сигнал от фибрил­лярных коллагенов, будет способствовать разработке новых препаратов, влияющих на патогенез ИЛФ [7]. В патогенезе принимают участие DDR (рецепторы домен­ных дискоидинов тирозинкиназ), включая DDR1 (рецеп­тор доменных дискоидинов тирозинкиназы 1) и DDR2 (рецептор доменных дискоидинов тирозинкиназы 2). Взаимодействие между DDR1 и коллагеном облегчает ад­гезию и дифференцировку лейкоцитов, продуцирующих цитокины и хемокины [8]. В отличие от DDR1, у которого аутофосфолирование происходит при взаимодействии с коллагенами типа I-VI в эпителиальных клетках, DDR2 экспрессируется в фибробластах или клетках мезенхи­мального происхождения и активируется фибрилляр­ным коллагеном или коллагеном типа X [9]. Благодаря полученным данным можно предположить, что DDR2 принимает непосредственное участие в эпителиально­мезенхимальном перемещении (EMT) [10].

Современные принципы лечения ИЛФ. Ингибиторы тирозинкиназ

Нинтеданиб — внутриклеточный ингибитор тиро- зинкиназ, воздействующий на основные звенья пато­генеза ИЛФ: фактор роста фибробластов, эндотелия и тромбоцитов. Эффективность подтверждена исследо­ванием, в ходе которого ученые пришли к выводу, что применение нинтеданиба значительно уменьшало про­лиферацию сосудов, фиброз легких, снижало воспаление и способствовало улучшению функции легких у мышей. Ученые заразили мышей блеомицином в дозе 0,5 мг/кг. После развития легочной патологии было начато лечение нинтеданибом в дозе 50 мг/кг два раза в день перораль­но. С помощью компьютерной томографии были обна­ружены значительные участки легкого с более высокой плотностью после применения блеомицина, которые уменьшились после курса нинтеданиба [11]. В другом рандомизированном исследовании было выяснено, что специфический ингибитор для каждого рецептора фак­тора роста значительно снижает пролиферацию фибробластов легких. Нинтеданиб ингибировал дифференцировку и миграцию фибробластов, вызванных фактором роста in vitro. Количество фиброцитов, индуцированных введением блеомицина, уменьшалось после применения нинтеданиба. Тем самым было подтверждено, что антифибротические эффекты препарата опосредуются с по­давлением функции фиброцитов [12].

Препарат подавляет секрецию внеклеточного ма­трикса, что было доказано в 52-недельном рандомизиро­ванном исследовании. Исследование показало, что нинтеданиб замедлил прогрессирование заболевания за счет уменьшения ежегодного снижения жизненной емкости легких у пациентов, которые применяли нинтеданиб [13]

Одно из ведущих мест в патогенезе ИЛФ отводится мембранному белку из семейства DDR2. DDR2 играет ведущую роль в индукции фиброза. Исследования по­казали, что DDR2 может объединять действия трансфор­мирующего фактора роста и фибриллярного коллагена для ускорения миграции и пролиферации фибробластов легких. Кроме того, было подтверждено, что применение специфической сыворотки против белка DDR2 у зара­женных мышей демонстрирует эффективность против фиброза легких. Исследование показало новые механиз­мы, с помощью которых белок DDR2 активирует фиброз легкого [14].

Ингибиторы тирозинкиназ уменьшают прогрессиро­вание легочной гипертензии у пациентов с ИЛФ. Нинтеданиб ингибировал пролиферацию, предотвращал окклюзию стенок сосудов и апоптоз. Эффекты были свя­заны с нормализацией уровня сывороточного фактора роста эндотелия. Препарат эффективно блокировал дифференцировку миофибробластов и уменьшал легочной и миокардиальный фиброз [15].

Нинтеданиб снижает синтез коллагена, индуциро­ванного фактором роста. Эффект нинтеданиба изучался в двух группах in vitro, где сравнивали пролиферативную способность, метаболизм внеклеточного матрикса в лег­ких человека с ИЛФ и контрольными легкими без фибро­за. Ученые обнаружили, что ингибитор тирозинкиназ нинтеданиб, предотвращает увеличение фактора роста пролиферации в легких с идиопатическим легочным фи­брозом [16].

