Скорость распространения пульсовой волны и динамика матриксной металлопротеиназы у пациентов с инфарктом миокарда и артериальной гипертонией при наличии или отсутствии сахарного диабета

Введение

Высокая распространённость сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в мире заставляет научную общественность искать новые решения, позволяющие выявлять патологические процессы на ранней стадии и обеспечивать более точную диагностику на основе многофакторной оценки [1].

СРПВ считается одним из наиболее важных клинических параметров для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний, сосудистой адаптации и терапевтической эффективности [2]. Исследования, посвящённые выявлению взаимосвязи между измерением СРПВ и патологическим статусом при различных заболеваниях, доказали актуальность этого параметра [3].

Необходимо отметить, что при АГ, возрастание СРПВ свыше 12 м/с признано независимым маркером риска неблагоприятного прогноза, а данный показатель уже является рекомендованным в комплексной диагностике АГ [1]. Увеличение жёсткости аорты, измеряемое СРПВ в аорте, является независимым предиктором смертности  и у пациентов с сахарным диабетом.

Исследование Complior продемонстрировало, что значения СРПВ (на каротиднофеморальном участке или в стволе аорты) увеличиваются с возрастом вне зависимости от пола пациента [4]. При анализе детерминант СРПВ на каротиднофеморальном сегменте сосудистого русла у 2000 нелеченых пациентов с АГ из 19 стран установлено, что возраст является главной после систолического артериального давления (САД) детерминантой, оказывающей влияние на СРПВ. С возрастом происходит прогрессирующее увеличение СРПВ: от 5,1 м/с — у детей младшего возраста, 6,3 м/с — в возрасте 22 лет, до 9,6 м/с — к 65 годам [5]. В исследовании также было выявлено увеличение СРПВ у пациентов с ожирением и СД2, не зависящее от возраста, пола и уровня АД. Кроме того, снижение индекса массы тела (ИМТ) ассоциируется с обратным развитием артериальной регидности.

Woolam G.L. и соавт. в своей работе описали СРПВ на каротиднорадиальном сегменте у пациентов с СД2 на фоне пероральной гипогликемической терапии или инсулинотерапии по сравнению со здоровыми лицами. Была зарегистрирована достоверно более высокая СРПВ у пациентов с СД2 после поправки на возраст. Обращало на себя внимание, что более высокая СРПВ регистрировалась даже у очень молодых пациентов с СД2 [6].

По данным международного регистра «VASOTENS» (Vascular health Assesment Of The hypertensive) имеется прямая зависимость между повышением артериальной жесткости и наличием ишемической болезни сердца (ИБС) [7]. Было выявлено увеличение аортальной СРПВ у пациентов с ИБС во всех возрастных группах (≥ 40 лет), где средние значения СРПВ у больных ИБС отличались от такового значения у пациентов без ИБС на 1,68 м/с.

Помимо использования инструментальных методов диагностики, широкое распространение в последние годы получило определение новых маркеров повреждения сердечно-сосудистой системы, такие как MMP 9 [8].

Матриксные металлопротеиназы (MMPs) — это внеклеточные ферменты, которые играют важную роль во многих физиологических и патологических процессах. Их активность регулируется главным образом тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TIMPs). Экспрессия MMPs связана с классическими факторами риска ССЗ, а также с воспалением. Они играют центральную роль в развитии атеросклероза, образовании бляшек, агрегации тромбоцитов, остром коронарном синдроме, рестенозе, аневризмах аорты и заболеваниях периферических сосудов [9].

Цель исследования — изучить скорость распространения пульсовой волны и уровень матриксной MMP9 у пациентов с ОИМпЅТ, перенёсших ЧКВ  при наличии АГ и СД2.

Материалы и методы

Общую выборку исследования составили 136 пациентов. Медиана возраста — 60 [ 54; 66] лет. В исследование были включены всего 74 мужчины (67,5 %), медиана возраста — 60 [ 54; 65] лет, и 62 (32,5 %) женщины, медиана возраста — 60 [ 54; 67] лет.

Пациенты в соответствии с поставленными целями и задачами исследования были разделены на две группы. Первая группа составила 69 пациентов с острым ОИМпST+АГ, медиана возраста составила 61 [55; 66] год. В первую группу было включено 47 мужчин (68,1%), медиана возраста составила 60 [ 54; 66] лет, и 22 (31,9 %) женщины, медиана возраста — 61 [ 59; 69] год.

