Лёгочная артериальная гипертензия идиопатическая и на фоне врождённых пороков сердца: сходства и различия

Введение

Лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — гемодинамическое и патофизиологическое состояние, которое характеризуется повышением среднего давления в легочной артерии (ДЛА)>20 мм рт. ст. в покое, измеренного при чрезвенозной катетеризации сердца (ЧВКС) [1][2].

Лёгочная гипертензия (ЛГ) может развиваться при различных заболеваниях и в зависимости от этиологии имеет различный характер течения. Определение тактики ведения пациента и прогноз тесно связаны с основными причинами развития лёгочной артериальной гипертензии, что подчеркивает важность правильной и своевременной установки диагноза.

Наиболее частой причиной всех случаев ЛАГ являются заболевания сердечно-сосудистой системы, такие как приобретенные и врождённые пороки сердца (ВПС), которым своевременно не была выполнена хирургическая коррекция [3] .

Истинная частота и распространённость ЛАГ на фоне ВПС остаются неизвестными, так как не всегда выполняются необходимые исследования для верификации диагноза [4][5]. Среди немногочисленных литературных данных следует отметить эпидемиологическое исследование, проведённое в Турции, которое показало, что частота ЛАГ на фоне ВПС составляет 9,5 случаев на миллион населения в год [6].

Диагноз «Идиопатическая ЛАГ (ИЛАГ)» может быть установлен в том случае, когда другие причины ЛАГ не установлены, то есть «ИЛАГ» — диагноз исключения [1]. 

К сожалению, прогноз при ЛАГ остается неблагоприятным. Согласно данным проведённых исследований, показатели 1-, 3- и 5-летней выживаемости составляют 89, 85 и 75% соответственно [7]. В современной литературе недостаточно информации о сходствах и различиях между ИЛАГ и ЛАГ на фоне ВПС, что представляется важным для практического здравоохранения.

Цель исследования — изучение клинико-патогенетических особенностей идиопатической ЛАГ и ЛАГ на фоне ВПС на основании 10-летнего наблюдения в Ростовской области.

Материалы и методы

В анализ были включены пациенты с ЛАГ старше 18 лет, состоявшие в регистре Ростовской области, который ведётся с 2014 г. В регистр включены пациенты с ЛАГ различной этиологии, в том числе с ИЛАГ и ЛАГ на фоне ВПС. Пациенты с тяжёлыми ВПС и синдромом Эйзенменгера из анализа были исключены. Выделены 2 группы пациентов: I группа — пациенты с ИЛАГ (n=32) и II группа — с ЛАГ на фоне септальных ВПС (дефекты межпредсердной или межжелудочковой перегородок), в том числе коррегированных в 23% случаев (n=30). Период наблюдения составил 12 месяцев. В работе использовали следующие методы исследования: электрокардиография, эхокардиография, рентгенограмма органов грудной клетки, холтеровское мониторирование ЭКГ, проводили общеклиническое обследование, лабораторную диагностику, в том числе определяли  уровень N-концевого полипептида мозгового натрийуретического гормона (NT-proBNP), оценивали состояние пациентов с помощью шкалы оценки клинического состояния в модификации В.Ю. Мареева (ШОКС), оценивали эффективность скриннингового опросника для ранней диагностики ЛАГ. С целью комплексной оценки эффективности проводимой ЛАГ-специфической терапии оценивали в динамике клинические симптомы, переносимость физической нагрузки, а также частоту госпитализаций по любой причине, вызовы скорой медицинской помощи, обращение к врачу и летальные исходы.

Статистический анализ данных проводился с помощью программного пакета Statistica, 12, разработанного компанией StatSoft (США).

Распределение изучаемых показателей проверяли на нормальность с помощью критерия Шапиро-Уилка и Колмогорова-Смирнова.

В виду того, что распределение исследуемых показателей в выборке как было нормальным, так и отличалось от нормального, то для представления данных были использованы медиана и межквартильный диапазон (Me [Q1; Q3]).

Качественные переменные представлены в виде абсолютных (n) и относительных (%) величин.

