Редкий дебют миеломной болезни в виде острого повреждения почек

Введение

Поражение почек при миеломной болезни характеризуется своим клиническим разнообразием. Описаны случаи цилиндровой нефропатии (cast-nephropathy), AL-амилоидоза почек, С3-гломерулопатии, острого и хронического гиперурикемического тубулоинтерстициального нефрита, мочекаменной болезни, тромботической микроангиопатии с поражением почечной ткани, тромбоза и тромбоэмболии ветвей и ствола почечной артерии, лекарственных поражений и другие случаи [1][2]. При некоторых формах миеломной болезни почечные проявления являются не просто результатом осложнения болезни, а её клиническим проявлением. В частности, при миеломе лёгких цепей Бенс-Джонса их появление в моче наблюдается на ранних стадиях гиперсекреции ламбда- и каппа-цепей патологическим плазмоцитарным клоном.

Цилиндровая нефропатия из всего спектра гаммапатий ренального значения является, как правило, маркером миеломной болезни. Весь спектр различных вариантов гаммапатий ренального значения и подходы к их дифференциальной диагностике детально представлены в национальном консенсусе [3]. Цилиндровая нефропатия, как правило, протекает с тяжёлыми функциональными расстройствами почечной функции в виде острого повреждения почек (ОПП) и острой болезни почек (ОБП), возможна также трансформация в хроническую болезнь почек и формирование диализ-зависимости [4]. Патогенетическая суть цилиндровой нефропатии заключается в том, что профильтровавшиеся парапротеины в мочевом пространстве образуют комплексы с уромодулином и образовавшаяся субстанция в виде цилиндров заполняет канальцы, замедляя или полностью останавливая люминальный поток мочи, приводя к полной обструкции [5]. Также поражение почек при цилиндровой нефропатии отчасти может быть объяснено преренальными эффектами гиповолемии, отёком почек («нефросаркой») или тромбозом почечной вены, а также прямой тубулярной токсичностью лёгких цепей иммуноглобулинов и фильтруемых белков плазмы в целом [6][7]. Ниже рассмотрен редкий клинический случай необычного дебюта миеломной болезни.

Описание клинического случая

Пациентка Б., 63 года, поступила в отделение гемодиализа с жалобами на выраженную слабость, головокружение, отсутствие аппетита, снижение диуреза до 600 мл в сутки.

Из анамнеза стало известно, что заболеваниями почек ранее не болела, в течение последних девяти лет отмечала развитие артериальной гипертензии (в среднем артериальное давление — 160/90 мм рт. ст.), корригируемой периндоприлом+индапамидом. В октябре 2018 г. при случайном обследовании в поликлинике по месту жительства обнаружено повышение сывороточного креатинина до 163 мкмоль/л, мочевины — до 9,0 ммоль/л, анализы мочи не сдавала. В ноябре 2018 г. при повторном обследовании: уровень креатинина повысился до 308 мкмоль/л, мочевой кислоты — до 541 ммоль/л, гемоглобин был 120 г/л, в анализах мочи отклонений от нормы не отмечалось, по данным ультразвукового исследования, размеры почек обычные, толщина паренхимы — 18–20 мм, чашечно-лоханочная система не расширена. 29.11.2018 г. при повторном обследовании: уровень креатинина сыворотки вырос до 1100 мкмоль/л, мочевины — до 43,2 ммоль/л, изменений в анализах мочи не наблюдалось, водовыделительная функция почек была сохранена. Пациентка госпитализирована по скорой помощи, был установлен диагноз «Острое повреждение почек 3 ст., ренальное, неуточнённого генеза». Начато лечение гемодиализом. По лабораторным данным: анемия (гемоглобин — 97–83 г/л), уровень креатинина сыворотки — 1150 мкмоль/л, мочевины — 43,2 ммоль/л, общего белка — 70 г/л, по остальным показателям без отклонений от нормы. В общем анализе мочи: уд. вес — 1005, белка нет, лейкоциты — 3–5×, эритроциты — 0–1×.

