Цитокиновый профиль пациентов с ишемической болезнью сердца при стентировании коронарных артерий: влияние психоэмоционального статуса

Введение

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — одна из важнейших проблем кардиологической практики, которая остаётся ведущей причиной смертности. Всё большее распространение получает хирургическое лечение ИБС — стентирование коронарных артерий. Наиболее частым осложнением транслюминальной баллонной ангиопластики (ТЛБАП) в отдалённый послеоперационный период является рестеноз стента. Раздувание баллона в просвете сосуда и имплантация стента вызывают повреждение интимы и неизбежное развитие локальной воспалительной реакции. Использование стентов с лекарственным покрытием, способствующим подавлению локального воспаления, позволило сократить частоту развития рестеноза до 5–10%, но не устранило её полностью [1].

В последние годы обсуждается роль расстройств депрессивного спектра как независимого предиктора неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза. Показано, что наличие симптомов депрессии сопровождается активацией воспаления [2]. В качестве одного из связующих звеньев между дисфункцией иммунной системы и развитием депрессивного расстройства рассматриваются цитокины. В ряде клинических исследований была обнаружена взаимосвязь между увеличением уровня провоспалительных цитокинов и наличием депрессивных симптомов, что обосновывается существованием взаимодействий между основными системами регуляции: иммунной, эндокринной и нервной [2][3]. Показано, что ремиссия клинически выраженной депрессии сопровождается нормализацией маркеров воспаления [4], в то время как отсутствие ответа на терапию связано с постоянно повышенным уровнем провоспалительных факторов.

Установлено, что уровни провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α у больных ИБС с сопутствующими тревогой и депрессией выше, чем у больных ИБС при отсутствии аффективных симптомов [5]. С другой стороны, уровень этих цитокинов также коррелирует с выраженностью атеросклеротического поражения коронарного русла [6].

Тем не менее, в настоящее время имеется недостаток данных о состоянии цитокинового статуса у пациентов со стабильной ИБС и сопутствующей депрессивной симптоматикой, подвергшихся процедуре коронарной реваскуляризации.

Цель исследования — изучить влияние ТЛБАП со стентированием коронарных артерий на уровень цитокинов у пациентов со стабильной ИБС, проанализировать особенности цитокинового статуса до и после стентирования в зависимости от развития неблагоприятных исходов в течение года после вмешательства, а также оценить вклад отклонений психоэмоционального статуса депрессивного спектра в динамику уровня цитокинов.

Материалы и методы

В исследование включены 58 пациентов мужского пола со стабильной ИБС, госпитализированных в РКБ ЮОМЦ ФМБА России для проведения ТЛБАП со стентированием в плановом порядке. Диагноз «ИБС, стенокардия напряжения» устанавливался в соответствии с Клиническими рекомендациями «Стабильная ишемическая болезнь сердца» 2024 г., одобренными Минздравом РФ. Использовались стенты с лекарственным покрытием.

Критериями включения в исследование были мужской пол, возраст от 45 до 75 лет (средний возраст — 57,43±7,16 лет), наличие стабильной ИБС, стенокардии напряжения 2–3 функциональных классов, согласие на участие в исследовании, а также отсутствие критериев исключения, а именно нестабильной стенокардии или острого инфаркта миокарда на момент госпитализации, психических заболеваний, наркомании, алкоголизма, онкологических заболеваний, хронических заболеваний, сопровождающихся повышением уровня системного воспаления (ХОБЛ, бронхиальная астма, инфекционные заболевания, воспалительные заболевания кишечника, болезни крови, хроническая сердечная недостаточность IIБ и III стадии и прогрессирующая), отсутствия возможности самостоятельно заполнить самоопросники. Характеристика пациентов, включённых в исследование, представлена в таблицах 1 и 2. Все пациенты получали стандартную терапию в соответствии с рекомендациями.

Все больные подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании в соответствии с Хельсинской декларацией.

Забор крови для оценки уровня интерлейкинов производился дважды: при госпитализации и на третьи сутки после имплантации стента. Уровни ИФН-γ, ИЛ-17, ИЛ-6, ИЛ-4, ФНО-α определялись количественно методом твердофазного иммуноферментного анализа (наборы реактивов ООО «Цитокин», г Санкт-Петербург).