Количественные данные по каждому показателю представлены в формате   выборочного среднего значения с указанием его стандартной ошибки, границ доверительного интервала для среднего значения с доверительной вероятностью 95%, медианы распределения, минимального и максимального значений, границами нижней и верхней квартили, квартильным размахом и коэффициентом вариации.

Значимость различия количественных показателей в группах была проверена с помощью методов непараметрической статистики. Был проведён попарный сравнительный анализ с использованием критерия Манна-Уитни для независимых переменных. Для анализа качественных показателей использовался частотный анализ и таблицы сопряженности.

Результаты

Анализ данных регистра показал, что пациенты в I группе старше, чем во II (средний возраст — 53,5 [ 42,5; 61,0] года и 33,533 [ 18,0; 50,0] года соответственно, p<0,05), также отличался возраст на момент выявления заболевания (средний возраст — 53,5 [ 39,0; 61,0] года и 17,0 [ 11,0; 43,0] года соответственно, p<0,05). В каждой группе преобладали женщины: 87,5% —  в группе с ИЛАГ, 73,3% —  в группе ЛАГ на фоне ВПС. Пациентов с избыточной массой тела выявлялось больше среди пациентов I группы (43,75% против 20%, p<0,05), хотя при сравнении пациентов с ожирением и нормальной массой тела статистически значимой разницы не получено (p>0,05).

Оценка данных анамнеза выявила, что в I группе преобладали следующие факторы риска: дислипидемия (31,25% против 10%, p<0,05), артериальная гипертензия (65,625% против 36,67 %, p<0,05), приём гормональных контрацептивов (28% против 7%, p<0,05).  Из сопутствующей патологии у пациентов I группы значимо чаще выявлялись тиреотоксикоз (9,375% и 0%, p<0,05), варикозное расширение вен нижних конечностей и тромбоз вен нижних конечностей (34,375% и 15,625% против 6,67% и 0%, p<0,05), а также перенесённая ТЭЛА после установленного диагноза «ЛАГ» (12,5% и 0%, p<0,05). Вероятнее всего, развитие тромбоза in situ как патологическая характеристика развития эндотелиальной дисфункции была более выражена у пациентов с ИЛАГ.

При оценке клинических данных установлено, что одышка в 100% случаев наблюдалась в обеих группах. Пациенты с ИЛАГ чаще отмечали утомляемость (100% против 83,33%, p<0,05), боль за грудиной (75% против 50%, p<0,05) и отёки нижних конечностей (100% против 73%, p<0,05), в том числе анасарку (31,25% против 10%, p<0,05).

Анализ переносимости физической нагрузки показал, что при включении в исследование толерантность к физической нагрузке была ниже у пациентов с ИЛАГ по данным теста 6-минутной ходьбы (Т6МХ): у пациентов с ИЛАГ — 255,0 [ 154,5; 325,0] м, в группе с ВПС — 376,5 [ 240,0; 423,0] м (р< 0,05).

При оценке функционального класса ЛАГ (ВОЗ) установлено, что в обеих группах регистрировался преимущественно III ФК ЛАГ (ВОЗ) (56% и 67% соответственно, p>0,05), пациенты с IV ФК были только в I группе (15,625% против 0%, p<0,05) (рис. 1). Важно отметить бо́льшую потребность в кислородотерапии у пациентов с ИЛАГ (16% против 0%, p<0,05), что обусловлено более тяжёлым течением заболевания.

При сравнительном анализе данных ЭКГ выявлено, что у пациентов II группы чаще выявлялись признаки перегрузки правых отделов сердца (84,375% в I группе против 100% случаев во II группе, p<0,05). По данным холтеровского мониторирования ЭКГ, в группе пациентов с ВПС регистрировалась преходящая атриовентрикулярная блокада 2–3 степени, которая не выявлялась у пациентов с ИЛАГ (10% против 0 %, p<0,05).

