Влияние наследственной отягощённости расстройствами шизофренического спектра на клиническую картину шизофрении

Введение

Шизофрения является одной из наиболее сложных и загадочных человеческих заболеваний. Её многогранная природа, разнообразие клинических проявлений и до конца неясные механизмы возникновения продолжают вызывать большой интерес у исследователей. С момента введения термина «Шизофрения» Ойгеном Блейлером в 1908 г. прошло уже больше 100 лет, но точный этиопатогенетический механизм развития этого заболевания всё ещё не был найден [1][2]. Среди множества факторов, влияющих на развитие шизофрении, наследственная предрасположенность является одной из самых важных, это в свою очередь открывает путь к пониманию генетических основ этого психического расстройства [3]. Шизофрения является полигенным заболеванием с высокой наследуемостью около 80%. Помимо генетических механизмов, в развитии шизофрении также играют роль и эпигенетические особенности, как, например, метилирование ДНК [4][5].

Как известно, наследственная отягощённость психическими заболеваниями является одним из значимых предикторов развития шизофрении у человека [6]. В своём исследовании Mortensen P.B. и др. установили, что при наличии шизофрении у обоих родителей шанс заболевания их ребенка в 46.9 раз выше, чем у здоровых родителей, если шизофрения диагностирована только у отца, то в 7.2 раза, только у матери — в 9.3 раза [7]. Так, Kowalec K. и др. выяснили, что семейный анамнез по шизофрении взаимосвязан с терапевтически-резистентной шизофренией [8]. Также известно, что наследственная отягощённость шизофренией влияет на возраст начала шизофрении и выраженность негативных симптомов [9]. В статье Käkelä J. и др. наличие психотического эпизода в семейном анамнезе было ассоциировано с неблагоприятным профессиональным и общим исходами шизофрении [10]. В китайском исследовании ученые выяснили, что наличие семейной отягощённости по шизофрении связано с ранним началом шизофрении и более высоким уровнем бездомности в будущем [11].

Семейный анамнез шизофрении также может служить предрасполагающим фактором и для других заболеваний. Так, например, в работе Sullivan P.F. и др. было продемонстрировано, что шанс рождения ребенка с расстройством аутистического спектра был в 2.9 раз выше, если родители страдали шизофренией [12]. А в исследовании Benros M.E. и др. установлена статистически значимая взаимосвязь между наследственной отягощённостью по шизофрении и повышенным риском развития аутоиммунных заболеваний [13]. Также есть данные о наличие взаимосвязи между наличием у человека генетических аллелей риска развития шизофрении и употреблением каннабиса [14].

С учётом вышесказанного наша исследовательская гипотеза основывается на предположении о том, что наследственная отягощённость расстройствами шизофренического спектра может играть ключевую роль в формировании траектории развития этого заболевания.

Цель исследования — определение характеристик дебюта шизофрении, а также клинических особенностей ассоциированных с наследственной отягощённостью расстройствами шизофренического спектра. Это открывает дверь к персонализированному подходу лечения и управлению шизофренией с учётом индивидуальных особенностей пациентов.

Материалы и методы

В данном исследовании принимали участие респонденты, у которых был подтверждён диагноз «F20.0 Параноидная шизофрения». Исследование проводилось в период с 17.01.21 г. по 20.06.22 г. в «ГБУЗ РБ Республиканской клинической психиатрической больнице» г. Уфы. Все участники предоставили письменное добровольное информированное согласие. Это исследование было одобрено Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России (Протокол №2 от 27.02.2019). В исследование включались пациенты с диагнозом «F20.0 Параноидная шизофрения» в соответствии критериями МКБ-10. В критерии включения также входили возраст от 18 до 60 лет и отсутствие острого психотического состояний. Включение пациентов проводилось через 10–14 дней после госпитализации. Критерии невключения: недееспособность, зависимость от психоактивных веществ (за исключением никотина), трудности в вербальном контакте, сопутствующие психические патологии, беременность, наличие тяжёлой соматической патологии. Критериями исключения стали отказ от участия в исследовании после его начала и выявление критериев невключения в процессе клинического интервью.

Сбор информации осуществлялся путём клинического интервьюирования, ответов на вопросы в самозаполняемых опросниках, анализа медицинской документации. Были использованы следующие психометрические методики: шкала позитивной и негативной психопатологической симптоматики (PANSS), шкала тревоги Гамильтона (HAM-A), шкала депрессии Калгари при шизофрении (CDSS), Питсбургский опросник на определение индекса качества сна (PSQI), индекс тяжести инсомнии (ISI), шкала общего клинического впечатления (CGI), шкала глобального функционирования (GAS). Наличие наследственной отягощённости расстройствами шизофренического спектра подтверждалось, если в медицинской документации было указано о наличие таких диагнозов как «Шизофрения», «Шизотипическое расстройство», «Хронические бредовые расстройства», «Шизоаффективное расстройство», «Биполярное аффективное расстройство», «Депрессивное расстройство с психотическими симптомами», «Синдром зависимости от ПАВ у родственников респондента в пределах двух поколений (родители, бабушки, дедушки, дяди, тети, двоюродные и родные братья и сёстры)». Если в медицинской документации не было информации о наследственной отягощённости, но респондент уверенно об этом утверждал, то наличие наследственной отягощенности также подтверждалось. Анализ данных проводился с помощью программного обеспечения IBM SPSS Statistics 26. Оценка нормальности распределения количественных переменных определялась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для сравнения двух независимых совокупностей использовался U-критерий Манна-Уитни. Использованный метод были выбран из-за отсутствия признаков нормального распределения количественных данных.