В течение одного года проводилось наблюдение за пациентами. Методом телефонного опроса и анализа электронных историй болезни регистрировались неблагоприятные события.

Оценка наличия и выраженности отклонений психоэмоционального статуса проводилась с использованием опросника Центра эпидемиологических исследований США Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (CES-D). Для дифференцированной оценки аффективных нарушений применялась госпитальная шкала тревоги и депрессии The Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). Для статистического анализа данных использовалась программа IBM SPSS Statistics Base. Количественные величины представлены в виде среднего (М) ± стандартная ошибка среднего (m). Проверка гипотезы о равенстве средних проводилась при помощи непараметрического критерия Манна-Уитни. Статистически значимыми принимались результаты при р ≤ 0,05.

Результаты

По результатам проведенного исследования было выявлено, что у 12 (20,7%) пациентов, госпитализированных для проведения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), согласно результатам психометрического тестирования, отмечались отклонения эмоционального статуса депрессивного спектра, что свидетельствует о повышении риска развития депрессии. У пациентов данной группы значимо выше был уровень ИЛ-6, по сравнению с группой больных без сопутствующих аффективных нарушений. Уровни ИФН-γ, ФНО-α, ИЛ-17 и ИЛ-4 в двух группах значимо не различались (табл. 3).

Проведение ЧКВ приводило к нарастанию провоспалительного потенциала у всех включённых в исследование пациентов, что проявлялось увеличением уровня ИЛ-17 и ФНО-α на третьи сутки после вмешательства, статистическая значимость была достигнута для ФНО-α (табл. 4).

Обращают на себя внимание различия, достигнутые по уровням исследуемых интерлейкинов у пациентов с отклонениями психоэмоционального статуса депрессивного спектра. Выявление аффективных нарушений при психометрическом тестировании сопровождалось более выраженным повышением уровней ИФН-γ и ИЛ-6 на третьи сутки после проведенного вмешательства (табл. 5).

24 из 58 включённых в исследование пациентов в течение года после стентирования были повторно госпитализированы. 8 из них перенесли коронарное стентирование, 6 из которых — по поводу рестеноза стента. У одного пациента развилось нарушение ритма — фибрилляция предсердий.

Дооперационный уровень ИЛ-17 у пациентов с неблагоприятными исходами в течение года наблюдения был выше по сравнению с лицами с благоприятным течением ИБС (табл. 6).

Послеоперационный уровень цитокинов и степень их повышения в ответ на имплантацию стента также может рассматриваться как предиктор неблагоприятных исходов. Более высокие уровни ИЛ-17 и ИЛ-6 после стентирования ассоциировались с развитием неблагоприятных исходов (табл. 7).

Обсуждение

Цитокины представляют собой гетерогенную группу сигнальных белков, которые опосредуют и регулируют врождённый и приобретённый иммунные ответы. Кроме того, они ответственны за межклеточные взаимодействия при кроветворении, воспалении и межсистемных коммуникациях. Степень послеоперационного повышения уровней цитокинов может рассматриваться как потенциальный предиктор неблагоприятных событий [7]. Согласно современным данным, повышенные уровни ФНО-α и ИЛ-6 выступают в качестве факторов, определяющих отдалённые осложнения после ТЛБАП со стентированием, проведённого как по поводу ОКС, так и при стабильной ИБС. Кроме того, в серии мета-анализов также была продемонстрирована взаимосвязь между уровнями ФНО-α и ИЛ-6 и симптомами большой депрессии [8].ФНО-α, повышение уровня которого наблюдалось на третьи сутки после проведения процедуры ЧКВ, является медиатором первой волны иммунного ответа, стимулирует продукцию других провоспалительных цитокинов. ФНО-α инициирует коагуляционный каскад, негативно влияет на функцию эндотелия, что способствует усугублению клинических проявлений ИБС [9].