Оценка структурно-функциональных параметров левых и правых отелов сердца у пациентов I и II групп не выявила статистически значимых различий, кроме такого параметра, как ударный объём правого желудочка, который был значимо больше у пациентов с ВПС (72,4 мл против 45,9 мл, p<0,05).

Оценивая средний балл по шкале оценки клинического состояния в модификации В.Ю. Мареева (ШОКС), установили, что в I группе он был значимо выше, чем у пациентов II группы (9,5 [ 5,0; 12,0] против 6,0 [ 5,0; 8,0] (p<0,05)). Кроме того, более высокий балл у пациентов с ИЛАГ отмечался и при анализе скринингового опросника ЛАГ, который разработан специалистами общества артериальной гипертонии «НМИЦ кардиологии им. Е.И. Чазова».  Опросник состоит из 6 блоков, включающих клинические симптомы, анамнестические сведения, данные физикального осмотра, наличие заболеваний, ассоциированных с ЛАГ, данные ЭКГ и рентгенографии органов грудной клетки, а также эхокардиографическое исследование (табл. 1).

Скрининговый опросник ЛАГ оценивали двумя способами: первый способ включал все блоки опросника, кроме эхокардиографического исследования, второй —  использование опросника в полном объёме, в том числе результаты ультразвукового исследования сердца. В обеих группах больных получены высокие баллы, доказывающие эффективность данного скринингового метода даже без использования результатов эхокардиографии. Согласно рекомендациям, количество баллов более 11, по данным опросника, определяет необходимость незамедлительного направления пациентов в экспертный центр ЛАГ для верификации диагноза [9]. В данной работе при анализе результатов опросника без эхокардиографии у пациентов I группы определялось 14,0 [ 12,0; 16,5] баллов, у пациентов II группы — 12,0 [ 9,0; 14,0] баллов (p<0,05), то есть большее количество баллов у пациентов с ИЛАГ. Полученные данные позволяют сделать заключение о том, что использование опросника даже в таком варианте по количеству полученных баллов позволяет судить о высокой вероятности лёгочной гипертензии. Анализ результатов с учётом данных ультразвукового исследования сердца выявил также большее количество баллов у пациентов I группы (15,0 [ 13,0; 17,5] против и 13,0 [ 10,0; 15,0] баллов (p<0,05)). Таким образом, можно сделать вывод, что тщательный сбор жалоб, анамнеза, внимательный клинический осмотр с использованием ЭКГ и обзорной рентгенограммы органов грудной клетки может позволить врачу первичного звена заподозрить у пациента наличие лёгочной гипертензии, даже не имея возможности выполнить ему эхокардиографическое исследование.

В исследовании не выявлено значимых различий между группами при анализе основных лабораторных показателей: общего, биохимического анализа крови, данных коагулограммы. Следует отметить, что уровень маркера сердечной недостаточности NTproBNP также статистически значимо не отличался 380,0 [ 220,0; 1314,0] пг/мл против 276,0 [ 101,0; 643,0] пг/мл (p>0,05).

За период наблюдения в течение 12 месяцев оценивали динамику клинических симптомов, переносимость физических нагрузок, частоту госпитализаций, обращений за медицинской помощью, вызовов бригады скорой помощи, а также летальных исходов. О более тяжёлом течении заболевания свидетельствовала более частая госпитализация (25% и 6,67%, p<0,05) и вызовы бригады скорой помощи (68,75% и 43,33%, p<0,05) у пациентов с ИЛАГ, чем у пациентов с ЛАГ на фоне ВПС. Кроме того пациенты I группы значительно чаще обращались за амбулаторной помощью (96,875% против 80%, p<0,05), в том числе с декомпенсацией сердечной недостаточности (43,75% против 13,33%, p<0,05), а также и по поводу другой сопутствующей патологии (65,625% против 30%, p<0,05). В среднем количество обращений за амбулаторной помощью составило 10,0 [ 6,0; 12,0] и 6,0 [ 5,0; 8,0] соответственно (p<0,05).  Следует подчеркнуть, что пациенты II группы чаще обращались за амбулаторной помощью в плановом порядке в качестве динамического наблюдения (43,3% против 15,6% p<0,05). 

