Проблемы выбора антимикробной терапии у детей раннего возраста с внебольничной пневмонией

Введение

Рациональная антимикробная терапия (АМТ) «в реальной клинической практике по-прежнему вызывает много вопросов и нареканий» [1–3]. В последней версии клинической рекомендации по внебольничной пневмонии (ВП) «отражена ведущая роль Streptococcus pneumoniae в 70–88% случаев в развитии заболевания у детей старше 3 месяцев» [1–3] и «оптимальным препаратом выбора упоминается амоксициллин» [1][3]. По мнению экспертов, «бета-лактамные антимикробные препараты (АМП) проявляют высокую активность в отношении инфекции, вызванной Streptococcus pneumoniae» [1][3]. «Высокий уровень резистентности Streptococcus pneumoniae к 14- и 15-членным макролидам» [1][3] приводит к «нецелесообразности применения азитромицина и кларитромицина у детей до 5 лет» [3]. Макролидные антибиотики рассматриваются как «препараты выбора при доказанной/предполагаемой атипичной этиологии ВП» [1][3]. Многочисленные исследования демонстрируют «рост до 40–45% резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, линкозамидам и классическим антипневмококковым бета-лактамам» [2][3]. Среди детей с факторами риска наличия возбудителей, продуцирующих β-лактамазы (Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Escherichia coli) препаратами выбора являются ингибиторозащищенные аминопенициллины, цефалоспорины II–III поколения, карбапенемы [1][4].

Таким образом, по мнению экспертов при АМТ внебольничной пневмонии «выбор препаратов следует осуществлять с учётом региональной ситуации антимикробной резистентности, снижающей эффективность терапии» [1][3]. «Феномен антимикробной резистентности» [1–3] затрудняет выбор эмпирической терапии ВП у пациентов и объясняет пристальное внимание исследователей к данной проблеме.

Цель исследования — провести анализ назначаемой антимикробной терапии у детей раннего возраста с внебольничной пневмонией на амбулаторном и госпитальном этапах.

Материалы и методы

Была cформирована выборка из 219 детей с внебольничной пневмонией средней степени тяжести. Дети проходили обследование и лечение на базе педиатрического отделения ГБУЗ РБ Городская детская клиническая больница №17 г. Уфы с сентября 2022 г. по август 2023 г. Все данные анамнеза, обследования и лечения были выкопированы из медицинской документации (медицинской карты стационарного больного, истории развития ребенка).

Критерии включения: 1) возраст детей от 3 месяцев до 5 лет; 2) подтверждённый рентгенологически диагноз «ВП»; 3) согласие родителей на госпитализацию, обследование и лечение ребенка.

Критерии исключения: 1) возраст пациента младше 3 месяцев и старше 5 лет; 2) отсутствие подтверждённого рентгенологически диагноза «ВП»; 3) отсутствие согласия родителей на госпитализацию, обследование и лечение ребенка.

У госпитализированных детей с подозрением на пневмонию или установленным диагнозом «Пневмония» перед назначением эмпирической антимикробной терапии проводилось микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы с определением чувствительности возбудителя к антибиотикам и другим лекарственным препаратам, согласно СанПиН 3.3686-21 «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней» Глава XL. Профилактика внебольничных пневмоний – п. 3065 [5].

С помощью программы Statistica 10,0 (StatSoft, США) была проведена статистическая обработка данных. Все результаты приведены в виде медианы и 25%-ного и 75%-ного квартилей: Ме [Q1; Q3 с учётом отсутствия нормальности распределения переменных.

Результаты

Число детей с ВП, госпитализированных в педиатрическое отделение №1 ГБУЗ РБ ГДКБ №17, было максимальным в декабре–апреле и минимальным в июне–сентябре соответственно (рис. 1).

Основные параметры изученной выборки пациентов представлены в таблице 1.

Этиологическая структура, по результатам микробиологического (культурального) исследования отделяемого с миндалин и задней стенки глотки, представлена в таблице 1.

Эмпирическая антимикробная терапия внебольничной пневмонии у детей

Согласно собранному на амбулаторном этапе анамнезу, до 73,97% (n=162) детей получало АМТ в течение 5 [ 3; 6] суток. Эмпирическая антимикробная терапия ВП у детей приведена в таблице 2.

Анализ стартовой антимикробной терапии показал (табл. 2), что до обращения в стационар лишь половина пациентов с ВП (51,24%) получала рациональную терапию в виде пероральных форм аминопенициллинов (в том числе ингибиторозащищённых). Остальные 48,76% случаев лечения ВП на амбулаторном этапе требуют критического пересмотра.