Во вторую группу были включены 67 пациентов с острым ОИМпST+АГ+СД 2, чья медиана возраста составила 61 [ 55; 66] год. Число мужчин в данной группе — 51 (76,1 %), медиана возраста  — 61 [ 56; 65] год, число женщин в данной группе — 16 (23,9 %) женщин, медиана возраста — 60 [ 54; 69] лет.

Критерии включения в исследование:

• наличие подписанного пациентом письменного информированного согласия на участие в исследовании;
• пациенты обоих полов старше 18 лет с верифицированным на основании рекомендаций ведения пациентов с ОИМпST (2020г.) диагнозом ОИМпST, которым выполнено первичное ЧКВ с восстановлением кровотока в синдром-связанной артерии и имплантация не более двух стентов;
• пациенты обоих полов старше 18 лет с диагностированной ранее АГ, диагноз установлен на основании клинических рекомендаций по лечению взрослых пациентов с АГ у взрослых (2020г.);
• пациенты обоих полов старше 18 лет с диагностированным ранее СД 2 (Дедов И.И., 2020 г.). Повышенный уровень глюкозы расценивался как глюкоза венозной крови натощак более 6,1 ммоль/л, уровень HbA1c — более или равно 6,5 %.

Критерии невключения в исследование:

• артериальное давление свыше 180/100 мм рт. ст., симптоматические формы АГ;
• хроническая СН IV функциональный класс по NYHA;
• гемодинамически значимые нарушения ритма (фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, атриовентрикулярные блокады II, III степеней);
• тяжёлые заболевания почек и печени;
• хронические обструктивные и интерстициальные заболевания лёгких;
• хроническая сердечная недостаточность по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца III–IV ФК с фракцией выброса менее 40%;
• хронические заболевания внутренних органов в стадии субкомпенсации или декомпенсации и/или в период обострения;
• онкологические заболевания;
• психические заболевания;
• окклюзирующие заболевания артерий конечностей;
• психические заболевания и недееспособность.

В качестве материала для исследования содержания ММР9 использовали сыворотку. Содержание ММР9 определяли с использованием стандартного тест-набора («Cloud-CloneCorp.», Китай) в соответствии с инструкцией. Интенсивность окраски раствора измеряли как оптическую плотность на автоматическом фотометре вертикального сканирования (Multiskan FC 1/00/79) при длине волны 450 нм. Строили калибровочную кривую, по которой находили искомые уровни ММР-9 в образцах сыворотки.

Исследование СРПВ проводилось с помощью сфигмографической приставки АПК «Поли-Спектр-10» (ООО «Нейрософт», Иваново). Одновременно осуществляли регистрацию и анализ трёх сфигмограмм (сонной, лучевой и бедренной артерий) и одного отведения ЭКГ. Проводили анализ СРПВ по артериям СМ [м/с], по артериям СЭ [м/с], соотношение СРПВ по артериям мышечного типа к СРПВ по артериям эластического типа (СМ/СЭ)

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием электронных таблиц Excel и пакета статистических программ Statistica 10 (StatSoftinc), использовался непараметрический критерий Краскела-Уоллиса, попарные сравнения осуществляли методом сравнения средних рангов. Связанные группы сравнивались с применением критерия Вилкоксона. Численные данные представлены медианой, первым и третьим квартилями Me (Q1; Q3). При попарном сравнении групп значимость различий между группами корректировалась применением поправки Холма-Бонферрони на множественность сравнений. Пороговый уровень значимости составлял p<0,05.

Результаты

Основные клинические данные включённых в исследование пациентов приведены в таблице 1. Все включённые в исследование, независимо от принадлежности к той или иной группе, были сопоставимы между собой по возрасту. ИМТ у всех включенных пациентов с СД2 составил от 23,0 до 47 кг/м², медиана ИМТ — 29,0 кг/м², не имел статистически значимой разницы (p=0,35) по сравнению с больными без СД2, ИМТ — от 16,0 до 43,3 кг/м², медиана — 28,0 кг/м². Пациенты с СД2 имели статистически значимо меньшую скорость клубочковой фильтрации по EPI (p<0,001), показатель HbA1C был у них статистически значимо выше (p<0,001). Troponin I у больных ОИМпST и СД2 был также статистически значимо выше (p<0,001), чем у больных с ОИМпST без СД2.