17.12.2018 г. в связи с сохраняющейся диализ-зависимостью пациентка переведена в отделение гемодиализа.

При поступлении в ходе объективного обследования: состояние средней степени тяжести, кожные покровы бледной окраски, без элементов сыпи, периферические лимфатические узлы не увеличены, пальпируется увеличенная щитовидная железа до 1 степени, безболезненная. Пульс — 74 ударов в минуту, артериальное давление (АД) = 130/80 мм рт. ст. Тоны сердца ритмичны, приглушены. В лёгких дыхание везикулярное, частота дыхательных движений — 16 в минуту. Живот мягкий, безболезненный, печень у края рёберной дуги, селезёнка не пальпируется. Почки не пальпируются, область их безболезненна, периферических отёков нет. Суточный диурез составил 600 мл в сутки.

С целью диагностического поиска причины ОПП было назначено дополнительное обследование.

17.12.2018 г. проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) почек. Заключение: размеры обеих почек находятся в нормальном диапазоне (согласно возрасту), паренхима — 17 мм, симптом «выделенных» пирамид, чашечно-лоханочная система не расширена.

17.12.2018 г. выполнено УЗИ органов брюшной полости. Заключение: размеры печени не увеличены, правая доля — 130×155 мм, левая доля — 60×80 мм, эхогенность повышена, паренхима диффузно-неоднородная; поджелудочная железа — 20×12×22 мм, контуры ровные, эхогенность повышена, структура диффузно-неоднородная. Желчный пузырь — 50×25 мм, стенка уплотнена, содержимое неоднородное, холедох — 6 мм, селезенка — 95×48 мм, однородной структуры.

27.12.2018 г. проведена эхокардиография. Заключение: склероз аорты, створок аортального и митрального клапанов, нарушение диастолической функции левого желудочка 1 типа, свободной жидкости в перикарде нет, сократительная функция миокарда левого желудочка сохранена.

Заключение ультразвуковой допплерографии почечных артерий от 27.12.2018 г.: брюшной отдел аорты и почечных артерий проходимы, стенка утолщена, с признаками невыраженного кальциноза (наружный диаметр брюшной аорты — до 27 мм, стволов почечных артерий — до 5 мм), кортикальный кровоток с обеих сторон умеренно снижен, индекс резистентности с обеих сторон умеренно повышен, без значимой асимметрии (0,73–0,84), умеренное внутриорганное снижение скорости кровотока в бассейне почечных артерий с обеих сторон.

Заключение фиброгастродуоденоскопии от 26.12.2018 г.: дуодено-гастральный рефлюкс, луковица двенадцатиперстной кишки гиперемирована, по всем стенкам петехии, лимфоидные фолликулы.

Заключение ультразвукового исследования щитовидной железы от 27.12.2018 г.: обе доли печени нормальных размеров и формы, структура умеренно диффузно-неоднородная, в нижней трети левой доли печени лоцируется округлое образование 13×9 мм, неоднородной структуры, с чёткими контурами, в режиме цветного доплеровского картирования установлен перинодулярный тип.

Лабораторно-инструментальные исследования щитовидной железы позволили определить коллоидный зоб, 2 класс, эутиреоз.

Электрофорез белков сыворотки крови от 19.12.2018 года: общий белок — 66 г/л; альбумин — 60,5%; альфа 1 — 6,54%; альфа 2 — 9,9%; бета 1 — 5,10%; бета 2 — 4,19%; гамма-глобулин — 13,6%. На электрофореграмме отмечается незначительное повышение альфа 1 и снижение бета 1 фракций глобулинов.

По остальным показателям (билирубин, аланин- и аспартат-аминотрансферраза, щелочная фосфатаза, мочевая кислота, холестерин, С-реактивный белок, коагулограмма, сывороточное железо) отклонений от нормы не регистрировалось, или они были незначительными.

