Прогнозирование риска гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий на основе создания математической модели

Введение

Бремя сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в настоящее время остаётся на значительно высоком уровне не только в Российской Федерации, но и во всём мире. По данным отчетов службы Росстата, основной вклад в структуру общей смертности вносят сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в частности ишемическая болезнь сердца (ИБС), при динамическом снижении первого показателя, но сохранении на прежнем уровне второго. Так, в 2015 г. уровень смертности от ССЗ составил 48,73%, из них от ИБС — 53,1%, в 2023 г. — 46,15% и 53,4% соответственно¹. Представленные данные являются весьма неутешительными и свидетельствуют о недостаточном уровне ранней диагностики ИБС с последующим определением тактики ведения таких пациентов. С учётом актуальности данной проблемы активно разрабатываются и внедряются различные инструменты прогнозирования наличия ИБС, коронарного атеросклероза, кальциноза коронарных артерий [1]. Так, например, при первичном обращении пациента к кардиологу или терапевту, с жалобами или данными исследований, проводится оценка пациентов с претестовой вероятностью ишемической болезни сердца (ПТВ ИБС) с целью определения дальнейшей маршрутизации пациента и подтверждения или исключения ИБС. При этом факторами, которые повышают ПТВ ИБС, рекомендуется считать: факторы риска ССЗ (семейный анамнез ССЗ, дислипидемия, сахарный диабет, артериальная гипертензия, курение, ожирение), наличие зубца Q или изменения сегмента ST-T на ЭКГ, дисфункцию ЛЖ, изменения при нагрузочной ЭКГ и кальциноз коронарных артерий [2]. В свою очередь факторами, которые снижают ПТВ ИБС, рекомендуется считать: отрицательные результаты нагрузочной ЭКГ и отсутствие коронарного кальция при компьютерной томографии сердца (индекс Агатстона=0) [3]. В случае ПТВ ИБС <5% диагноз «ИБС» может быть исключён после первичного обследования, не обнаруживавшего факторов, повышающих ПТВ. ПТВ ИБС >15% является умеренной и требует проведения не только первичного обследования, но и дополнительных специфических методов диагностики ИБС. ПТВ ИБС 5 –15% в целом обеспечивает хороший прогноз, но при наличии дополнительных клинических факторов, повышающих вероятность ИБС, или явных симптомов после проведения первичного обследования может потребовать выполнения дополнительного специфического обследования. Если говорить о дополнительных методах верификации ИБС, стоит отдавать предпочтение информативным, менее инвазивным и доступным для широкого применения в первичном звене здравоохранения. Так, например, включение коронарного кальциноза в перечень факторов, повышающих вероятность наличия ИБС, обосновано различными исследованиями. Связано это прежде всего с тем, что наличие кальциноза коронарных артерий является отражением анатомической тяжести коронарного атеросклероза, маркером выраженных коморбидных состояний и, возможно, дополнительным маркером клинической тяжести и неблагоприятного исхода заболевания [4]. В исследовании CONFIRM (n=3217) у бессимптомных пациентов было показано, что превышение уровня коронарного кальция более 100 ЕД, свидетельствовало о наличии коронарного атеросклероза, как обструктивной (стеноз более 50%), так и необструктивной формы в 87% случаев, в то время как в группе пациентов с коронарным кальцием менее 100 ЕД, коронарный атеросклероз встречался у 43% пациентов. Однако у пациентов с коронарным кальцинозом более 400 ЕД, прогностическая ценность данного показателя снижалась [5]. Еще одним фактором, позволяющим предположить у пациента наличие ИБС, является снижение продольной систолической деформации левого желудочка (GLSavg). Суть метода заключается в измерении деформации левого желудочка во время систолы, а именно укорочение, сжатие и скручивание вокруг своей продольной оси, вследствие чего каждый его участок претерпевает продольную, радиальную и циркулярную деформации. Деформация миокарда сопровождается изменением расстояния между его близлежащими точками, что позволяет дать количественную оценку деформации при сравнении расстояния между точками в начале и конце систолы. В настоящее время «золотым стандартом» оценки деформации миокарда служит speckle-tracking эхокардиография — технология отслеживания серого пятна. С помощью этой технологии можно получить оценку продольной систолической деформации различных регионов миокарда и соотнести с зоной кровоснабжения миокарда той или иной коронарной артерией [6]. В различных исследованиях было показано снижение GLSavg, у пациентов с гемодинамически значимым стенозом коронарных артерий, подтверждающей наличие ИБС. Однако прогностическая ценность оценки только продольной систолической деформации в покое в этих исследованиях оказалась невысокой (площадь под кривой ошибок AUC колебалась от 0,67–0,75) [7][8]. Таким образом, оценка индекса коронарного кальция, GLSavg, являются информативными методами, но не обладающими высокой предсказательной специфичностью в выявлении гемодинамически значимого атеросклероза и ИБС. В связи с этим можно предположить, что оценка каждого фактора, который повышает вероятность наличия ИБС и клинически значимого коронарного атеросклероза играет меньшую роль, чем оценка их в совокупности.