Особое внимание в работе уделено анализу проводимой ЛАГ-специфической терапии. На момент включения в исследование монотерапию ЛАГ специфическими препаратами пациенты I группы получали в 56% случаев, пациенты с ЛАГ на фоне ВПС — в 40% случаев (р> 0,05), вместе с тем комбинированную двойную ЛАГ-специфическую терапию получали только пациенты II группы (0% против 20 % (p<0,05) (рис. 2, 3).

После первого осмотра эскалация терапии у пациентов с ИЛАГ произошла в 87,5%, у пациентов с ЛАГ на фоне ВПС — в 66,67% случаев (p<0,05) (рис. 4).

Смена терапии была преимущественно двойная последовательная, которая преобладала у пациентов с ВПС (19% в I группе против 53% во II группе, p<0,05).  Достоверной разницы в применении разных препаратов ЛАГ-специфической терапии получено не было, на момент включения в исследование пациенты принимали силденафил, бозентан и мацитентан. Через год наблюдения после проведённой эскалации терапии она стала более разнообразной: добавились такие препараты, как амбризентан и риоцигуат, селексипаг (рис. 5). Однако в обеих группах распределение препаратов было сопоставимым (p>0,05).

На фоне эскалации ЛАГ специфической терапии через 1 год наблюдалось улучшение переносимости физической нагрузки по данным теста 6-минутной ходьбы у пациентов обеих групп с сохранением лучшей переносимости нагрузки у пациентов с ВПС: 300,0 [200,0; 400,0] м и 380 [300,0; 441,0] м (p<0,05). Однако более значимый прирост в Т6МХ наблюдался у пациентов с ИЛАГ (увеличение на 45 м против увеличения на 3,5 м у пациентов с ЛАГ на фоне ВПС (p<0,05)).

В группе пациентов с ВПС отмечалось более длительное время от момента появления симптомов до постановки диагноза ЛАГ (8 месяцев [ 3,5; 20,0] против 13,5 месяцев [ 4,0; 42,0] (p<0,05)) и получения ЛАГ-терапии (13,5 месяцев [ 8,0; 30,0] против 35,5 месяцев [ 12,0; 79,0]  (p<0,05)).

У всех пациентов I и II групп в 100% случаев выявлены симптомы и признаки хронической сердечной недостаточности. Вместе с тем установлены различия между группами в проводимой терапии сердечной недостаточности: более частый приём торасемида наблюдался у пациентов I группы (65,625% против 33,33%, p<0,05), что обусловлено более частым развитием отёчного синдрома. Применение препаратов других групп (ингибиторы АПФ, БРА, АМКР, ингибиторы STGLT2) у пациентов обеих групп статистически значимо не различалось (p>0,05). Следует отметить более частое назначение варфарина у пациентов I группы (25% против 3,33%, p<0,05), что, по-видимому, обусловлено особенностями терапии ИЛАГ в те годы.

В течение периода наблюдения смертность в обеих группах значимо не отличалась (25% и 17% соответственно, p>0,05)).

Обсуждение

Лёгочная гипертензия (ЛГ) представляет собой тяжёлое и быстро прогрессирующее заболевание, которое может развиваться при различных формах сердечно-сосудистой патологии. В данном исследовании мы изучали различия в течении лёгочной гипертензии у пациентов с идиопатической формой и лёгочной гипертензией на фоне врождённых пороков сердца.

Исследование лёгочной артериальной гипертензии (ЛАГ), направленное на выявление различий между идиопатической формой и формой, развивающейся на фоне врождённых пороков сердца, подчёркивает важность глубокой диагностики и индивидуализированного подхода к лечению. Полученные данные свидетельствуют о том, что пациенты с идиопатической ЛАГ, как правило, старше, имеют более выраженные симптомы и требуют более агрессивной терапии по сравнению с пациентами, страдающими ЛАГ на фоне ВПС.  Вероятнее всего, пациенты с ВПС, имея более длительный анамнез заболевания и наблюдаясь с раннего детского возраста у врача, получают лечение по поводу сердечной недостаточности более длительное время. Наличие врождённого порока сердца заставляет ребенка жить в состоянии умеренной гипоксии с момента рождения. Эти факторы, по-видимому, объясняют значимо большую выраженностью клинических проявлений правожелудочковой недостаточности у пациентов с ИЛАГ по сравнению с пациентами, имеющими легочную гипертензию на фоне ВПС.