В общих анализах мочи отмечалось снижение удельного веса 1005–1004, отсутствие белка, осадок мочи в норме. Суточная протеинурия достигала 0,22 г/сутки.

Поскольку причина ОПП была не ясна, 19.12.2018 г. пациентке была выполнена пункционная нефробиопсия.

Описание нефробиоптата. Светооптически: клубочки без патологических изменений, малокровные, перигломерулярный фиброз, атрофия — от 70 до 90% канальцев, гиалиново-капельная дистрофия эпителия одиночных проксимальных канальцев, в просвете эктазированных канальцев множество белковых цилиндров, местами имеющих «зернистый» или «лучистый» вид. Белковые массы, накапливающиеся в просветах канальцев с перифокальной гигантоклеточной многоядерной реакцией. Единичные цилиндры в канальцах окрашены в кирпично-красный цвет и дают позитивное свечение в поляризованном свете. Капиллярные петли, базальные мембраны канальцев, стенки сосудов отрицательные при окраске на амилоид.

Иммунофлюоресцентная микроскопия: IgA — слабо положительное свечение (+) в канальцах и отсутствует в клубочках, IgG — слабо положительное свечение (+) в канальцах и отсутствует в клубочках, С3 — слабо положительное свечение (+) в одиночных канальцах, Карра — слабо положительное сечение (+), немногочисленные цилиндры в одиночных канальцах, Lambda — выраженное свечение (+++), многочисленные ярко флуоресцирующие цилиндры в большом количестве канальцев.

Электронная микроскопия: толщина и ультраструктура базальных мембран капилляров в пределах нормы, депозиты не обнаружены, в интерстиции выявлена обильная инфильтрация лимфоидными элементами, в просвете канальцев белковое содержимое.

Заключение по данным исследования почечного биоптата: морфологическая картина может наблюдаться при каст-нефропатии (цилиндровой нефропатии) при плазмоклеточной дискразии, болезни отложения легких цепей, В-клеточной лимфоме, также отмечается терминальный нефросклероз с атрофией более 70% канальцев, гипертензивная ангиопатия.

На рисунке 1 представлены результаты морфологического анализа нефробиоптата.

Пациентка выписана из отделения гемодиализа с диагнозом “Цилиндровая-нефропатия (нефробиопсия от 19.12.2018 г.). Острое повреждение почек 3 стадии, ренальное с трансформацией в ХБП 5Д стадию. Заместительная почечная терапия (лечение программным гемодиализом). Артериальная гипертензия 3 стадии, медикаментозно контролируемая АГ, риск 4 (очень высокий)».

В течение данной госпитализацию выяснить причину развития повреждения почек не удалось, рекомендована антигипертензивная терапия с продолжением выполнения процедур программного гемодиализа.

Повторный электрофорез белков сыворотки от 11.01.2019 г.: общий белок — 58г/л, альбумин — 37 г/л, альфа 1 — 5,66%; альфа 2 — 9,17%; бета 1 — 4,75%; бета 2 — 4,45%; гамма-глобулин — 14,58%. На электрофореграмме методом иммунотипирования обнаружен патологический белок в виде легких цепей лямбда.

При рентгенологическом исследовании костей черепа и грудной клетки от 10.01.2019 г. очаговых и деструктивных изменений не определялось.

При выполнении стернальной пункции было установлено следующее: костный мозг выглядел нормоклеточным, миелоидный росток угнетен, лимфоцитов было 3,4%, плазматических клеток — 7,4% эритроидный росток расширен, с дисплазией: двухядерные межклеточные мостики, эритропоэз по нормобластическому типу, мегакариоциты с отшнуровкой тромбоцитов.

При проведении трепатобиопсии крала подвздошной кости установлено 15% плазматических клеток.

Окончательный клинический диагноз — «Множественная миелома IIIВ стадия. Осложнение: цилиндровая-нефропатия (нефробиопсия от 19.12.2018 г.). Острое повреждение почек 3-е стадии, ренальное с трансформацией в ХБП 5Д стадию. Заместительная почечная терапия (лечение программным гемодиализом). Сопутствующее: артериальная гипертензия 3 стадии, медикаментозно контролируемая АГ, риск 4 (очень высокий)».

