Роль ангиогенных и антиангиогенных факторов в стратификации риска преэклампсии у беременных групп высокого и низкого риска по результатам расширенного пренатального скрининга

Введение

Преэклампсия (ПЭ) — одно из самых серьёзных осложнений беременности и частая причина смерти плода и матери во всем мире. По данным ВОЗ, преэклампсия затрагивает 3–8% всех беременностей¹.

Программы пренатального скрининга для раннего выявления женщин с преэклампсией существуют в большинстве стран мира. Однако доступность медицинских ресурсов для ведения беременности сильно различается в зависимости от региона. Для разработки экономически эффективных программ скрининга преэклампсии важно знать, каков риск развития этого заболевания на разных сроках беременности. Знание о риске развития преэклампсии в зависимости от срока беременности также важно для профилактики, поскольку эффективность первичной профилактики может варьироваться в зависимости от срока беременности [1].

Парадигма скрининга преэклампсии значительно изменилась за последние годы благодаря внедрению комбинированных алгоритмов, сочетающих анамнестические данные, биофизические и биохимические маркеры. Одним из наиболее перспективных направлений стало использование ангиогенных факторов — плацентарного фактора роста (PlGF) и антиангиогенного фактора растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1) [2].

Исследования, оценивающие возможность прогнозирования развития преэклампсии и неблагоприятных исходов у пациенток из группы риска, показывают, что измерение биомаркеров ангиогенеза обладает высокой чувствительностью и специфичностью, в то же время выявлена положительная корреляция между соотношением растворимой тирозинкиназы-1 и плацентарного фактора роста и тяжестью плацентарной дисфункции, а также отрицательная корреляция со сроком родов [3].

Уровни антиангиогенных белков, таких как растворимая тирозинкиназа 1 (sFlt1), и проангиогенных белков (плацентарного фактора роста (PlGF)) в плазме крови матери имеют прямую и, соответственно, обратную корреляцию с развитием преэклампсии [4][5]. Несколько групп исследователей ранее показало, что у беременных женщин, поступающих для обследования на предмет преэклампсии, соотношение sFlt1/PlGF является более точным прогностическим фактором неблагоприятных перинатальных исходов, чем стандартные клинические тесты [6][7][8]. Однако данных об оценке ангиогенных и антиангиогенных факторов в качестве скрининговых маркеров во II и III триместрах очень мало.

Цель исследования — оценить эффективность использования ангиогенных и антиангиогенных факторов, а именно РАРР-А и PLGF, в I триместре беременности и скорость нарастания ангиогенного дисбаланса (sFLT-1/PLGF) во II–III триместрах для ранней и точной стратификации беременных высокого риска по развитию преэклампсии.

Материалы и методы

Исследование выполнено в ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, и одобрено локальным этическим комитетом: протокол №14\23 от 14.09.2023 г. Материал собран на базе ООО «Клиника профессора Буштыревой» и лаборатории ООО «Ситилаб-Дон» с января 2023 по январь 2026 г.

В исследование включены 69 беременных женщин, которые по результатам расширенного пренатального скрининга разделены на две группы: в I группу включены 37 беременных с высоким риском развития преэклампсии, во II — 32 беременные с низким риском. Согласно приказу Минздрава России от 19.12.2025 N747н «О Порядке оказания медицинской помощи по профилю “Акушерство и гинекология”» (зарегистрировано в Минюсте России 30.12.2025 N 84894), для оценки риска развития ПЭ принято 1:100 и менее.

Критерии включения в исследование: одноплодная беременность, срок беременности на момент включения в исследование не более 11.6–13.6 недель, возрастная категория от 18 до 45 лет, информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения в исследование: беременность с применением вспомогательных репродуктивных технологий, многоплодная беременность, сахарный диабет I и II типов, онкологические заболевания, аутоиммунные заболевания, наследственная тромбофилия, тяжёлые инфекционные заболевания (ВИЧ-инфицирование, вирусные гепатиты, туберкулёз), тяжёлая экстрагенитальная патология, курение и употребление наркотиков. Критерии исключения из исследования: прерывание беременности с 12-ой по 22-ую неделю гестации по любым причинам, а также добровольный отказ от дальнейшего участия в исследовании.