Цель исследования — создание модели прогнозирования риска наличия гемодинамически значимого коронарного атеросклероза у пациентов с ПТВ ИБС более 15%.

Материалы и методы

Данное исследование проводилось в ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России в рамках государственного задания Минздрава России. В исследование были включены пациенты с ПТВ ИБС более 15%, что требовало проведения дополнительных диагностических тестов. Разработка модели прогнозирования риска наличия гемодинамически значимого коронарного атеросклероза у пациентов с ПТВ ИБС основывалась на проведении сравнительного анализа уровня коронарного кальциноза и продольной систолической деформации левого желудочка у пациентов в трёх группах, рандомизированных по уровню индекса Агатстона и риску ишемической болезни сердца. При проведении мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) коронарных артерий и аорты, выполнена синхронизация с ЭКГ (спиральный компьютерный томограф Revolution EVO, GE Healthcare). Оценка коронарного кальция (КК) и расчёт индекса Агатстона проведены с помощью программного приложения для расчета коронарного кальция SmartScore. Кроме МСКТ, с целью разработки прогностического инструмента, в работе применялась оценка GLSavg в процентах методом ультразвукового исследования сердца и ЭКГ синхронизацией с использованием матричного секторного датчика M5S (1,5-4,6 MHz) на аппарате Vivid Е9 (GE, Healthcare) как показателя, повышающего не только риск наличия ИБС, но и гемодинамически значимых стенозов. GLSavg имеет отрицательное значение, в нашем исследовании значение взято по модулю. Далее, при наличии клинических показаний пациентам выполняли селективную коронароангиографию и проводили сопоставление полученных результатов. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом 08.02.2024г. №3/24. Перед включением в исследование пациенты подписали добровольное информирование согласие. В исследовании приняли участие 56 пациентов обоего пола, они были распределены по уровню индекса коронарного кальциноза на три группы. I группу составили пациенты с уровнем коронарного кальциноза в диапазоне умеренного риска 11– 100 ЕД., II группу — пациенты высокого риска (101–400 ЕД.), III группу — пациенты очень высокого риска наличия стенозов коронарных артерий и развития сердечно-сосудистых осложнений ≥401 ЕД. Характеристика групп представлена в таблице 1. Она отражает отсутствие отличий по среднему возрасту, гендерному соотношению, наличию сопутствующих заболеваний и принимаемой терапии.

Статистический анализ результатов исследования проводили с применением программы Statistica 12.0 (StatSoft, США). Количественные показатели представлены в виде среднего значения и стандартной ошибки средней величины. Множественное сравнение по трём группам осуществлено в случае количественных показателей с помощью непараметрического дисперсионного анализа (по критерию Краскела – Уоллиса) и при анализе частотных характеристик с помощью метода таблиц сопряженности по критерию Хи квадрат Пирсона с поправкой Мантеля – Хэнзеля. Нормальность распределения значений в выборках проверяли по критерию Шапиро – Уилка. Попарное сравнение между группами проведено по критерию Манна – Уитни (в случае количественных величин) и критерия Хи-квадрат Пирсона с непараметрической поправкой Йетса (в случае частотных величин) с учётом поправки на числа сравниваемых пар. Корреляционный анализ проведён по коэффициенту корреляции Пирсона. В последующем на основании полученных данных методом логистической регрессии получено математическое выражение для расчёта коэффициента К, позволяющего объективизировать необходимость выполнения селективной коронароангиографии у пациентов с кальцинозом коронарных артерий с целью своевременного выявления гемодинамически значимых стенозов и проведения реваскуляризации.

Результаты

При проведении клинико-инструментальных исследований установлено, что индекс ПТВ ИБС во всех исследуемых группах был более 15%, что позволило включить пациентов в исследование. Пациенты исследуемых групп рандомизированы по уровню индекса Агастона (I группа — 74,0±17,82 ЕД, II группа — 297,0±79,83 ЕД, III группа — 716,0±116,24 ЕД). При проведении сравнительного анализа ПТВ ИБС в группе с наибольшим уровнем коронарного кальциноза была статистически значимо выше, при сравнении с I группой и не отличалась от II группы. Отмечается статистически значимо меньшее значение индекса Агатстона как суммарного показателя коронарного кальциноза в I группе и наибольшее значение в III группе, что соответствовало критериям рандомизации. Наибольшее значение GLSavg отмечено в I группе (р=0,01), при сравнении II и III групп значения GLSavg не различались. Стоит отметить, что при проведении корреляционного анализа отмечена отрицательная умеренная связь между значениями GLSavg и индексом Агатстона (р˂0,05). При оценке факта наличия гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий, показано отсутствие данных изменений коронарных артерий в I группе. При этом в II и III группах встречаемость гемодинамически значимых стенозов статистически значимо не различалась (табл. 2).