Обсуждение

Особенностью данного клинического случая является то, что первым проявлением множественной миеломы явилось ОПП, послужившее основанием для выполнения биопсии почки. При этом отмечалось отсутствие каких-либо патологических изменений в анализах мочи, нормальный и даже сниженный уровень общего белка крови, отсутствие очагов деструкции в костях свода черепа. Объяснением такого атипичного течения миеломной болезни следует считать быстрый прирост синтеза парапротеинов опухолевым клоном сравнительно небольших размеров с крайне высокой степенью их нефротоксичности и способности к агглютинации в канальцевом пространстве с развитием его обструкции.

В отечественной и зарубежной литературе описаны случаи дебюта миеломной болезни в виде цилиндровой нефропатии с ОПП, однако в большинстве описаний наблюдется патологический мочевой осадок и признаки гаммапатии по данным электрофереграмм с иммунотипированием [8]. В нашем случае мочевой осадок был нормальным и первое исследование электрофореграммы не дало положительного результата в отношении верификации гаммапатии, что существенно осложнило нозологическую верификацию почечного процесса.

Отсутствие исходно протеинурии, а дебют в виде ОПП требует пояснений, включающих в себя рассмотрение возможных патогенетических особенностей поражения почек у данного пациента. Поскольку морфологически наличие цилиндровой нефропатии было доказано, то отсутствие протеинурии в дебюте поражения почек, вероятно, объясняется молниеносным поражением органа, но с превалированием на начальном этапе вазо- и тубулотоксических эффектов парапротеинов над обструктивными вследствие цилиндровой бострукции, которые присоединились позже.

Парапротеины при миеломной болезни в ряде случаев обладают крайне выраженными токсическими свойствами, как в отношении почечной микрососудистой сети, так и канальцев [9][10]. Лёгкие цепи вызывают воспаление с привлечением лейкоцитов, высвобождением активных форм кислорода и цитокинов, способны активировать процессы аутофагии и апоптоза с развитием канальцевого некроза [5].

При проведении нефробиопсии у нашего пациента была обнаружена атрофия эпителия 70–90% канальцев с явлениями гидропической дистрофии в оставшемся эпителии, что является морфологическим подтверждением агрессии парапротеинов в отношении канальцевого эпителия. И последующая трансформация ОПП в ХБП С5Д явилась конечным результатом такого необратимого воздействия на канальцевый эпителий [11].

Ещё одной особенностью описанного клинического случая явилось отсутствие признаков накопления парапротеина по данным электрофореза белков крови и мочи при первом обследовании и появление их уже в последующем. По данным литературы, при впервые выявленной миеломной болезни вероятность обнаружения признаков накопления парапротеинов в крови составляет примерно 91,5% [12]. Отсутствие наглядного диагностически чувствительного накопления парапротеина у нашего пациента свидетельствует о его крайне выраженной нефротоксичности, которая объясняет поражение почек уже на ранних стадиях гиперсекреции парапротеина. Явления ОПП в дебюте миеломной болезни наблюдаются примерно в 16,6% случаев и, как правило, свидетельствуют о неблагопритной почечном прогнозе течения болезни, а в качестве объяснения данному феномену случит высокая нефротоксичность парапротеинов у данной категории пациентов [13].

Заключение

Таким образом, представленный клинический случай редкого дебюта миеломной болезни демонстрирует вариабельность течения внекостных поражений при данном заболевании, а также особенности вовлечения почечной ткани в процесс. В частности, классический вариант цилиндровой нефропатии в данном случае был маскирован отсутствием патологических изменений в моче и признаков накопления парапротеина в крови, что свидетельствует в выраженной нефротоксичности парапротеина у данного пациента и стремительности развития событий в отношении почечного повреждения.