Диагностические аспекты аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа у ребенка: клинический случай

Введение

В последнее десятилетие врачи и родители всё чаще сталкиваются с таким распространённым, но малоизвестным заболеванием, как аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа (АПС-1) у детей. Данная патология может оказать серьёзное влияние на качество жизни ребенка, требует повышенного внимания и ранней диагностики врача-эндокринолога. Аутoиммунный полигландулярный синдром (АПС) — это первичное аутоиммунное поражение двух и более периферических эндокринных желёз, приводящее к их недостаточности, часто сочетающееся с различными органоспецифическими не эндокринными заболеваниями [1][2].

АПС-1 чаще встречается в практике детского врача-эндокринолога, так как в среднем пик данного заболевания приходится на возраст 12 лет [2].

АПС-1 — это моногенное аутосомно-рецессивное заболевание вследствие мутации гена AIRE, расположенного на хромосоме 21q22.3 [3]. Ген играет ключевую роль в отрицательной селекции эффекторных Т-лимфоцитов в тимусе, а также в синтезе пула регуляторных Т-лимфоцитов на перифирии. АПС-1 является генетически передаваемым заболеванием, и если у одного из родителей есть этот синдром, то риск передачи его детям составляет 50% [4].

Данное заболевание развивается в раннем детском возрасте и его клиника варьируется у пациентов. У детей с АПС-1 происходит разрушение клеток различных органов (паращитовидная железа, надпочечники, поджелудочная железа, желудочно-кишечный тракт), что приводит к развитию сахарного диабета 1-го типа, гипогонадизма, гипопитуитаризма, аутоиммунного тиреоидита, очаговой алопеции, гипоплазии зубной эмали, аутоиммунной энтеропатии (мальабсорбция), аутоиммунного гепатита, В12-дефицитной анемии и атрофического гастрита¹ [5].

Однако из-за сложности и разнообразия симптомов диагностика АПС-1 может быть непростой, и часто поставить диагноз получается не сразу. У больных могут быть общие симптомы: хроническая усталость, слабость, повышенная уязвимость к инфекционным заболеваниям, медленное развитие, задержка полового созревания и нарушения метаболических процессов. Кроме общих симптомов, есть яркие признаки АПС-1. Это кожные заболевания, такие как хронический дерматит, кандидоз или витилиго. Кроме того, у детей могут появляться особенности внешности — раннее облысение или непривлекательность кожи. Помимо кожных проявлений, при АПС-1 может наблюдаться недостаточность паращитовидных желез или первичная надпочечниковая недостаточность. Вышеперечисленные симптомы объединяют в классическую триаду Уайтекера: сочетание недостаточности паращитовидных желез и первичной надпочечниковой недостаточности с кожно-слизистым кандидозом. [6][7]

Как же диагностировать АПС-1? Первый и наиболее важный метод диагностики — клинический анализ симптомов. Очень часто АПС-1 проявляется в раннем детском возрасте, и поэтому важно обращать внимание на любые необычные проявления в состоянии здоровья ребенка. Если наблюдаются признаки гипопаратириоза или гипоадренокортицизма, сопровождающиеся явными нарушениями функции паращитовидных желез или надпочечников, это может быть первым сигналом о возможном наличии АПС-1 [7]. Второй метод диагностики — биохимическое исследование, которое включает определение уровня паратгормона, антител к паращитовидной железе, 21-гидроксилазы и так далее, что позволяет оценить функцию пораженных желез. Третий метод — генетическое исследование. АПС-1 обусловлен наличием мутаций в гене AIRE, ответственном за нормальное функционирование иммунной системы. В 2014 г. был разработан новый простой и недорогой метод определения антител к интерферонам, который является диагностическим критерием АПС 1-го типа — «HEKblue cells assay» (с использованием культуры клеток человеческой эмбриональной почки, трансфецированных специфическими плазмидами). [8][9] Четвертый метод диагностики — инструментальное исследование. Оно включает проведение УЗИ паращитовидных желез, надпочечников, желудка и кишечника, что позволяет увидеть ткани этих органов и выявить возможные изменения, связанные с аутоиммунным процессом [8][9].

На данный момент у нас есть знания о диагностике АПС-1, а о лечении этого состояния до сих пор известно немного. В настоящее время основной метод лечения — это заместительная терапия, направленная на компенсацию недостатка гормонов [10][11].

Например, в случае гипопаратиреоза необходимо применение препаратов кальция и витамина D, а при Аддисоновой болезни требуется замещение гормонов надпочечников. При надпочечниковой недостаточности назначаются глюкокортикоиды (гидрокортизон, дексаметазон, преднизолон, триамцинолон), минералокортикоиды (ДОКСА, триметилацетат дезоксикортикостерона и др.), при гипотиреозе — L-тироксин. Также используется иммуносупрессивная терапия, такими препаратами, как метотрексат и циклофосфан [10][11].