Для ведения беременных с высоким риском ПЭ использованы материалы клинических рекомендаций Министерства здравоохранения Российской Федерации «Гипертензивные осложнения во время беременности, родов и послеродового периода. Преэклампсия. Эклампсия» от 05.09.2024 г.

Сывороточная концентрация РАРР-А определена с помощью хемилюминесцентного иммуноанализа, технология IMMULITE 2000 (Siemens DPC, США) в сроке 11–13,6 недель. Сывороточная концентрация PlGF и sFlt-1 в крови беременных определена с помощью электрохемилюминесцентных диагностических тестов Elecsys sFlt-1 концерна «Ф. Хоффманн-Ля Рош» (Швейцария) на автоматических анализаторах Cobas e411 в сроках беременности 20, 24, 28, 32 недель.

Исследование одобрено Этическим комитетом ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России. Пациенты подписали информированное добровольное согласие на публикацию своих данных.

Исследовательские данные были систематизированы, а первичная база данных сформирована в MS Excel 2019 (Microsoft, США). Дальнейший статистический анализ выполнялся с применением программного обеспечения SPSS Statistics 26.0 (IBM Statistic, США).

Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро — Уилка (так как выборки в группах были менее 50 женщин).

Количественные показатели, выборочное распределение которых соответствовало нормальному, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD). В качестве меры репрезентативности для средних значений указывались границы 95% доверительного интервала (95% ДИ).

В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1 – Q3).

Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого в каждой из групп соответствовало нормальному, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента, при неравных дисперсиях выполнялось с помощью t-критерия Уэлча.

Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью U-критерия Манна — Уитни.

Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, при отсутствии равенства дисперсий выполнялось с помощью W-критерия Бруннера — Мюнцеля.

Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Все женщины были сопоставимы по возрасту, росту, исходному артериальному давлению при постановке на учёт, исходному индексу массы тела (ИМТ), ИМТ на момент родоразрешения (табл. 1).

При анализе акушерско-гинекологического анамнеза у женщин в исследуемых группах не выявлено различий по частоте встречаемости нарушений менструального цикла, внутриматочных вмешательств, инфекционных заболеваний влагалища, наличия хронических воспалительных заболеваний матки и придатков, самопроизвольных абортов, неразвивающихся беременностей, искусственных абортов (табл. 2). Различия выявлены по числу пациенток с бесплодием. У женщин I группы бесплодие в анамнезе было почти у трети женщин, в то время как у пациенток II группы встречалось значительно реже (табл. 2).

Проанализированы маточно-плацентарный кровоток, по данным доплерометрии маточных артерий, нарушения показателей коагулограммы, соматическая патология, гипертонической болезни и приём антигипертензивных препаратов у женщин исследуемых групп, данные представлены в Таблице 3.

Для определения роли ангиогенного дисбаланса проанализированы различия в уровнях ранних маркеров преэклампсии (РАРР-А, ХГЧ и PlGF) в I триместре беременности.

В 12 недель беременности уровень РАРР-А составил 1,07±1,7 мЕ/л у женщин I группы и 2,56±3,4 мЕ/л у женщин II группы, р=0,001; показатель РАРР-А в МоМ составил 0,45±0,34 у женщин I группы и 0,85±1,2 у женщин II группы, р=0,001; уровень ХГЧ составил 20,30±24,0 мЕ/л у женщин I группы и 45,7±32,7 мЕ/л у женщин II группы, р=0,037. При этом по показателю ХГЧ в МоМ статистически значимых отличий не выявлено: 0,52±0,43 у женщин I группы и 0,78±1,02 у женщин II группы, р=0,051; уровень PlGF составил 21,73±20,93 мЕ/л в I группе и 37,83±35,4 мЕ/л во II группе, р=0,012; показатель PlGF в МоМ составил 0,62±0,54 в I группы и 1,08±1,02 в II группе, р=0,019. Данные представлены в Таблице 4.

