Прогнозирование риска развития неблагоприятного исхода у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца в течение 1 года после коронарного стентирования с использованием оценки уровня провоспалительных цитокинов

Введение

Согласно клиническим рекомендациям «Стабильная ишемическая болезнь сердца» (2024 г.) [1], утверждёнными Министерством здравоохранения РФ, сердечно-сосудистый риск у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) может быть стратифицирован по результатам клинического обследования, данным оценки функции левого желудочка (ЛЖ), реакции на нагрузочную пробу, а также данным изучения коронарной анатомии. Оценка риска в большинстве исследований означает оценку вероятности жёстких конечных точек, таких как смертность или развитие острого инфаркта миокарда (ОИМ). Несмотря на наличие рекомендаций, сохраняется актуальность разработки валидизированных шкал и прогностических моделей, которые могли бы упростить оценку вероятности развития неблагоприятного исхода у конкретного пациента в условиях клинической практики.

В последние годы особое внимание уделяется роли воспаления в патогенезе атеросклероза и его осложнений. Интерлейкины, отражающие баланс про- и противовоспалительных иммунных реакций, представляют собой перспективные биомаркеры для стратификации сердечно-сосудистого риска у пациентов с ИБС. Включение интерлейкинов в клинические модели позволяет улучшить стратификацию сердечно-сосудистого риска и персонализировать лечение [2].

Популяционные исследования продемонстрировали связь повышенных уровней ИЛ-6 с ухудшением кардиоваскулярного прогноза как у изначально здоровых лиц, так и у пациентов с различными формами ИБС и сердечной недостаточностью [3][4]. Установлено, что повышение ИЛ-6 у пациентов с ИБС и хронической болезнью почек (ХБП) ассоциируется с увеличением риска инфаркта миокарда, инсульта и внезапной смерти [5]. Показано, что повышенный уровень сывороточного ИЛ-6 является независимым предиктором неблагоприятного ремоделирования сосудов, а также ассоциирован с развитием рестеноза после имплантации стента [6].

Прогностическая роль ИЛ-17 при стабильной ИБС изучена менее полно по сравнению с ИЛ-6. С одной стороны, имеются данные в пользу провоспалительного эффекта ИЛ-17. Получены данные, доказывающие как проатерогенное, так и антиатерогенное действие ИЛ-17. Высокие уровни в симптоматических бляшках и роль ИЛ-17 в повышении уровня провоспалительных цитокинов указывают на его проатерогенные свойства. Напротив, способность ИЛ-17 повышать стабильность атеросклеротических бляшек за счёт синтеза коллагена подтверждает идею о его антиатерогенном действии [7]. Так, одним из первых исследований, в которых изучалась прогностическая роль ИЛ-17, была работа T.Simon (2013) и соавторов. Изучалось влияние уровней ИЛ-17 на прогноз у пациентов, перенёсших острый инфаркт миокарда, по результатам двухлетнего наблюдения. Более низкие уровни ИЛ-17, определённого в острую фазу инфаркта миокарда, ассоциировались с худшим прогнозом. Самый высокий риск смерти и повторного развития инфаркта миокарда был у лиц с одновременно сниженным уровнем ИЛ-17 и повышенным уровнем растворимой молекулы клеточной адгезии VCAM-1, что указывает на модулирующую роль ИЛ-17 в сосудистом воспалении. Тем не менее, в этом же исследовании было показано, что ИЛ-17 и ИЛ-6 способны взаимно индуцировать синтез друг друга, что подчеркивает сложность биологии ИЛ-17 [8].

ФНО-α — провоспалительный цитокин, играющий ключевую роль в защите организма от патогенов, регуляции пролиферации, дифференцировки, гибели клеток и продукции ряда цитокинов. ФНО-α является одним из наиболее изученных провоспалительных и проатерогенных цитокинов, стимулирует проникновение лейкоцитов в стенку сосуда, увеличивает синтез молекул адгезии [9]. ИФН-γ и ФНО-α способствуют развитию атеросклероза, воздействуя на макрофаги и сосудистые клетки. Такая комбинация повышает экспрессию фракталкина, хемокина, регулирующего миграцию и адгезию лейкоцитов. ИФН-γ дестабилизирует бляшки, ингибируя синтез коллагена и способствуя апоптозу гладкомышечных клеток сосудов в атеросклеротических бляшках. Повышая экспрессию матриксных металлопротеиназ, ИФН-γ и ФНО-α способствуют деградации коллагена и внеклеточного матрикса, значительно ослабляя структуру и повышая восприимчивость бляшки к разрыву [10].

ИЛ-4 — это противовоспалительный цитокин, продуцируемый Т-хелперными клетками 2-го типа (Th2), предполагается, что он играет защитную роль при атеросклерозе [11]. Несмотря на то, что ИЛ-4 традиционно считается противовоспалительным цитокином, современные данные свидетельствуют о его проатерогенном действии, включающем активацию эндотелия и поддержание сосудистого воспаления при атеросклерозе. Показано, что ИЛ-4 усиливает экспрессию молекул адгезии в эндотелии, способствует рекрутированию моноцитов, поддерживает хроническое воспаление в сосудистой стенке, а также действует синергично с другими провоспалительными цитокинами [12].