Однако различия в патогенезе и структурно-функциональном состоянии правых отделов сердца и сосудов малого круга кровообращения стали основой для различий в ответе на лечение и, как следствие, оказали влияние на качество жизни пациентов.

Кроме того, результаты исследования подчёркивают необходимость использования скрининговых опросников для раннего выявления ЛАГ, особенно в удаленных регионах, где доступ к специализированной помощи ограничен. Простой и доступный способ исследования пациентов с подозрением на ЛАГ был разработан специалистами ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России для раннего выявления и проведения расширенного обследования с целью верификации диагноза [8]. Чаще всего пациенты обращаются за медицинской помощью в развернутой клинической стадии заболевания. Длительное время необходимо для уточнения заболевания, которое сопровождается таким неспецифическим симптомом, как одышка [3]. Следует учитывать, что если одышка появляется у молодого пациента, а чаще всего пациентки, то компенсаторные возможности организма позволяют им какое-то время не обращать внимания на свое состояние и другие клинические проявления. При наличии чёткого алгоритма сбора информации и минимального набора инструментальных исследований для того, чтобы заподозрить легочную гипертензию, то время от момента появления жалоб и до момента установки диагноза лёгочная гипертензия будет значительно меньше. По данным литературы, скрининговые опросники являются одним из инструментов, используемых для выявления ЛАГ на ранних стадиях, особенно эффективны в группах высокого риска [9][10].

В исследовании в очередной раз продемонстрирована эффективность скринингового опросника ЛАГ, когда врач имеет небольшой набор инструментальных исследований, таких как ЭКГ и рентген органов грудной клетки, но тщательно собрав данные жалоб, анамнеза жизни, течения заболевания при проведении физикального осмотра, даже когда данные эхокардиографии ещё не получены, может заподозрить наличие у пациента лёгочной гипертензии и направить к специалисту в центр ЛАГ. Такой подход позволит повысить уровень диагностики и снизить время от появления симптомов до начала лечения.

Выявленные различия в клинической картине и ответе на лечение между пациентами с ИЛАГ и ВПС имеют значение для практикующих врачей, так как могут помочь в более точной оценке состояния пациентов и в выборе оптимальной тактики лечения, что в свою очередь может улучшить качество жизни пациентов с ЛАГ.

Выводы:

1. У пациентов с ИЛАГ в клинической картине более часто наблюдались такие симптомы, как боль в грудной клетке и отёки нижних конечностей, в том числе анасарка, а также чаще определялся III–IV функциональный класс лёгочной гипертензии по сравнению с пациентами с ВПС.
2. Более ранняя выявляемость лёгочной гипертензии у пациентов с ИЛАГ по сравнению с больными с ВПС приводило к меньшему времени от момента появления симптомов до начала ЛАГ-специфического лечения.
3. Убедительно продемонстрирована эффективность скринингового опросника ЛАГ, который может активно использоваться врачами первичного звена в отдаленных от ЛАГ-центров районах, где из инструментальных методов обследования есть только ЭКГ и рентгенограмма органов грудной клетки.
4. Пациентам группы ИЛАГ в большем проценте случаев потребовалась эскалация терапии.
5. У пациентов с ЛАГ на фоне ВПС реже возникала необходимость в госпитализации и вызове бригады скорой помощи, они реже обращались к врачу по месту жительства в отличие от пациентов с ИЛАГ, что, вероятно, обусловлено меньшей выраженностью клинических проявлений лёгочной гипертензии, длительным анамнезом заболевания и лучшей приспособленностью к состоянию гипоксии.