В соответствии с современными представлениями о патогенезе преэклампсии ключевым звеном является прогрессирующий ангиогенный дисбаланс, характеризующийся нарастающим дефицитом проангиогенных факторов (PlGF) и избыточной продукцией антиангиогенных медиаторов (sFlt-1). Этот дисбаланс имеет чёткую временную динамику, коррелирующую с тяжестью и сроками манифестации преэклампсии.

В связи с этим следующей задачей нашего исследования явился сравнительный анализ динамики ангиогенных и антиангиогенных факторов PlGF, sFlt-1 и их соотношения во II и III триместрах беременности у женщин исследуемых групп, начиная с 20-ой недели беременности каждые 4 недели. Данные представлены в Таблице 4.

В сроке гестации 20 недель не выявлено статистически значимых различий по соотношению sFlt1/PlGF в группах сравнения (p=0,269, используемый метод — U-критерий Манна — Уитни).

Начиная с 24 недель беременности обнаружены статистически значимые отличия в соотношении sFlt1/PlGF в группах сравнения. В группе женщин с высоким риском ПЭ показатель составил 31,2±49,3 в группе женщин с низким риском ПЭ — 3,7±1,8 (p=0,002) (используемый метод — U-критерий Манна — Уитни) (рис. 1).

В 28 недель беременности: соотношение sFlt1/PlGF составило 51,6±118,7 в I группе и 3,5±3,0 во II группе, р=0,039; кроме того, не выявлено статистически значимых различий по абсолютному уровню PlGF — 496,1±479,5 мЕ/л в I группе и 481,9±198,1 мЕ/л во II группе, р=0,483 (рис. 2).

В 32 недели беременности статистически значимые различия были выявлены уже по всем оцениваемым параметрам: соотношение sFlt1/PlGF составило 81,8±72,1 у женщин I группы и 6,3±3,3 у женщин II группы, р=0,006; PlGF — 162,6±180,5 мЕ/л в I группе и 460,4±162,5 мЕ/л во II группе, р=0,004 (рис. 3).

Проанализированы уровни растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt1) в динамике беременности у женщин исследуемых групп.

Растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt1) в 20 недель составила 1475,5±678,1 у женщин I группы и 2062,2±1355,2 у женщин II группы, р=0,151; растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt1) в 24 недели — 2407±1779 в I группе и 1645±1096 во II группе, р=0,113; растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt1) в 28 недель — 3712,6±3447,1 у женщин I группы и 1330,1±542 у женщин II группы, р=0,023; растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt1) в 32 недели — 6369,4 ± 5078 у женщин I группы и 2423,4±1111,3 у женщин II группы, р=0,030. Данные представлены в таблице 5.

Соответственно, были выявлены статистически значимые различия в 28 недель (p=0,023) и 32 недели (р=0,030) (рис. 4, 5).

Также нами были проанализированы исходы беременностей в исследуемых группах. В результате сравнения развития преэклампсии у женщин I и II групп были выявлены статистически значимые различия (p=0,003) (используемый метод — Хи-квадрат Пирсона) (рис. 6). Шансы наличия преэклампсии в группе низкого риска были ниже в 4,614 раза по сравнению с группой высокого риска, различия шансов были статистически значимыми (ОШ=0,217; 95% ДИ: 0,077–0,609).

При анализе задержки развития плода (ЗРП) у женщин I и II групп не удалось выявить статистически значимых различий (p=0,132) (используемый метод — точный критерий Фишера). Шансы наличия ЗРП в группе низкого риска были ниже в 4,161 раза по сравнению с группой высокого риска, различия шансов не были статистически значимыми (ОШ=0,240; 95% ДИ: 0,045–1,271).