Антимикробная терапия в стационарных условиях проводилась в течение 8 [ 7; 10] дней. Эмпирическая антимикробная терапия на госпитальном этапе также нуждается в критическом переосмыслении (табл. 2).

Обсуждение

«Этиологическая структура ВП у детей разнообразна и тесно связана с возрастом ребенка» [1][4]. У детей в возрасте до 3 месяцев ВП чаще ассоциированы с респираторными вирусами и бактериями (Escherichia coli, Chlamydophyla trachomatis, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus) [1][4]. В возрасте от 3 месяцев до 5 лет доминирует Streptococcus pneumoniae, реже ВП вызывают Haemophilus influenzae и «атипичные бактерии» (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophyla pneumoniae) [1][4]. В возрасте старше 5 лет Streptococcus pneumoniae главенствует, увеличивается роль «атипичных бактерий» [1][4].

В клинической рекомендации по ВП «не рекомендуется проводить микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого из полости рта, слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы детям с пневмонией», так как, «во-первых, велика частота носительства Streptococcus pneumoniae, которая может составлять 20–93,4% (у здоровых детей младше 5 лет), а во-вторых, результат этих исследований не всегда коррелирует с этиологическим агентом, вызвавшем ВП» [1]. Однако по требованиям Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзора), согласно СанПиН 3.3686-21 «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней» Глава XL. Профилактика внебольничных пневмоний – п. 3065, данное обследование проводилось всем детям с внебольничной пневмонией на момент их госпитализации. Этиологическая структура по результатам микробиологического (культурального) исследования отделяемого с миндалин и задней стенки глотки представлена в табл. 1. В упомянутом СанПиНе указывается, что «предпочтительно исследовать клинический материал из нижних дыхательных путей (мокрота, аспираты), при невозможности их получения исследуется объединённый мазок со слизистой оболочки носоглотки и задней стенки глотки»¹. Для некоторых микроорганизмов не характерно развитие бронхолёгочного воспаления. Их выделение из мазков не свидетельствует об их этиологической значимости в развитии ВП. К таким микроорганизмам относятся Neisseria perflava, Streptococcus oralis, Staphylococcus epidermidis.

Эмпирическая антимикробная терапия назначается с учётом предполагаемых возбудителей внебольничной пневмонии у детей [1–3][5]. К сожалению, «довольно часто специалисты неправильно выбирают стартовый антимикробный препарат, назначают в дозах ниже рекомендуемых, не соблюдают сроки назначения при инфекциях дыхательных путей, вызванных атипичной флорой» [4].

Поскольку «в большинстве случаев возбудителем ВП у детей является Streptococcus рneumoniae» [1, 4], «стартовым АМП, согласно клинической рекомендации, у детей с 3-месячного возраста является амоксициллин в пероральной форме и в стандартной дозировке 45–55 мг/кг/сут., разделенной на 2–3 приёма» [4].

В проведённом нами исследовании лишь 16,05% пациентов с ВП получало рациональную терапию в виде пероральных форм аминопенициллинов до госпитализации (табл. 2).

У детей с ВП при выявлении возбудителей, продуцирующих β-лактамазы или при неэффективности стартовой терапии амоксициллином предпочтительны ингибиторозащищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам), цефалоспорины II–III поколения, карбапенемы [1][4]. «В амбулаторных условиях чаще назначают перорально амоксициллин/клавуланат в дозировке 45–60 мг/кг/сут. по амоксициллину, разделённых на 2–3 приёма» [4].

В нашем исследовании амоксициллин/клавуланат на амбулаторном этапе был назначен 35,19% детей при наличии АМТ в течение 3 предыдущих месяцев в анамнезе, что дополнительно следует расценить как рациональную терапию.

Остальные 48,76% случаев нуждались в пересмотре в соответствии с клинической рекомендацией. Например, достаточно частое назначение цефиксима (20,98%) для лечения респираторной патологии является нецелесообразным в связи с его «узким спектром активности (отсутствие антипневмококковой активности) и широким распространением резистентности возбудителей» [1][6]. Назначение таких макролидных антибиотиков, как азитромицин (14,20%) и кларитромицин (3,09%), в качестве стартовой терапии нецелесообразно из-за «высокого уровня резистентности пневмококка к 14- и 15-членным макролидам» [1-3][5].