Цель исследования — изучение цитокинового профиля у пациентов со стабильной ИБС после ЧКВ со стентированием и разработка простой в применении прогностической модели, основанной на объективных лабораторных показателях, для оценки риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в течение первого года наблюдения.

Материалы и методы

В исследование были включены 89 пациентов со стабильной ИБС, стенокардией напряжения ФК 2–3. У 45 пациентов имелись показания к проведению чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) со стентированием, 44 были госпитализированы для проведения консервативного лечения. Установление диагноза ИБС и ведение больных осуществлялось в соответствии с российскими рекомендациями по диагностике и лечению стабильной ИБС (2024 г.) действующими стандартами и протоколами.

Была проведена оценка цитокинового статуса у пациентов после ЧКВ со стентированием, разделённых на подгруппы в зависимости от развившихся исходов в течение 12 месяцев. Исходно у всех пациентов определяли уровни ИФН-γ, ИЛ-17, ИЛ-6, ИЛ-4 и ФНО-α количественно, методом твердофазного иммуноферментного анализа, наборы реактивов ООО «Цитокин», г. Санкт-Петербург. Сравнивался уровень цитокинов в подгруппах пациентов со стабильным состоянием в течение всего периода наблюдения и в подгруппе пациентов, у которых в течение года после вмешательства регистрировались неблагоприятные события.

На основании полученных результатов методом логистической регрессии была создана математическая модель прогнозирования сердечно-сосудистого риска у пациентов со стабильной ИБС в течение 1 года после проведения реваскуляризации. Ее основу составили данные об исходном содержании провоспалительных цитокинов: ИЛ-17 и ИЛ-6, а также о неблагоприятных исходах в течение 1 года после выписки из стационара.

Для оценки качества модели использовалась характеристика площади под кривой ROC AUC (area under ROC curve). Более высокое значение площади под ROC-кривой соответствует лучшему качеству модели: 0,9–1,0 — отличное, 0,8–0,9 — очень хорошее, 0,7–0,8 — хорошее, 0,6–0,7 — среднее, 0,5–0,6 — неудовлетворительное. Для упрощения и автоматизации расчетов, необходимых для использования моделей, для каждой из них была разработана компьютерная программа на базе электронных таблиц Windows Microsoft Excel 2016.

Результаты

В группе хирургического лечения ИБС неблагоприятные исходы регистрировались статистически значимо чаще (χ²=6,0839, p=0,0136) по сравнению с группой консервативной терапии (табл. 1).

Поскольку изменение уровня цитокинов может ассоциироваться с ухудшением кардиоваскулярного прогноза, была проведена оценка цитокинового статуса у пациентов после ЧКВ со стентированием, разделённых на подгруппы в зависимости от развившихся исходов в течение 12 месяцев (табл. 2). Сравнивался уровень цитокинов в подгруппах пациентов со стабильным состоянием в течение всего периода наблюдения и в подгруппе пациентов, у которых в течение года после вмешательства регистрировались неблагоприятные события. Уровни ИФН-γ, ФНО-α, и ИЛ-4 были сопоставимыми в обеих группах. Однофакторный дисперсионный анализ позволил выявить различия по содержанию ИЛ-17 и ИЛ-6 между группами. Сопряжение ИЛ-17 с развитием неблагоприятных исходов было более сильным, чем у ИЛ-6.

Описание модели

Прогнозирование неблагоприятных исходов у пациентов со стабильной ИБС в течение года после проведения реваскуляризации в зависимости от содержания ИЛ-17 и ИЛ-6

где К — коэффициент прогноза неблагоприятных сердечно-сосудистых событий;

х — содержание ИЛ-17 в сыворотке крови в пг/мл;

у — содержание ИЛ-6 в сыворотке крови в пг/мл.

Для оценки сердечно-сосудистого риска с использованием данной модели определяются числовые значения необходимых показателей и подставляются в выражение, рассчитывается коэффициент прогнозирования К. Если К≥0,13, то риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий высокий, если К<0,13 — риск считается низким. Модель отличает высокий уровень статистической значимости: критерий χ²=6,47 при p=0,0393.

Для характеристики модели на тестовой выборке был проведён ROC-анализ. На рисунке 1 изображена ROC-кривая, отражающая чувствительность и специфичность модели: показана зависимость верно классифицированных положительных примеров (истинно положительные случаи) от количества отрицательных примеров, классифицированных как положительные (ложноположительные случаи).

Статистическая значимость отличия площади под ROC-кривой от площади, ограниченной диагональной линией y=x (AUC=0,5) оценивали по z-критерию и соответствующей ему доверительной вероятности р. При уровне p≤0,05, отличие экспериментальной AUC от критической (AUC=0,5) считали статистически значимым, а следовательно, предиктор — прогностически ценным.

Площадь под ROC-кривой составила 0,757±0,09. Z-критерий — 2,86 при p=0,0043. Методом ROC-анализа определено критическое значение К, при превышении которого с максимальной диагностической чувствительностью и специфичностью делается заключение о высоком риске развития неблагоприятных исходов. При пороге отсечения К, равном 0,13, диагностическая чувствительность модели составила 77,8%, диагностическая специфичность — 75,5%.