Был проведён анализ нарушения по допплерометрическим показателям и наличию фетоплацентраной недостаточности (ФПН), диагноз выставлялся с учётом церебро-плацентарного отношения (ЦПО) (менее 5 процентилей), допплерометрии маточных артерий (ДПМ МА) (выше 100 процентилей). При оценке нарушения у женщин I и II групп не удалось выявить статистически значимых различий (p=0,404) (используемый метод — точный критерий Фишера). Шансы наличия нарушения по допплеру в группе низкого риска были ниже в 2,545 раза по сравнению с группой высокого риска, различия шансов не были статистически значимыми (ОШ=0,393; 95% ДИ: 0,068–2,278).

Данные представлены в таблице 5.

Обсуждение

Тема раннего прогнозирования преэклампсии имеет огромное значение и является обусловленной стремлением нивелировать риски, связанные с этим грозным осложнением беременности. При развитии преэклампсии повышены риски преждевременных родов, отслойки плаценты, HELLP-синдрома, эклампсии, цереброваскулярных осложнений [9].

По данным нашего исследования, преэклампсия развилась у 45,9% женщин группы высокого риска против 15,6% в группе низкого риска (p=0,003). Однако наше исследование демонстрирует, что традиционные клинико-анамнестические факторы риска (возраст, ИМТ, акушерско-гинекологический анамнез, сопутствующая патология) не показали статистически значимых различий между группами (p>0,05), что ставит под сомнение их прогностическую ценность в сравнении с биохимическими маркерами.

Значимое снижение РАРР-А в 2,1 раза в 12 недель беременности у женщин группы высокого риска подтверждает раннюю плацентарную дисфункцию, что находит подтверждение в зарубежной литературе [10][11].

Особую ценность имеет установленная динамика ангиогенного дисбаланса. Соотношение sFlt\PLGF при сравнении женщин групп высокого и низкого риска показало значимые статистические различия лишь к 24 неделям беременности и увеличилось в группе женщин высокого риска в 8,4 раза, а к 32 неделям беременности показатели достигали прироста в 13 раз. В исследовании Montenegro-Martínez J. и соавт. [12] представлены корреляции между прогрессирующим дисбалансом PlGF\Flt-1 и более агрессивным клиническим течением преэклампсии. При сопоставлении с нашими данными можно сделать вывод о том, что выявленная динамика отражает нарастающую плацентарную дисфункцию. При этом реперной точкой является 24-я неделя беременности. С точки зрения оптимизации диагностики и стратификации риска, данный срок имеет ключевое значение. Основываясь на полученных данных, мы считаем возможным оценить потенциальную тяжесть и сроки клинической манифистации преэклампсии.

По данным Dathan-Stumpf A. с соавт., соотношение sFlt-1/PlGF является более точным прогностическим фактором неблагоприятных исходов, чем клинически доступные тесты [13]. Полученные нами результаты согласуются с данным исследованием. Выявленная нами статистически значимая разница в соотношении sFlt-1/PlGF уже в 24 недели (31,2±49,3 vs 3,7±1,8, p=0,002) свидетельствует о раннем начале ангиогенного дисбаланса, предшествующего клинической манифестации данного осложнения беременности.

Выводы

По результату нашего исследования можно сделать соответствующие выводы о том, что комбинированное исследование PAPP-A наряду с плацентарным фактором роста PLGF в 12 недель беременности позволяет осуществлять раннюю идентификацию женщин, входящих в группу высокого риска развития преэклампсии, при этом установлено снижение PAPP-A в 2,1 раз и PLGF — в 1,6 раз. Динамическая оценка соотношения PLGF\sFlt достоверно значима с 24 недель, что может указывать на развивающуюся плацентарную дисфункцию. При этом контроль и оценка показателей создает чёткий диагностический критерий для стратификации пациенток.

Таким образом, интегральная оценка динамики ангиогенного дисбаланса оптимизирует подход к ранней диагностике и предикции манифестации преэклампсии, а также позволяет своевременно пересматривать тактику ведения беременных женщин.