52-недельное двойное слепое рандомизированное ис­следование, в ходе которого контрольная группа приме­няла 150 мг нинтеданиба два раза в день, а вторая группа — плацебо, — показало, что нинтеданиб снижал прогресси­рование ИЛФ. Ключевыми точками были: годовой темп снижения жизненной емкости легких и время наступле­ния первого обострения ИЛФ. Вторая фаза испытания показала, что применение 150 мг нинтеданиба два раза в день снижало вдвое снижение функции легких и частоту обострений заболевания [17]. Снижение частоты обо­стрений — важный показатель, потому что обострения способствуют прогрессированию ИЛФ и резкому со­кращению жизненной емкости легких [18]. Нинтеданиб у пациентов с верифицированным идиопатическим ле­гочным фиброзом за 5 лет до рандомизации уменьшил годовое снижение жизненной емкости легких на 50% по сравнению с плацебо [19].

Безопасность приема ингибиторов тирозинкиназ

Профиль безопасности и эффективности нинтедани- ба в клинической практике соответствует результатам, полученным в ходе клинических испытаний. Среди по­бочных эффектов наиболее часто наблюдались расстрой­ства желудочно-кишечного тракта. Среди других побоч­ных эффектов особый интерес представляет повышение активности ферментов печени, кровотечения и наруше­ния со стороны сердечнососудистой системы. Для макси­мальной эффективности лечения необходимо добиться от пациента приверженности к лечению, строгого соблю­дение дозировок, осуществлять регулярный мониторинг и бороться с нежелательными эффектами, такими как диарея, для снижения риска прекращения постоянного лечения пациента Дальнейшее исследование эффектив­ности и безопасности нинтеданиба являются оправдан­ным [20].

Ингибиторы тирозинкиназ замедляют снижение функции легких у пациентов с ИЛФ, но каждая из этих групп ингибиторов тирозинкиназ состоит из большого количества лиганд и рецепторов с плейотропной актив­ностью на разные типы клеток. Влияние взаимодействия лиганд — рецептор и сигнальные пути — необходимо из­учать и оценивать в клетках разного типа, так как ингиби­рование пути может оказывать нежелательные эффекты [21]. В подтверждение можно вспомнить опыт изучения мезилата иматиниба, который рассматривался как пер­спективное средство для ингибирования пролиферации фибробластов, но было обнаружено, что этот ингибитор тирозинкиназы индуцирует апоптоз и нарушает процесс дифференцировки в эпителиальных клетках [22].

Дальнейший вектор исследований

Эффективность препаратов из группы ингибиторов тирозинкиназ послужила главным толчком для изучения новых веществ, действующих селективно. Доклиническое исследование фармакокинетики препарата из группы ин­гибиторов тирозинкиназ KBP-7018 показало хорошие ре­зультаты. KBP-7018 имеет приемлемый для лечения ИЛФ период полувыведения и пероральную биодоступность. Высокая эффективность препарата и селективность ре­цепторов, на которые влияет средство, позволяют реко­мендовать дальнейшие испытания [23].

Пирфенидон. Эффективность

Пирфенидон — пероральный антифибротический препарат, оказывающий множество эффектов, таких как регуляция профибротических и провоспалительных каскадов цитокинов, уменьшение пролиферации фибробластов и образования коллагена [24]. Пирфенидон снижает окислительные реакции и инфильтрацию воспа­лительными клетками, что снижает фиброз у зараженных мышей [25]. Комбинация пирфенидона с нинтеданибом снижала пролиферацию фибробластов и миофибробластов больше, чем лечение каждым из препаратов по от­дельности [26]. Пациенты, получавшие лечение пирфенидоном, реже госпитализировались с респираторными заболеваниями, по сравнению с группой плацебо [27]. Метаанализ клинических испытаний показал, что лече­ние пирфенидоном в течение 120 недель снижает риск смертности у пациентов с ИЛФ, по сравнению с приемом плацебо [28].

Безопасность

Побочные эффекты у группы пациентов, получав­ших лечение пирфенидоном, встречались чаще, нежели в группе с плацебо. Побочные эффекты с высокой часто­той встречаемости — сыпь, тошнота и светочувствитель­ность. В целом, лечение оказалось безопасным, профиль побочных эффектов остается приемлемым [29].