На основании проведённого исследования был разработан «Способ оценки риска развития неблагоприятных исходов в течение первого года после проведения чрескожного коронарного вмешательства со стентированием у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца», получен патент на изобретение №2692257, приоритет изобретения 15 августа 2018 г., дата государственной регистрации в Государственном реестре изобретений РФ — 24 июня 2019 г.¹

Обсуждение

Полученные результаты свидетельствуют о значимой роли воспалительных механизмов в формировании неблагоприятного течения стабильной ИБС после ЧКВ со стентированием. В течение одного года наблюдения частота неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у пациентов после ЧКВ оказалась значимо выше по сравнению с пациентами, получавшими только консервативную терапию, что подчеркивает сохраняющийся риск осложнений даже после успешной реваскуляризации миокарда. Данный факт согласуется с современными представлениями о том, что механическое устранение стеноза не приводит к полному купированию системного воспалительного процесса, лежащего в основе атерогенеза [13].

Особое значение в настоящем исследовании имели различия в исходных уровнях провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-17. У пациентов с последующим неблагоприятным течением заболевания их концентрации были статистически значимо выше, что позволяет рассматривать данные медиаторы как маркеры персистирующего воспаления и эндотелиальной дисфункции. ИЛ-6 является одним из ключевых факторов активации острой фазы воспаления и прогрессирования атеросклеротической бляшки, тогда как ИЛ-17 ассоциирован с активацией Th17-зависимого иммунного ответа, усилением сосудистого воспаления и тромбогенного потенциала. Вероятно, именно сочетанное действие этих цитокинов способствует повышенной склонности к рестенозу, тромбозу стента и прогрессированию коронарного атеросклероза [14][15].

В то же время исходные уровни ФНО-α, ИФН-γ и ИЛ-4 не продемонстрировали статистически значимой связи с развитием неблагоприятных исходов. Отсутствие прогностической значимости ФНО-α и ИФН-γ может объясняться тем, что данные медиаторы характеризуют преимущественно ранние и острые этапы воспалительного ответа, тогда как у пациентов со стабильной ИБС доминируют хронические иммуновоспалительные механизмы. ИЛ-6 и ИЛ-17 в большей степени отражают процессы персистирующего сосудистого воспаления и ремоделирования бляшки, определяющие отдаленный прогноз после реваскуляризации.

Отсутствие прогностической роли ИЛ-4 также представляется закономерным. ИЛ-4 рассматривается преимущественно как противовоспалительный цитокин с атеропротективными свойствами. В условиях стабильной ИБС его концентрации нередко отражают компенсаторный иммунорегуляторный ответ, а не активность деструктивных процессов в сосудистой стенке. Кроме того, эффекты ИЛ-4 во многом реализуются локально в атеросклеротической бляшке и могут коррелировать с уровнем в системном кровотоке, что снижает его ценность как сывороточного прогностического маркера.

Дополнительным фактором, повлиявшим на результаты, могла стать значительная биологическая вариабельность ФНО-α, ИФН-γ и ИЛ-4, а также влияние сопутствующих состояний — метаболического синдрома, ожирения, приема некоторых лекарственных препаратов. Большинство пациентов получало современную базисную терапию ИБС (статины, антиагреганты, ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)), обладающую противовоспалительным эффектом.

Сходные данные представлены в ряде работ, где именно ИЛ-6 и ИЛ-17 оказывались наиболее информативными предикторами неблагоприятного постинтервенционного течения [16][17]. Различная прогностическая значимость цитокинов, вероятно, отражает их неодинаковую роль в патогенезе рестеноза и прогрессирования атеросклероза. ИЛ-6 участвует в активации эндотелия, экспрессии молекул адгезии и тромбогенном сдвиге, ИЛ-17 стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток и нестабильность бляшки. Разработанная двухкомпонентная прогностическая модель на основе уровней ИЛ-6 и ИЛ-17 продемонстрировала удовлетворительные показатели диагностической эффективности (AUC=0,757, чувствительность — 77,8%, специфичность — 75,5%). Это указывает на возможность использования цитокинового профиля в качестве дополнительного инструмента индивидуальной стратификации риска у пациентов, направляемых на ЧКВ. В отличие от традиционных клинико-ангиографических факторов, иммуновоспалительные маркеры отражают биологическую активность заболевания и могут способствовать более точному выявлению группы высокого риска.

Выводы

Установлено, что повышенные исходные уровни ИЛ-6 и ИЛ-17 ассоциированы с повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у пациентов со стабильной ИБС в течение одного года наблюдения. Оценка цитокинового профиля может иметь дополнительную прогностическую ценность по сравнению с традиционными клиническими факторами риска. Предложенная математическая прогностическая модель позволяет проводить индивидуальную стратификацию риска и может быть использована для выявления лиц, нуждающихся в более агрессивной тактике коррекции факторов риска, позволяет оптимизировать пути лечения и вторичной профилактики.