Проведена оценка взаимосвязи гемодинамически значимых стенозов и GLSavg, где отмечена отрицательная сильная связь (p<0,05). Несмотря на отсутствии различий в частоте выявления гемодинамически значимых стенозов, в II и III группах отмечена положительная умеренная связь с возрастанием индекса Агатстона (p<0,05).

Таким образом, на основании полученных данных, было сделано предположение о предсказательной ценности оценки у пациентов с предполагаемым диагнозом «ИБС», индекса Агатстона и GLSavg в выявлении гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий, с последующим проведением селективной коронароангиографии.

По результатам проведённого исследования была разработана математическая модель для расчета коэффициента К, позволяющего объективизировать необходимость выполнения селективной коронароангиографии у пациентов с различным кальцинозом коронарных артерий для своевременного выявления гемодинамически значимых стенозов артерий и проведения реваскуляризации.

Математическое выражение имело следующий вид:

где К — интегративный прогностический индекс;

е=2,72 — основание натурального логарифма;

x — ранжированный индекс Агатстона: 0 — индекс Агатстона менее 400 ЕД и 1 — индекс Агатстона более 400 ЕД включительно;

y — GLSavg (в %);

19 — поcтоянная, рассчитанная экспериментальным путём.

Модель отличалась высокой прогностической информативностью, поскольку Хи-квадрат составил 47,4 при p<0,0001.

Разграничительным уровнем коэффициента К для оценки риска выявления гемодинамически значимого стеноза и решения о проведении коронароангиографии был 0,37. При К⩾0,37 риск выявления гемодинамически значимого стеноза коронарных артерий при проведении коронароангиографии отмечался как высокий. При этом диагностическая чувствительность составила 92,86%, диагностическая специфичность — 89,29% (p<0,0001) (рис. 1).

Доверительная вероятность разграничительного уровня была высокой, поскольку площадь под ROC кривой превышала 0,9 и имела значение АUC=0,960±0,0228 (ДИ 0,871–0,994, z=20,17, p<0,001).

Для удобства расчёта было создано окно автоматизированного определения риска в табличном процессоре Excel.

Обсуждение

Рекомендация оценки ПТВ ИБС впервые появилась в клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов в 2013 г. Но с учётом того, что шкала была разработана на популяции стран с относительно низким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, для стран с высоким риском она стала неприменима. Более того, имеющаяся шкала ПТВ ИБС предсказывала значительное количество ложноположительных результатов, в связи с чем при её совершенствовании, уже в 2019 г. предложены показатели реклассификаторы, к которым относится в том числе и индекс коронарного кальция [9]. На примере нашего исследования при ПТВ ИБС более 15% индекс коронарного кальциноза различается в исследуемых группах. Тем не менее, включение данного индекса, в создание математической модели обосновано различными исследованиями, продемонстрировавшими высокую прогностическую ценность в верификации как обструктивной, так и необструктивной ИБС [4][10]. В свою очередь GLSavg, упоминается во многих исследованиях. Так, например, в модели, где применялась оценка глобальной продольной деформации ЛЖ в покое с оценкой ПТВ ИБС показана диагностическая точность модели 64,9%, специфичность — 64,7%, чувствительность — 65,3%, АUC=0,684, статистическая значимость модели p<0,001 [11]. Сопоставление GLSavg с уровнем стеноза коронарных артерий проведено Мясоедовой Е.И. и соавт.: авторы нашли точку отсечения GLSavg, равную 16,4% предсказывающую наличие гемодинамически значимых стенозов (более 71%). При этом площадь под ROC-кривой составила 0,89 [ 95 % ДИ 0,81; 0,98] (р = 0,021), чувствительность — 82%, специфичность — 70% [1]. Таким образом, в нашем исследовании была создана модель расчёта риска наличия гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий и определён коэффициент К, который позволит рандомизировать пациентов, нуждающихся в проведении прямой (селективной) коронароангиографии.

Исследование имело некоторые ограничения, заключающиеся в небольшом объёме выборки, неравномерном распределении по гендерному признаку и сопутствующей патологии. Проверка модели выполнена на 75 пациентах.

Заключение

Данное исследование демонстрирует значимость дальнейшего поиска высоко специфичных инструментов прогнозирования, позволяющих своевременно выделять группу пациентов, которым необходимо проведение прямой коронароангиографии и не подвергать лучевой нагрузке контингент пациентов, у которых вероятность выявления гемодинамически значимых стенозов минимальна.