Светочувствительность — частая причина снижение дозы и отмены пирфенидона. Эффективным способом борьбы со светочувствительностью является использо­вание солнцезащитного крема и закрытой одежды. При выраженной светочувствительности для облегчения симптомов используют местно крем со стероидами или сульфадиазин серебра. Поражение печени также может быть причиной отмены препарата. До начала лечения пирфенидоном у пациентов берут биохимический ана­лиз крови, в котором оценивают уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). При повышении уровня АЛТ и АСТ без гипербилирубинемии доза препарата уменьшается или пре­кращается до того момента, пока показатели АЛТ и АСТ не придут к норме. Если повышение показателей АЛТ и АСТ сопровождается гипербилирубинемией, то прием пирфенидона следует прекратить. Контроль показателей АЛТ и АСТ должен проводиться ежемесячно в течение первых 6 месяцев лечения препаратом, а затем контроль осуществляется 1 раз в 3 месяца [30].

Заключение

Ингибиторы тирозинкиназ и пирфенидон влияют на патогенез ИЛФ, что следует из обзора литературы по­следних лет. Препараты снижают количество обострений в течение года, степень прогрессирования дыхательной недостаточности и улучшают качество жизни пациентов. Побочные эффекты в основном связаны с раздражени­ем желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея), также часто встречаются реакции гиперчувствительности. По­бочные эффекты представленных препаратов легко купируются и редко служат причиной отмены приема препаратов. Реже встречались случаи кровотечений, по­вышение активности ферментов печени и нарушения со стороны сердечнососудистой системы.

Эффективность и безопасность применения под­тверждена как в доклинических испытаниях, так и в исследованиях в медицинских центрах на практике. По­лученные результаты позволяют рекомендовать прове­дение дальнейших исследований препаратов, влияющих на патогенез ИЛФ. Отдельного внимания заслуживает изучение механизмов действия препаратов на отдельные рецепторы, с целью поиска препарата с селективным ме­ханизмом действия.

Список литературы

1. Bonella F., Stowasser S., Wollin L.. Idiopathic pulmonary fibrosis: current treatment options and critical appraisal of nintedanib. // Drug Des Devel Ther. – 2015. - V.9. - P.6407-19. doi: 10.2147/DDDT.S76648 http://bmjopenrespres.bmj.com/content/4/1/e000192

2. Richeldi L., du Bois R.M., Raghu G., Azuma A., Brown K.K., Costabel U. et all. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. // N Engl J Med. – 2014. – V.370(22). – P.2071-82. doi: 10.1056/NEJMoa1402584

3. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1402584

4. Zhao H., Bian H., Bu X., Zhang S., Zhang P., Yu J. et all. Targeting of Discoidin Domain Receptor 2 (DDR2) Prevents Myofibroblast Activation and Neovessel Formation During Pulmonary Fibrosis. // Mol Ther. – 2016. – V.24(10). – P.1734-1744. doi: 10.1038/mt.2016.109

5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5112036/

6. Hutchinson J., Fogarty A., Hubbard R., McKeever T.. Global incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis: a systematic review. // Eur Respir J. - 2015. – V.46(3). – P.795–806. doi: 10.1183/09031936.00185114

7. http://erj.ersjournals.com/content/46/3/795.long

8. Raghu G. , Wells A.U., Nicholson A.G., Richeldi L., Flaherty K.R., Le Maulf F. et all. Effect of Nintedanib in Subgroups of Idiopathic Pulmonary Fibrosis by Diagnostic Criteria. // Am J Respir Crit Care Med. – 2017. – V.195(1). – P.78-85. doi: 10.1164/rccm.201602-0402OC

9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5214917/

10. Kim K.K., Sisson T.H., Horowitz J.C.. Fibroblast growth factors and pulmonary fibrosis: it's more complex than it sounds. // J Pathol. – 2017. – V.241(1). – P.6-9. doi: 10.1002/path.4825

11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5499705/

12. Vittal R., Zhang H., Han M.K., Moore B.B., Horowitz J.C., Thannickal V.J. et all. Effects of the protein kinase inhibitor, imatinib mesylate, on epithelial/mesenchymal phenotypes: implications for treatment of fibrotic diseases. // J Pharmacol Exp Ther. – 2007. – V.321(1). – P.35-44.

