Проблема коморбидности у больных с ВИЧ-инфекцией и циррозом печени в отделении интенсивной терапии

Введение

На 31 декабря 2022 г. в Российской Федерации проживали 1 168 076 россиян с лабораторно подтверждённым диагнозом «ВИЧ-инфекция». В 2022 г. было сообщено (по предварительным данным) о 63 150 новых случаях выявления ВИЧ-инфекции в иммунном блоте, исключая выявленных анонимно и иностранных граждан. Было сообщено о смерти 34 410 инфицированных ВИЧ россиян. Поскольку ВИЧ-инфекция является неизлечимым заболеванием, а число новых случаев ВИЧ-инфекции превышает число умерших, продолжает расти общее число россиян, живущих с ВИЧ¹. У больных с ВИЧ-инфекцией одной из ведущих причин госпитализации и летальности являются заболевания печени и их осложнения [1]. Парентеральные вирусные гепатиты с учётом общих путей их передачи с ВИЧ-инфекцией занимают значимую долю среди патологии печени, протекающей с различной степенью тяжести и приводящей к циррозу, тем самым ухудшая прогноз основного заболевания. В связи с сохраняющейся актуальностью инъекционного пути заражения парентеральными инфекциями людей, потребляющих психоактивные вещества, значительное место в ряде ко-инфекций занимает вирусный гепатит С [2][3]. По данным ряда исследований, на территории РФ хронический вирусный гепатит С сопутствует ВИЧ-инфекции более чем в половине случаев [4][5]. Несмотря на современные возможности этиотропной терапии гепатита С, многие больные не получают лечение по причине злоупотребления алкоголем, приёма психоактивных веществ, низкого иммунного статуса и отказа пациента от лечения [6]. Гепатит В также часто диагностируют у пациентов с ВИЧ-инфекцией, и он протекает в этой группе более тяжело [7]. По данным ВОЗ, более чем у 70% ВИЧ-инфицированных лиц обнаруживают серологические маркеры текущей или перенесённой ВГВ-инфекции [7][8]. Кроме того, при ко-инфекции вирусами гепатитов и ВИЧ хронический гепатит с исходом в цирроз печени прогрессирует быстрее [9]. По данным исследований, у пациентов с ВИЧ-инфекцией цирроз печени развивается быстрее и в 3 раза чаще, чем у больных моноинфекцией гепатита С [10]. Взаимопотенцирующее действие вируса гепатита С и ВИЧ, помимо ускорения прогрессирования поражения печени, оказывает влияние и на течение ВИЧ-инфекции. Например, высокие показатели вирусной нагрузки РНК HCV ускоряют прогрессирование ВИЧ-инфекции [11]. Таким образом, проблема патологии печени актуальна для пациентов с ВИЧ-инфекцией на всех её стадиях.

Ведущей причиной летального исхода у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции является наличие тяжёлых коморбидных вариантов её течения, к которым относится сочетание ВИЧ-инфекции и хронических вирусных гепатитов в цирротической стадии [2][12]. Осложнения, связанные с заболеваниями печени, по данным когортного исследования [13], были самой частой причиной летального исхода (14,5%), не ассоциированного непосредственно с ВИЧ-инфекцией и оппортунистическими поражениями. У большей части больных были диагностированы гепатит С, гепатит В и ко-инфекция В+С. Также была выявлена связь между иммунодефицитом и риском смерти от поражений печени [13]. Летальность от заболеваний печени в другом крупном европейском когортном исследовании по изучению ВИЧ-инфекции составила 13 % от общего числа смертей. Данный показатель также выходит на второе место после смерти от СПИД-ассоциированных заболеваний [1][14].