Результаты

Всего в исследовании приняли участие 264 человека (184 (69.7%) мужчин, 80 (30.3%) женщин). Средний возраст респондентов составил 39.7 ± 8.97. У 127 (48.1%) пациентов была выявлена наследственная отягощённость расстройствами шизофренического спектра в пределах двух поколений (родители, бабушки, дедушки, дяди, тёти, двоюродные и родные братья и сестры).

В качестве переменных зависимых от наличия или отсутствия наследственной отягощённости были выбраны следующие данные, представленные в таблице 1.

Для изучения взаимосвязи мы сравнили полученные данные двух групп с наличием наследственной отягощённости и без неё. Для анализа использовался непараметрический метод для независимых выборок U-критерий Манна-Уитни, результаты представлены в таблице 2.

Нами было установлено, что отягощённый семейный анамнез был ассоциирован с более ранним возрастом дебюта шизофрении (p=0.018) и более высокими баллами по шкале депрессии Калгари при шизофрении (p=0.013). Средний возраст дебюта шизофрении с наследственной отягощённостью составил 22.59±6.37 года (95% ДИ 21.46–23.72, медиана — 22), без наследственной отягощённости — 23.83±5.88 года (95% ДИ 22.81–25.85, медиана — 23). Средний балл по CDSS в группе отягощённого семейного анамнеза составил 4.58±4.64 (95% ДИ 3.76–5.4, медиана — 3), в группе без семейной отягощённости — 3.39±3.65 (95% ДИ 2.76–4.02, медиана — 2). Наглядно результаты представлены на рисунках 1 и 2.

Обсуждение

Наше исследование подтверждает существующие представления о важности генетического компонента в формировании риска развития шизофрении. Наличие семейного анамнеза по заболеваниям шизофренического спектра связано с более ранним возрастом дебюта, что соответствует предположениям о генетической предрасположенности как о факторе, влияющем на биологическую основу этого расстройства [15][16]. Такие же результаты встречаются и в других исследованиях [9][11].

Также интересным аспектом наших результатов является обнаружение связи между наследственной отягощённостью и более высоким уровнем депрессивных симптомов у людей с шизофренией. В свою очередь депрессивные симптомы при шизофрении значительно влияют на клиническую картину заболевания и могут привести к самоубийству [17][18], особенно при наличии сопутствующей алкогольной зависимости [19]. Это наблюдение, вероятно, указывает на сложные взаимосвязи между генетическими факторами риска шизофрении и эмоциональным состоянием пациентов, требующими более глубокого исследования. Например, Peitl V. и др. установили взаимосвязь между определёнными полиморфизмами генов, кодирующих белки SERT и MAO-A, и депрессивными симптомами при шизофрении [20]. В серии китайских исследований были установлено влияние полиморфизмов различных генов на риск развития, как шизофрении, так и депрессивного расстройства: GSK3B [21], CMYA5 [22], GRM7 и GRM8 [23], NRG1 [24], CACNA1C [25].

Наше исследование не лишено ограничений. Одним из них является отсутствие данных о конкретных генетических маркерах, связанных с шизофренией в семейном анамнезе. Также нельзя быть до конца уверенными в абсолютно точном разделении нашей выборки на две части: с наследственной отягощённостью и без неё, так как медицинская документация может содержать в себе неточности, а пациенты, сообщающие свои анамнестические данные, могут не знать о факте заболевания родственников и конкретных диагнозах. Наши будущие исследования будут направлены на поиск генетических ассоциаций клинической картины шизофрении и её траектории развития с использованием современных методов генетической диагностики.

Выводы

В нашем исследовании у 48.1% респондентов была выявлена наследственная отягощённость заболеваниями шизофренического спектра в пределах двух поколений (родители, бабушки, дедушки, дяди, тёти, двоюродные и родные братья и сестры). Наличие наследственной отягощённости было взаимосвязано с более ранним дебютом шизофрении (p=0.018) и более высокими баллами по шкале CDSS (p=0.013).

Эти данные могут служить полезным инструментом для более эффективной стратегии диагностики у людей с высоким риском развития шизофрении в связи с отягощённым семейным анамнезом и дальнейшего их лечения. Также наши результаты подчёркивают важность дальнейших исследований, направленных на раскрытие генетических механизмов, лежащих в основе данного тяжёлого психического расстройства.