Антенатальная смерть плодов при недоношенной беременности. Клинико-морфологические аспекты

Введение

Антенатальная гибель плода (АГП) является одной из глобальных проблем акушерства. Каждые 16 секунд на планете рождается 1 мёртвый ребенок, распространённость ежегодно составляет 2,6 млн случаев [1][2], причём риск повтора АГП при следующих беременностях увеличивается до десяти раз в зависимости от причины [3]. За последние 20 лет не отмечено достоверного снижения частоты мертворождаемости, которая варьируется от 0,4‰ до 7‰ на 1000 родов в различных странах¹. В Российской Федерации (по данным Клинических рекомендаций РОАГ, 2024) мертворождаемость в 2022 г. составила 5,5 ‰ на 1 000 рождённых живыми и мертвыми. При этом АГП в среднем составила 93,1% от всех случаев мертворождения (в различных регионах колеблется от 79,5 до 100%). В структуре мертворождения в РФ соотношение новорождённых (доношенных к недоношенным) составило 1 к 2².

С учётом часто бессимптомного течения и отсутствия специфических маркеров плацентарной недостаточности и других причин АГП предотвратить её не всегда представляется возможным³.

Хроническая плацентарная недостаточность (ХПН) представляет собой комплексный синдром, характеризующийся прогрессирующим нарушением функции плаценты, что приводит к снижению трансфера кислорода и питательных веществ к плоду. Частота выявления повреждений плаценты в случаях мертворождения варьируется от 11,2% до 64,8%⁴ [4][5]. Согласно большинству исследований, ХПН является доминирующим фактором в танатогенезе антенатальной гибели плода (АГП), способствуя развитию гипоксии, задержке внутриутробного роста (ЗРП) и внутриутробной смерти¹ [1][6]. Макроскопические признаки зафиксированных плацентарных нарушений, характерных для гипоплазии плаценты, включают уменьшение размеров и массы плаценты, а также снижение плацентарно-плодового коэффициента (ПцПК) ниже нормы. Микроскопически встречаются признаки воспаления (хориоамнионит/плацентит), различные нарушения дифференцировки ворсин (гипоплазия дистальных отделов ворсин, ускоренная дифференцировка), признаки преждевременной или краевой отслойки, а также различные проявления материнской и плодной мальперфузии [7][8].

Гиперплазия плаценты характеризуется увеличением размеров и массы относительно нормы, замедленной дифференцировкой ворсин, хорангиоматозом и нарушениями капиллярогенеза, часто на фоне компенсаторных механизмов в ответ на гипоксию [9]. ПцПК служит индикатором циркуляторно-метаболического равновесия фетоплацентарной системы, рассчитываемым как отношение массы плаценты к массе плода. В условиях физиологической доношенной беременности он колеблется в пределах 0,11–0,14. Превышение >0,14 указывает на компенсаторную гиперплазию (гиперпластический тип ХПН), а снижение <0,11 — на гипопластический тип, ассоциированный с ЗВУР и АГП³ [10][11].

С увеличением срока гестации ПцПК снижается более чем в 70 раз: с 9,3 на сроке 8 недель до 0,13 — в 40 недель. Превышение среднего значения нормы свидетельствует об «избыточном» массе плацентарной ткани на 1 г массы плода, а снижение ниже нормы — о дефиците плацентарной ткани для данного плода. Высокие значения ПцПК на поздних сроках косвенно указывают на незрелость плаценты [12].

На практике критериями морфологической оценки состояния компенсаторных характеристик плаценты являются масса плаценты (без оболочек и пуповины), масса плода, ПцПК, плодово-плацентарный коэффициент (ПлПК). ПцПК показывает сколько граммов плаценты приходится на 1 грамм массы плода. Превышение средних значений (0,11-0,14) свидетельствует об избыточной массе плацентарной ткани, снижение — о дефиците плацентарной ткани для массы данного плода. ПлПК, наоборот, характеризует количество граммов массы плода, приходящихся на 1 грамм веса плаценты. При превышении средних значений (6,65–7,23) возможны «избыток» массы плода, при снижении — недостаток массы плода («маленький» плод) для данной плаценты. Соотношения этих коэффициентов могут быть разными.

Материалы и методы

Проведён ретроспективный анализ 270 протоколов вскрытия плодов, погибших антенатально при преждевременных и срочных родах, в сопоставлении с клиническими особенностями течения беременности. Критериями исключения были многоплодная беременность и врождённые пороки развития плода. Исследование проводилось в соответствии с Правилами проведения патологоанатомических исследований плаценты⁵.