Необходимо отметить, что нельзя считать АПС-1 неизлечимым заболеванием. Благодаря современным методам диагностики и лечения, у нас есть всё больше возможностей помочь детям с этой редкой патологией. Особенно важно обнаружить симптомы на ранних стадиях и приступить к лечению как можно скорее, чтобы предотвратить развитие осложнений и улучшить качество жизни пациентов.

Разбор клинического случая аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа (гомозиготная мутация с.769 С> T p R 257X гена AIRE)

Пациентка М., 3 года.

Анамнез жизни. Ребёнок от 3-й беременности, протекавшей на фоне токсикоза. Роды срочные, стремительные. Масса при рождении — 3000 г, длина — 52 см. На первом году жизни отмечались частые срыгивания, мраморность кожных покровов. С 5 месяцев — частые ОРВИ, рецидивирующий кандидоз полости рта. Перенесла обструктивный бронхит (8 мес.), пневмонию (1 год 3 мес.), ветряную оспу (3 года). Наследственность отягощена по сахарному диабету 2-го типа у бабушки.

Анамнез заболевания. В возрасте 1 года 8 месяцев у пациентки появилась желтушность склер и кожных покровов. При обследовании выявлена резкая гипертрансаминаземия (АЛТ — до 2730 Ед/л, АСТ — до 420 Ед/л), гипербилирубинемия. Серологические маркеры вирусных гепатитов отрицательны. При обследовании обнаружены высокие титры антител к микросомам печени и почек (1:10240). На основании клинико-лабораторных данных и результатов биопсии печени (индекс гистологической активности Knodell— 7 баллов, фиброз — F1–F2 по METAVIR) был диагностирован аутоиммунный гепатит 2 типа. Назначена терапия преднизолоном и азатиоприном с положительным эффектом.

В возрасте 3 лет (июнь–июль 2020 г.) состояние ребенка ухудшилось: появились выраженная слабость, эпизоды рвоты. В биохимическом анализе крови выявлена выраженная гипонатриемия (125 ммоль/л при норме 136–145 ммоль/л), гиперкалиемия (7,0 ммоль/л при норме 3,5–5,1 ммоль/л) и гипокальциемия (1,7 ммоль/л при норме 2,2–2,55 ммоль/л). Возникло подозрение на наличие эндокринопатии.

Результаты обследования. Проведённое молекулярно-генетическое исследование выявило гомозиготную мутацию c.769C>T (p.R257X) в гене AIRE, что подтвердило диагноз «АПС-1». При дальнейшем обследовании была диагностирована первичная надпочечниковая недостаточность (низкий уровень натрия, высокий калий, повышенный уровень ренина — 91,87 мЕд/л при норме 2,8–39,9 мЕд/л) и гипопаратиреоз (низкий кальций, высокий фосфор).

Лечение и динамика. К терапии (преднизолон, урсодезоксихолевая кислота) были добавлены препараты для заместительной гормональной терапии: флудрокортизон (минералокортикоид) и альфакальцидол (активная форма витамина D). На фоне лечения отмечалась нормализация электролитного баланса (натрий, калий) и уровня кальция. Однако в декабре 2020 г. зафиксировано новое повышение трансаминаз (АЛТ— 318 Ед/л, АСТ — 142 Ед/л), что потребовало повторной госпитализации для коррекции терапии.

Динамика ключевых лабораторных показателей отражена в Таблице.

Динамика лабораторных показателей пациентки М. (Таблица) наглядно отражает этапность развития АПС-1:

1. Фаза манифестации с доминированием аутоиммунного гепатита (2018-2019 гг.). В 2018 г. отмечалось умеренное повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ 65 Ед/л) и аспартатаминотрансферазы (АСТ 84 Ед/л), это было начальным проявлением аутоиммунного процесса в печени. К сентябрю 2019 г. заболевание прогрессировало до яркой манифестации аутоиммунного гепатита 2 типа, о чём свидетельствовали экстремально высокие уровни АЛТ (2730 Ед/л) и АСТ (420 Ед/л), сопровождающиеся клинической желтухой и гипербилирубинемией (180 мкмоль/л). Данная картина чётко указывала на активный цитолитический и холестатический синдромы. Назначение иммуносупрессивной терапии (преднизолон, азатиоприн) привело к выраженной положительной динамике: к февралю-марту 2020 г. трансаминазы и билирубин нормализовались, что свидетельствовало о достижении биохимической ремиссии гепатита.
2. Фаза дебюта эндокринопатии (июль 2020 г.). Несмотря на контроль над гепатитом, в июле 2020 г. у пациентки развились жизнеугрожающие электролитные нарушения: выраженная гипонатриемия (125 ммоль/л)и гиперкалиемия (7,0 ммоль/л). Эта комбинация является классическим лабораторным маркером минералокортикоидной недостаточности, в данном случае — развившейся первичной надпочечниковой недостаточности (болезни Аддисона). Одновременно была выявлена гипокальциемия (1,7 ммоль/л), которая в сочетании с гиперфосфатемией (данные не приведены, но подразумеваются в диагнозе) патогномонична для гипопаратиреоза. Лабораторные данные указали на присоединение 2 новых компонентов АПС-1, что потребовало немедленного начала заместительной гормональной терапии.
3. Фаза коррекции терапии и нестабильного течения (сентябрь-декабрь 2020 г.). На фоне назначения флудрокортизона и альфакальцидола к сентябрю-октябрю 2020 г. отмечалась нормализация уровней натрия, калия и кальция, что подтверждало адекватность подобранной заместительной терапии. Однако в декабре 2020 г. было зафиксировано новое повышение печеночных трансаминаз (АЛТ — 318 Ед/л, АСТ — 142 Ед/л) на фоне продолжающегося лечения. Этот эпизод интерпретируется как новый виток аутоиммунной активности, возможно, связанный с волнообразным течением АПС-1 или недостаточным контролем системного процесса на фоне текущей иммуносупрессии. Одновременно сохранялись признаки хронического заболевания: умеренная анемия (гемоглобин — 103–113 г/л) и повышенный уровень щелочной фосфатазы (ЩФ — 500 Ед/л), что может указывать на сохраняющуюся активность гепатита или вовлечение других органов.

Обсуждение

Представленное клиническое наблюдение демонстрирует типичные для АПС-1 диагностические трудности. Манифестация синдрома тяжёлого аутоиммунного гепатита не с классической триады привела к первоначальной гиподиагностике основного заболевания. Диагноз «АПС-1» был установлен лишь через 1,5 года после появления первых симптомов, когда присоединились жизнеугрожающие электролитные нарушения (гипонатриемия, гиперкалиемия), свидетельствующие о надпочечниковой недостаточности.

Динамика лабораторных показателей (Таблица 1) наглядно отражает этапность развития синдрома. Изначально в клинической картине доминировал активный аутоиммунный гепатит, что подтверждалось крайне высокими уровнями АЛТ, АСТ и наличием специфических аутоантител. Назначение иммуносупрессивной терапии (преднизолон, азатиоприн) привело к достижению клинико-лабораторной ремиссии гепатита. Однако последующее появление гипонатриемии и гиперкалиемии стало маркером развития минералокортикоидной недостаточности, а гипокальциемия с гиперфосфатемией — гипопаратиреоза. Повышение уровня печеночных трансаминаз в декабре 2020 г., несмотря на продолжающуюся терапию, указывает на волнообразное и агрессивное течение системного аутоиммунного процесса, характерное для АПС-1 [6][7][10].

Выявленная у пациентки гомозиготная мутация c.769C>T (p.R257X) в гене AIRE является известной патогенной мутацией, ассоциированной с тяжёлым фенотипом АПС-1 [1][10]. Данное молекулярно-генетическое подтверждение стало решающим для окончательной верификации диагноза.

Несмотря на комплексную терапию, включающую иммуносупрессию и полноценную заместительную гормональную коррекцию, у пациентки продолжают появляться новые признаки активности заболевания (поражение почек, щитовидной железы, повторное повышение трансаминаз). Это подчеркивает необходимость пожизненного динамического наблюдения за такими больными и готовности к многократной коррекции лечения.

Заключение

Представленный клинический случай АПС-1 подтверждает разнообразие клинических проявлений и сложность диагностики заболевания. В описываемом случае доминирует аутоиммунный гепатит с дальнейшим присоединением триады симптомов, характерных для АПС-1. Кроме этого АПС протекает достаточно агрессивно, так как несмотря на проводимую терапию, у пациентки появляются новые клинические проявления, которые требуют постоянной настороженности и коррекции лечения.

АПС-1 следует включать в дифференциально-диагностический поиск у всех детей с изолированными аутоиммунными заболеваниями, особенно при их рефрактерном течении или сочетании нескольких нозологий.

Развитие у пациента с известным аутоиммунным заболеванием новых эндокринных нарушений или выраженных электролитных расстройств является прямым показанием для исключения АПС-1.

«Золотым стандартом» диагностики является молекулярно-генетическое исследование гена AIRE, которое должно проводиться как можно раньше.

Лечение АПС-1 является комплексным, пожизненным и требует мультидисциплинарного подхода, направленного на коррекцию всех выявленных дефицитов и контроль над аутоиммунным процессом.