ИЛ-6 представляет собой регуляторный цитокин, который рассматривается как провоспалительный, обладающий свойствами противовоспалительного. В ряде работ было отмечено повышение уровня ИЛ-6 при развитии острого коронарного синдрома, прогрессировании хронической сердечной недостаточности. Данные исследований по определению содержания ИЛ-6 при депрессивных расстройствах демонстрируют, что повышение уровня данного цитокина наиболее тесно связано с выраженностью аффективной симптоматики [10]. В нашей работе было продемонстрировано нарастание уровня ИЛ-6 исходно именно у пациентов с наличием изменений психоэмоционального статуса. Повышенный уровень ИЛ-6 сохранялся и на третьи сутки после проведения процедуры ЧКВ.

Роль ИЛ-17 в развитии сердечно-сосудистых заболеваний изучена в меньшей степени. Имеются данные о способности ИЛ-17 повышать агрегацию тромбоцитов, активировать коагуляционный каскад при совместном воздействии с ФНО-α [11]. ИНФ-γ обладает провоспалительным и иммунорегуляторным действием, способствуя выработке других провоспалительных цитокинов. Повышение содержания данного интерлейкина ассоциировано с накоплением холестерина в атеросклеротической бляшке. Также имеются данные о повышении уровня ИНФ-γ у лиц с депрессивными расстройствами [12]. В нашем исследовании исходный уровень ИФН-γ был сопоставим в обеих группах пациентов, однако после проведения процедуры ЧКВ повышение его содержания отмечалось в группе пациентов с отклонениями эмоционального статуса.

Для оценки цитокинового баланса важно определение показателей цитокинового профиля, ограничивающих воспалительный ответ. Среди противовоспалительных интерлейкинов, в частности, можно выделить ИЛ-4, который обладает свойством ограничивать активность воспалительного процесса, подавляя синтез ФНО-α и ИЛ-1. Дисбаланс цитокинов с повышением активности провоспалительных цитокинов и относительной недостаточности ИЛ-4 приводит к дисфункции эндотелия, активации перекисного окисления липидов, вазоконстрикции, повышению прокоагулянтной активности крови. При изучении роли данного цитокина в развитии аффективных расстройств было показано, что ИЛ-4 может оказывать протективный эффект [13]. Уменьшение его уровня, напротив, повышает уязвимость к стрессовым ситуациям. В нашей работе не отмечалось нарастания уровня ИЛ-4 после проведения процедуры реваскуляризации как в группе с сопутствующими психоэмоциональными нарушениями, так и без них. Это может свидетельствовать о недостаточности компенсаторных возможностей иммунной системы в ответ на воздействие, более отчетливо наблюдаемое у пациентов с наличием аффективных симптомов.

На основании изложенного можно предположить, что наличие отклонений эмоционального статуса депрессивного спектра может рассматриваться как фактор, вносящий вклад в развитие воспалительной реакции. Учитывая роль депрессии в патогенезе воспаления, следует уделять особое внимание выявлению и коррекции депрессивных расстройств у пациентов, перенёсших процедуру реваскуляризации, что может способствовать снижению уровня воспаления, профилактике послеоперационных осложнений и снижению риска развития неблагоприятных исходов в отдаленный период после стентирования коронарных артерий.

Выводы:

1. Наличие отклонений эмоционального статуса депрессивного спектра у пациентов со стабильной ИБС сопровождалось повышением уровня провоспалительного ИЛ-6.
2. Проведение ТЛБАП со стентированием у пациентов со стабильной ИБС приводило к значимому повышению уровней ФНО-α при отсутствии изменений уровня ИЛ-4.
3. При наличии эмоциональных нарушений проведение ТЛБАП со стентированием у пациентов со стабильной ИБС ассоциировалось со значимым повышением уровней ИЛ-6 и ИФН-γ при отсутствии нарастания уровня ИЛ-4.
4. Более высокий уровень ИЛ-17 до проведения стентирования, а также более высокий уровень ИЛ-17 и ИЛ-6 на третьи сутки после вмешательства ассоциировались с развитием неблагоприятных исходов в течение 1 года наблюдения.
5. Необходимость коррекции имеющихся эмоциональных нарушений депрессивного спектра у пациентов со стабильной ИБС диктуется, в том числе, их негативным влиянием на состояние цитокинового баланса.