На госпитальном этапе (табл. 2) пероральные формы аминопенициллинов (в том числе и ингибиторозащищенные) назначались лишь в четверти случаев ВП (26,94%) при отсутствии антибактериальной терапии в анамнезе до обращения в стационар и в схемах «ступенчатой терапии». Отмечается большой удельный вес парентеральных препаратов (73,97%), и предпочтение, к сожалению, отдавалось цефтриаксону (43,38%) из-за удобства способа применения. Ингибиторозащищенные аминопенициллины назначались в два раза реже (23,29%). При недостаточной эффективности АМТ проводилась замена или комбинированное лечение цефепимом (n=6), амикацином (n=3), меропенемом (n=2). Вместе с тем надо учитывать «устойчивость пневмококков к аминогликозидам» [6], поэтому применение амикацина при ВП является нерациональным. «Амикацин наиболее предпочтителен для терапии нозокомиальных пневмоний» [3][6].

Кроме клинических рекомендаций по лечению ВП, существуют специализированные интернет-ресурсы для мониторинга состояния антибиотикорезистентности на территории Российской Федерации [5-7], а также для подбора антимикробной терапии². Удобные веб-продукты — онлайн-платформы «AMRmap»³ и «AMRbook». Данные платформы можно активно применять как при обучении, так и в реальной практике врача-педиатра «для грамотного выбора АМТ в условиях возрастающей антимикробной резистентности» [2][5-7].

Функциональные возможности онлайн-платформ «AMRmap» и «AMRbook» очень велики, но без краткого пояснения принципа работы сложно донести мысль о значимости их применения на практике.

Выбирая вкладку «Внебольничная пневмония» на онлайн-платформе «AMRbook» можно просмотреть этиологию и эмпирическую АМТ пациентов разных возрастных групп. Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae являются «основными возбудители ВП в возрасте от 6 месяцев до 5 лет». Далее описана АМТ в виде «перорального назначения амоксициллина или амоксициллина с клавулановой кислотой» [1] или «альтернативная терапия цефотаксимом, цефтаролина фосфамилом, цефтриаксоном парентерально в комбинации с азитромицином» [1].

Работая с платформой, вы можете просмотреть (рис. 2) «природную чувствительность предполагаемых возбудителей к АМП».

Необходимо помнить, что Streptococcus pneumoniae не чувствителен к амикацину, цефиксиму, поскольку препараты применяются в «схемах терапии ВП у детей нерационально» [1][3], то есть без учёта данного обстоятельства.

Выбор интересующих параметров на карте антимикробной резистентности (AMRmap) поможет наглядно продемонстрировать резистентность Streptococcus pneumoniae к различным АМП (рис. 3).

На диаграмме (рис. 3) представлена резистентность Streptococcus pneumoniae детского населения с ВП Пермского края к азитромицину и кларитромицину по 28,57%, а также к эритромицину и клиндамицину по 14,29% соответственно. Высокая резистентность Streptococcus pneumoniae, к сожалению, «не позволяет использовать макролиды в качестве препаратов выбора» [1][3]. Поэтому они рассматриваются экспертами как «препараты выбора при доказанной/предполагаемой атипичной этиологии ВП» [1][3].

По мнению авторов, применение онлайн-платформ «AMRmap» и «AMRbook» в практике врача-педиатра, а также хорошо спланированные образовательные мероприятия повысят эффективность антимикробной терапии внебольничной пневмонии у детей.

Заключение

Анализ стартовой антимикробной терапии на амбулаторном этапе показал, что назначение аминопенициллинов (16,05%) и ингибиторозащищенных аминопенициллинов (35,19%) следует расценить как рациональную терапию. Остальные 48,76% случаев назначения АМП на амбулаторном этапе требуют критического пересмотра. Нецелесообразным следует считать назначение цефиксима (20,98%) в связи с отсутствием антипневмококковой активности и макролидных антибиотиков (азитромицин, кларитромицин) в связи с широким распространением резистентности пневмококка.

Пероральные формы антимикробных препаратов на госпитальном этапе назначались только у четверти пациентов с ВП (26,94%) лишь при отсутствии антибактериальной терапии в анамнезе или в схемах «ступенчатой терапии». Отмечался большой удельный вес парентеральных препаратов (73,97%) с предпочтением цефтриаксона (43,38%) из-за удобства способа применения. Ингибиторозащищенные аминопенициллины назначались в два раза реже (23,29%).

Проблемы выбора АМП у детей с ВП формируют запросы специалистов на дополнительные образовательные программы. Хорошо спланированные образовательные мероприятия, в том числе и с использованием онлайн-платформы «AMRmap» и «AMRbook», их широкое применение в практике врача-педиатра, по мнению авторов, повысят эффективность антимикробной терапии внебольничной пневмонии у детей.