13. http://jpet.aspetjournals.org/content/321/1/35.long

14. Ackermann M., Kim Y.O., Wagner W.L., Schuppan D., Valenzuela C.D., Mentzer S.J. et all. Effects of nintedanib on the microvascular architecture in a lung fibrosis model. // Angiogenesis. – 2017. – V.20(3). – P.359-372. doi: 10.1007/s10456-017-9543-z

15. https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10456-017-9543-z

16. Cottin V.. The safety and tolerability of nintedanib in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. // Expert Opin Drug Saf. – 2017. – V.16(7). – P.857-865. doi: 10.1080/14740338.2017.1338268

17. http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/14740338.2017.1338268?journalCode=ieds20

18. Huang J., Maier C., Zhang Y., Soare A., Dees C., Beyer C. et all. Nintedanib inhibits macrophage activation and ameliorates vascular and fibrotic manifestations in the Fra2 mouse model of systemic sclerosis. // Ann Rheum Dis. – 2017. V.76(11). – P.1941-1948. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210823

19. Sato S., Shinohara S., Hayashi S., Morizumi S., Abe S., Okazaki H. et all. Anti-fibrotic efficacy of nintedanib in pulmonary fibrosis via the inhibition of fibrocyte activity. // Respir Res. – 2017. – V.18(1). – P.172. doi: 10.1186/s12931-017-0654-2

20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5603061/

21. Mazzei M.E., Richeldi L., Collard H.R.. Nintedanib in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.// Ther Adv Respir Dis. – 2015. – V.9(3). – P.121-9. doi: 10.1177/1753465815579365

22. http://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/1753465815579365?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed

23. Huang Z., Li H., Zhang Q., Tan X., Lu F., Liu H. et all. Characterization of preclinical in vitro and in vivo pharmacokinetics properties for KBP-7018, a new tyrosine kinase inhibitor candidate for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. // Drug Des Devel Ther. – 2015. – V.9. – P.4319-28. doi: 10.2147/DDDT.S83055

24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4532346/

25. Hostettler K.E., Zhong J., Papakonstantinou E., Karakiulakis G., Tamm M., Seidel P. et all. Anti-fibrotic effects of nintedanib in lung fibroblasts derived from patients with idiopathic pulmonary fibrosis. // Respir Res. – 2014. – V.15. – P.157. doi: 10.1186/s12931-014-0157-3

26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4273482/

27. Richeldi L., Costabel U., Selman M., Kim D.S., Hansell D.M., Nicholson A.G.. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. // N Engl J Med. – 2011. –V.365(12). – P.1079-87. doi: 10.1056/NEJMoa1103690

28. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1103690

29. Hinz B., Phan S.H., Thannickal V.J., Prunotto M., Desmoulière A., Varga J. et all. Recent developments in myofibroblast biology: paradigms for connective tissue remodeling. // Am J Pathol. – 2012. – V.180(4). – P.1340-55. doi: 10.1016/j.ajpath.2012.02.004

30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3640252/

31. Booth A.J., Hadley R., Cornett A.M., Dreffs A.A., Matthes S.A., Tsui J.L. et.all. Acellular normal and fibrotic human lung matrices as a culture system for in vitro investigation. // Am J Respir Crit Care Med. – 2012. – V.186(9). – P.866-76. doi: 10.1164/rccm.201204-0754OC

32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3530219/

33. Valiathan R.R., Marco M., Leitinger B., Kleer C.G., Fridman R.. Discoidin domain receptor tyrosine kinases: new players in cancer progression. // Cancer Metastasis Rev. – 2012. –V.31(1-2). – P.295-321. doi: 10.1007/s10555-012-9346-z

34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3351584/

35. Leitinger B., Kwan A.P.. The discoidin domain receptor DDR2 is a receptor for type X collagen. // Matrix Biol. – 2006. – V.25(6). – P.355-64.

36. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0945053X06000588

37. Maeyama M., Koga H., Selvendiran K., Yanagimoto C., Hanada S., Taniguchi E. et all. Switching in discoid domain receptor expressions in SLUG-induced epithelial-mesenchymal transition. // Cancer. – 2008. – V.113(10). – P.2823-31. doi: 10.1002/cncr.23900

38. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.23900/abstract;jsessionid=E6E40ED667B5C303D44063FBD23E4320.f02t04

39. Nalysnyk L., Cid-Ruzafa J., Rotella P., Esser D. et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis: review of the literature. // Eur Respir Rev. – 2012. - V.21(126). – P.355-61. doi: 10.1183/09059180.00002512

40. http://err.ersjournals.com/content/21/126/355.long

41. Richeldi L., Rubin A.S., Avdeev S., Udwadia Z.F., Xu Z.J.. Idiopathic pulmonary fibrosis in BRIC countries: the cases of Brazil, Russia, India, and China. // BMC Med. - 2015 V.13. – P.237. doi: 10.1186/s12916-015-0495-0

42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4581420/

43. Oku H., Shimizu T., Kawabata T., Nagira M., Hikita I., Ueyama A. et all. Antifibrotic action of pirfenidone and prednisolone: different effects on pulmonary cytokines and growth factors in bleomycin-induced murine pulmonary fibrosis. // Eur J Pharmacol. – 2008. – V.590(1-3). – P.400-8. doi: 10.1016/j.ejphar.2008.06.046

44. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014299908006389

45. Liu Y., Lu F., Kang L., Wang Z., Wang Y.. Pirfenidone attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice by regulating Nrf2/Bach1 equilibrium. // BMC Pulm Med. – 2017. – V.17(1). – P.63. doi: 10.1186/s12890-017-0405-7

46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5395978/

47. Ley B., Swigris J., Day B.M., Stauffer J.L., Raimundo K., Chou W. et all. Pirfenidone Reduces Respiratory-related Hospitalizations in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. // Am J Respir Crit Care Med. – 2017. – V.196(6). – P.756-761. doi: 10.1164/rccm.201701-0091OC

48. http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201701-0091OC?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed&

49. Hui Ren, MD, Kai Wang, MD, Hao Yang, PHD, and Lingyun Gao, MD. Efficacy and adverse events of pirfenidone in treating idiopathic pulmonary fibrosis. // Saudi Med J. -2017. – V.38(9). – P.889–894.doi: 10.15537/smj.2017.9.19349

50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5654021/

51. Nathan S.D., Albera C., Bradford W.Z., Costabel U., Glaspole I., Glassberg M.K. et all. Effect of pirfenidone on mortality: pooled analyses and meta-analyses of clinical trials in idiopathic pulmonary fibrosis. // Lancet Respir Med. – 2017. – V.5(1). – P.33-41. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30326-5

52. http://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(16)30326-5/fulltext

53. Lehtonen S.T., Veijola A., Karvonen H., Lappi-Blanco E., Sormunen R., Korpela S. et all. Pirfenidone and nintedanib modulate properties of fibroblasts and myofibroblasts in idiopathic pulmonary fibrosis. // Respir Res. – 2016. – V.17. – P.14. doi: 10.1186/s12931-016-0328-5

54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4743320/

55. Raghu G., Collard H.R., Egan J.J., Martinez F.J., Behr J., Brown K.K. et all. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. // Am J Respir Crit Care Med. – 2011. – V.183(6). – P.788-824. doi: 10.1164/rccm.2009-040GL

56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5450933/


Об авторе

Е. А. Стрельцов
Карагандинский государственный медицинский университет
Казахстан
Интерн 6 курса. Направление -  внутренние болезни.


Для цитирования:


Стрельцов Е.А. Безопасность и эффективность терапии современными препаратами идиопатического легочного фиброза (обзор литературы). Медицинский вестник Юга России. 2018;9(1):17-22. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-1-17-22

For citation:


Strel’tsov E.A. Safety and efficiency of therapy with modern preparations of idiopathic pulmonary fibrosis. Medical Herald of the South of Russia. 2018;9(1):17-22. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-1-17-22

Просмотров: 328


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2219-8075 (Print)
ISSN 2618-7876 (Online)