Для статистической обработки данных использованы программы MedCalc, GraphPad Prism 8, Microsoft Excel. Применен ROC-анализ. Оценка значимости различий средних величин рассчитывалась по t-критерию Стьюдента. Различия считались значимыми при p <0,05. На графиках корреляции линейная регрессия представлена сплошной линией. Для оценки силы корреляции использовался коэффициент корреляции Пирсона.

Результаты

Из 270 случаев антенатальная гибель произошла в 113 наблюдениях в сроке 22–27,6 недель беременности (41,85%), в 74 — в сроке 28–33,6 недель (27,41%), в 49 — в сроках 34–36,6 недель (18,15%), в 34 — в сроке 37 недель и более (12,59%). При анализе медицинской документации было установлено следующее. В сроке 22–33,6 недель у 109 женщин (58,29%) имелись признаки латентной урогенитальной инфекции, у 87 (46,53%) — угрозы прерывания беременности. В сроке 34–36,6 недель угроза прерывания данной беременности была отмечена у 19 (38.78%), задержка роста плода — у 15 (30,06%), гипертензивные расстройства — у 13 (26,53%), признаки латентной урогенитальной инфекции — у 17 (34,69%). В сроке 37 недель и более гипертензивный расстройства и задержка роста плода отмечены у 29 (85,29%), лабораторные признаки вульво-вагинальной инфекции — у 19 (55,88%) беременных.

При изучении отклонений ПцПК в зависимости от срока гестации выявлено, что наиболее высокая частота случаев гиперплазии плаценты наблюдается в группе 22–27,6 недель (54%). С увеличением срока беременности частота гиперплазии снижается до 33% в группе 28–36,6 недель и достигает минимума (15%) в группе 37 недель и более (t = 10,45, p < 0,05).

Наименьшая частота гипоплазии плаценты наблюдается в группе 22–27,6 недель (29%). С увеличением срока она возрастает до 19% в группе 28–36,6 недель и достигает максимума (56%) в группе 37 недель и более (t = 6,6, p < 0,05). Гиперплазия плаценты возникает на ранних сроках из-за высокой пролиферативной способности плаценты, где непродолжительный эпизод гипоксии приводит к гиперплазии, а длительное действие — к гипоплазии из-за истощения компенсаторных функций (рис. 1).

Из рисунка 1 можно сделать вывод, что гиперплазия плаценты возникает на любом сроке беременности в зависимости от действия гипоксии на ранних сроках. Так, непродолжительный эпизод гипоксии приводит к гиперплазии плаценты, а длительное действие неблагоприятных факторов — к гипоплазии, так как истощаются компенсаторные функции плаценты. Таким образом, в группе 22–27,6 недель наблюдался наиболее высокий показатель плацентарно-плодового коэффициента (ПцПК) выше нормы (54%), поскольку на этом сроке действие гипоксии менее продолжительное, компенсаторные возможности плаценты высокие. Гипоплазия на сроке 37 и более недель была отмечена в 56% случаев и возникла при длительном действии гипоксии и замедлением роста плаценты относительно плода. На сроке 28–36,6 недель нормальные показатели ПцПК были отмечены в 48% наблюдений.

Была проанализирована связь между ПцПК и наличием ХПН и воспалительных изменений в плаценте при антенатальных потерях. На рисунке 2 представлен ROC-анализ, на основании которого было выявлено отсутствие прогностической значимости ПцПК в возникновении ХПН. Чувствительность этого диагностического теста составила 42,22%, а специфичность  — 69,57%. Для получения численного значения клинической значимости теста использовался показатель AUC (Area Under Curve). В данном случае показатель равен 0,52, что характеризует качество модели как неудовлетворительное. С учётом значения P=0,648 можно судить о том, что модель не обладает достоверной диагностической способностью. Аналогичная ситуация обстоит и с взаимосвязью между значением ПцПК и возникновением воспалительных изменений. Чувствительность теста равна 74,68%, специфичность — 44,66%. AUC = 0,559, P = 0,169 (рис. 2). Таким образом, мы предполагаем, что зависимость между ПцПК и ХПН отсутствует, как и зависимость между ПцПК и возникновением воспалительных изменений.

На основании проведённого корреляционного анализа с высокой степенью достоверности (>95%) установлено, что существует обратная, заметная и статистически значимая связь между сроком гестации и ПцПК. Корреляционный коэффициент rxy= −0,66 указывает на следующую зависимость: чем больше срок гестации, тем ниже плацентарно-плодового коэффициент. Эта взаимосвязь подтверждается высоким уровнем статистической значимости (p<0,001) и не является случайной (рис. 3). Таким образом, чем выше срок гестации, тем ниже показатели плацентарно-плодового коэффициента. Такая зависимость является физиологически нормальной и отражает различия в темпах роста плаценты и плода на протяжении беременности.