На госпитальном этапе разброс значений ММР-9 в первой группе составил от 28 до 1340 нг/мл при значении медианы равной 297 нг/мл. Значение этого показателя выше 600 статистический анализ интерпретирует как выбросы в данном распределении. Во второй группе с наличием у пациентов СД2 наблюдается сходная картина в распределении показателя, но медианные значения показателя 387 нг/мл и наблюдаемый разброс показателя 28–1560 нг/мл выше по сравнению с первой группой (p<0,001).

Было проведено сопоставление значений изучаемых биомаркеров с показателями пациентов в госпитальном периоде исследования (табл. 3). Для значений ММР9 как в I, так и в II группе характерна прямая корреляция с уровнем HbA1C. Для I группы коэффициент корреляции Спирмена составил 0,371, p=0,002, для II группы зависимость была более выражена r=0.50, p <0.001 (рис. 1). Для II группы выявлена статически значимая связь между уровнем MMP9 и длительностью течения ИБС, p=0,018. Данная связь обусловлена наличием длительного низкоинтенсивного воспаления у пациентов с СД2 и ИБС. Помимо этого, во многих работах показано, что уровень MMP9 увеличивается по мере нарастания коронарного атеросклероза.

Было выявлено статистически значимое отличие СРПВ по сосудам мышечного типа, а также соотношение СМ/СЭ между пациентами сравниваемых групп. Необходимо отметить, что СРПВ по сосудам классического типа также была статистически значимо выше в группа пациентов с СД2. По данным литературы, повышенная СРПВ прочно связана с наличием СД2 [9]. Это обусловлено изменениями соединительнотканных белков. У пациентов с диагностированным СД2 белок эластин сосудистой стенки заменяется более жёсткими волокнами коллагена в более раннем периоде, нежели у пациентов без СД2 [10]. Сосуды теряют свою эластичность и становятся более ригидными.

Обсуждение

Известно, что повреждения сосудов, вызванные предшествующей длительной гипергликемией, начинают преобладать при значениях HbA1c ≥7,5%, что является вероятной точкой отсчёта для прогнозирования повышенного сосудистого риска [11]. Важными факторами в развитии сосудистых осложнений при СД2 являются повышенное гликирование, деградация и/или накопление эластина и коллагена в сосудистой стенке. MMP9, которая гидролизуют белковые компоненты сосудистого внеклеточного матрикса, активно участвуют в этом процессе [12]. Подгруппа ММР9, известная как желатиназа В, может разрушать коллаген (COL), денатурированный COL (желатин), эластин (EL), ламинин, фибронектин и другие субстраты. Нарушение регуляции активности желатиназы связано с воспалением сосудов, ремоделированием и фиброзом и может способствовать патофизиологии диабетических осложнений. В исследовании пациентов с АГ и СД2 было показано, что повышенный уровень ММР9 в сыворотке крови может отражать ранние структурные изменения во внеклеточном матриксе сосудов [13].

Полученные нами статически значимые связи между ММР9 и HbA1c подтверждаются данными литературы. Повышенные конечные продукты гликирования и ремоделирование внеклеточного матрикса матриксными MMPs, в частности MMP9, связаны с сосудистыми осложнениями при СД2.

Имеется связь между ригидностью аорты, сердечно-сосудистыми факторами риска и прогнозом у пациентов с недавно перенесённым ОИМпЅТ. В нашем исследовании проанализирована взаимосвязь между сердечно-сосудистыми факторами риска и артериальной ригидностью и оценена её прогностическая значимость у пациентов с недавним ОИМпЅТ.

СРПВ аорты может быть более полезным методом для измерения изменений жёсткости артерий в течение длительного периода времени, в то время как методы отражения волн могут быть особенно полезны для измерения краткосрочных изменений после терапевтических вмешательств.

Выводы

Вкупе с определением таких прогностически значимых факторов, как MMP9, определение СРПВ может стать значимым методом для определения прогноза у пациентов с СД2, перенёсших ОИМпЅТ.