При этом лечение ВИЧ-инфекции у пациентов с декомпенсированным циррозом печени требует снижения дозировок АРВП из-за ухудшения метаболизма лекарственных средств [15]. Наличие клинически выраженного цирроза печени является абсолютным показанием к лечению хронического гепатита В. При компенсированном циррозе печени не существует противопоказаний к применению каких-либо препаратов. При наличии декомпенсированного цирроза печени лечение хронического гепатита В должно быть длительным, скорее всего, пожизненным, поскольку усиление репликации вируса после прекращения лечения может привести к быстрому клиническому ухудшению [16]. Терапия ХГС показана всем больным с ВИЧ-инфекцией, у которых обнаруживают репликацию ВГС (РНК ВГС) [17]. При этом наличие вторичных заболеваний на поздних стадиях ВИЧ-инфекции является абсолютным противопоказанием для трансплантации печени². Другая проблема, с которой сталкиваются врачи при терапии сочетанной патологии, — это потенциальное гепатотоксическое действие многих АРВП, которое суммируется с уже имеющимся поражением печени [18]. Необходимо дальнейшее изучение воздействия АРТ на течение хронической патологии печени [19], так как несколько исследований показало, что пациенты с ко-инфекцией ВГС и/или ВГВ имели больший риск развития тяжёлых гепатотоксических эффектов АРТ [19][20].  Помимо АРТ, пациентам на поздних стадиях ВИЧ-инфекции требуется лечение вторичных/оппортунистических заболеваний, которые в настоящее время часто протекают в сочетании друг с другом [21][22]. Таким больным необходимо стационарное лечение, в том числе в условиях отделений интенсивной терапии. В Инфекционной клинической больнице № 2 г. Москвы ОИТ для ВИЧ-инфицированных развернуто с 2014 г. В отделении проходят лечение больные в тяжёлом состоянии, связанном с осложненным течением оппортунистических инфекций и сопутствующей патологии, значительную часть которой составляет поражение печени различной этиологии [23]. Лечение таких больных является крайне сложной в отношении прогноза задачей.

Цель исследования —  клинико-лабораторная оценка ВИЧ-инфицированных больных отделения интенсивной терапии с циррозом печени, развившимся в исходе гепатитов различной этиологии.

Материалы и методы

Проведён ретроспективный анализ историй болезни 494 больных ВИЧ-инфекцией, находившихся в отделении интенсивной терапии ГБУЗ Инфекционная клиническая больница № 2 г. Москвы (ИКБ № 2) в 2020 г., из них гепатит различной этиологии был диагностирован у 294 (59,5%). Цирроз печени был диагностирован у 91 (18,4%) больного. Обследование и лечение больных осуществлялось на основании действующих клинических рекомендаций по лечению ВИЧ-инфекции и связанных с ней заболеваний [24]. Диагностика заболеваний печени и вторичных заболеваний проводилась на основании комплекса анамнестических, клинико-лабораторных, инструментальных данных. Для оценки патологических процессов, функции печени и тяжести состояния больного применялись рутинные методики лабораторной диагностики: биохимический анализ крови, анализ свертывающей системы крови. Оценка печёночной дисфункции проводилась по шкале Чайлд-Пью. Для верификации вторичных заболеваний применялся комплекс методов, включая бактериологическое, серологическое и молекулярно-биологическое исследование различных биологических субстратов с использованием тест-систем производства ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, компаний Abbott и Roche. Для оценки глубины иммунодефицита определяли параметры клеточного иммунитета, в том числе количество CD4+лимфоцитов, для определения вирусной нагрузки ВИЧ — полимеразную цепную реакцию. Данные исследования представлены в виде медианы и межквартильного размаха (25–75-й перцентили), минимальных и максимальных значений. Статистическая значимость различий (p) количественных величин между независимыми группами оценивалась с помощью анализа произвольных таблиц сопряжённости с использованием критерия хи-квадрат. Различия между группами считались статистически значимыми при вероятности справедливости нулевой гипотезы об отсутствии различия между группами (p)<0,05.