Исследование выявило закономерности в распределении плацентарных нарушений, таких как ХПН, воспалительные изменения плаценты и отслойка плаценты, в зависимости от срока гестации, а также их связь с антенатальной гибелью плода (АГП). Наибольшая распространённость ХПН наблюдается в группе 34–36,6 недель гестации (66,7%). Частота воспалительных изменений плаценты достигает 47,2% на сроках 22–27,6 недель), в группе 34–36,6 недель — 20,0%, в 37 недель и выше  — 29,4% (рис. 4). 

Известно, что при краевом прикреплении пуповины нарушается маточно-плацентарный кровоток и повышаются риски синдрома задержки роста плода, преэклампсии, отслойки плаценты (как факторов риска и причин АГП) и мертворождения [13, 14].

Краевое прикрепление пуповины встречалось чаще в сроках 22–27,6 недель (54,9%) и в 17,6% в 37 недель и более (рис. 5). Различия статистически значимы, вероятность безошибочного прогноза больше 95% (t=9,78, p<0,05). Эти результаты объясняют больший процент мертворождаемости в эти же сроки (41,85%), так как при краевом прикреплении пуповины изначально нарушено кровоснабжение плода, а значит повышается риск внутриутробной гипоксии на более ранних сроках беременности.

Обсуждение

Таким образом, врачи акушеры-гинекологи амбулаторного звена должны быть особо насторожены при развитии клинических признаков плацентарной недостаточности и внутриутробного инфицирования, имеющих гестационные осложнения? как предикторы возможной антенатальной гибели плода в сроках 22–27,6 недель. Измерение размеров плаценты при ультразвуковом исследовании в критические сроки — 22-27,6 недель (увеличение размеров) и после 37 недель (уменьшение размеров) с достоверностью (t=10,45 и t=6,6, p<0,05) могут служить прогностическим критерием возможной АГП.

Наши данные подтверждают ведущую роль инфекционного фактора в плацентарных нарушениях, которые наряду со специфическими гестационными осложнениями являются причиной АГП.  Так, признаки урогенитальной инфекции были отмечены в 47,2% на сроках 22–27,6 недель, в 20,0% в сроках 34–36,6 недель, в 29,4% в сроках 37 недель и более, что подтверждается исследованиями зарубежных авторов [6-8].

Полученные данные свидетельствуют о необходимости дифференцированного подхода к ведению беременности в проведении профилактики и лечения инфекционных заболеваний и диагностики ХПН в 34–36,6 недель. Важным является выявление угрожающих состояний плода своевременное родоразрешение при задержке роста плода и гипертензивных расстройствах, а также аномалиях прикрепления пуповины. Эти меры могут существенно снизить частоту антенатальных потерь и улучшить исходы беременности.

Выводы

1. Антенатальная гибель плода преимущественно происходит в недоношенных сроках гестации: в 22–27,6 недель в 41,85%, в 28–33,6 недель в 27,41%, в 34–36,6 недель в 18,15% и 12,59% выше 37 недель. Частыми причинами её являются урогенитальная инфекция преимущественно в сроки 22–36,6 недель, гипертензивные расстройства и задержка роста плода в 34–36,6 недель и более, а также аномалии прикрепления пуповины.
2. Хроническая плацентарная недостаточность чаще встречается в сроке 34–36,6 недель (66,7%) и 37 недель и выше (55,9%).
3. Воспалительные изменения в плаценте чаще отмечены на сроках 22–27,6 недель в 47,2% наблюдений, в 34–36,6 недель в 20,0% и в 37 недель и выше в 29,4%.
4. Гиперплазия плаценты преобладает на ранних сроках (54% в 22–27,6 недель), а гипоплазия — на поздних (56% в ≥37 недель) (t=10,45 и t=6,6, p<0,05).
5. Краевое прикрепление пуповины ассоциировано с АГП в 22–27,6 недель в (54,9%) и встречается реже с увеличением срока гестации до 17,6% в ≥37 недель; t=9,78, p<0,05), что может являться фактором риска внутриутробной гибели плода.
6. Плацентарно-плодовый коэффициент не обладает прогностической значимостью для ХПН (чувствительность 42,22%, специфичность 69,57%, AUC=0,52, p=0,648), как для воспалительные изменения плаценты (74,68%, 44,66%, AUC=0,559, p=0,169 соответственно).
7. Выявлена обратная корреляционная связь между сроком гестации и ПцПК (rxy=−0,66, p<0,001), что отражает физиологическую динамику роста плаценты и плода.