Результаты

Изучены истории болезни больных с ВИЧ-инфекцией и циррозом печени (ЦП) как исходом гепатитов различной этиологии, их число составило 91 человек. Медиана возраста составила 41 год, возраст больных — от 26 до 62 лет, 46 (50,5%) мужчин, 45 (49,5%) женщин. Длительность диагностированной ВИЧ-инфекции, основанная на дате иммунного блота, была в пределах от 1 (положительный иммунный блот впервые определён при текущей госпитализации) до 7950 дней. Медиана составила 1950 дней (5 лет). Путь заражения ВИЧ-инфекцией у 40 (44%) пациентов заявлен как артифициальный, у 5 (5,5%) больных — половой, у 46 (50,5%) пациентов не выяснен. Количество CD4+лимфоцитов < 100 клеток/мкл было у 37,4%, 101–200 клеток/мкл — у 17,6%, 201–350 клеток/мкл - у 15,4%, 350–500 клеток/мкл — у 9,8%, более 500 клеток/мкл — у 3,3 % больных. Количество копий РНК ВИЧ в 1 мл (вирусная нагрузка — ВН) составило <20 копий у 9,9%, 21–1000 копий — у 9,9%, 1001–100000 — у 18,7%, >100000 — у 45,1% больных. АРТ до настоящей госпитализации не принимали или самостоятельно прекратили 75,8% больных, получало АРТ 23,1%, также АРТ была назначена в отделении 1,1% больных. Догоспитальный период составил 1–7 дней у 21 (23,1%) пациентов, 8–30 дней — у 26 (28,6%), 31–60 день — у 17 (18,7%) и более 60 дней — у 8 (8,8%) пациентов. У 19 (20,8%) больных данных о сроке заболевания до момента госпитализации получено не было. Структура заболеваний печени у пациентов с циррозом представлена следующими состояниями: ХГС в сочетании с токсическим гепатитом — у 56 (61,5%) пациентов, токсический гепатит у — 19 (20,9%) пациентов, ХГС — у 12 (13,2%) пациентов, хронический гепатит В (ХГВ) — у 1 (1%) пациента, ХГС в сочетании с ХГВ, ХГD и токсическим гепатитом — у 1 (1%) пациента. У 2 (2,2%) больных этиологию поражения печени определить не удалось. По классификации Чайлда-Пью, циррозы были представлены следующими классами: класс А — у 5 (5,5% пациентов), класс В — у 13 (14,3%) пациентов, класс С — у 66 (72,5%) пациентов; у 7 (7,7%) пациентов класс цирроза не уточнён. Ни один пациент в анамнезе не получал этиотропную терапию вирусных гепатитов. Длительность госпитализации в ОИТ составила от 0 до 89 дней, медиана — 7 дней. Исходом госпитализации в исследуемой группе в 73 (80,2%) случаев стал летальный исход, выписаны или переведены в профильные терапевтические отделения с улучшением 14 (15,4%) человек, выписаны по собственному желанию или переведены в профильные терапевтические отделения без улучшения 4 (4,4%) человека.

Все пациенты во время пребывания в ОИТ были в тяжёлом состоянии, обусловленном как вторичными заболеваниями, так и патологией печени. У пациентов регистрировались проявления желтушного синдрома, выраженной интоксикации, нарушения сознания, нестабильности гемодинамики. Анализ клинических проявлений, таких как энцефалопатия, отёчно-асцитический и геморрагический синдромы, являющихся маркерами тяжёлого течения цирроза печени, показал, что тяжёлое течение доминирует. Несмотря на возможный полиэтиологический генез энцефалопатии, она регистрировалась в 65,9%. Частота геморрагического синдрома составила 53,8%. Отёчно-асцитический синдром диагностирован в 38,5% случаев.

Лабораторные данные характеризовались наличием цитолиза, печёночно-клеточной недостаточности. Результаты исследований метаболических, иммунологических и вирусологических показателей представлены в таблице 1.

Течение болезни характеризовалось не только поражением печени, но и наличием сочетанных оппортунистических инфекций, что было причиной как утяжеления состояния больных, так и атипичной клинической картины. В спектре сочетанной вторичной патологии превалировали бактериальные пневмонии, энцефалиты и висцеральный кандидоз. У 20% больных отмечали синдром истощения, обусловленный ВИЧ-инфекцией. Данные о структуре вторичной патологии представлены в таблице 2.

Однако описание структуры вторичных заболеваний не отражает в полной мере клиническую картину болезни. У 10,9% больных тяжесть состояния была обусловлена проявлениями цирроза печени. У 33 больных (36,3%) была диагностирована одна оппортунистическая инфекция, а у 52,8% было выявлено от 2 до 5 вторичных заболеваний, помимо поражения печени с исходом в цирроз (табл. 3).

Нами проанализирован исход заболевания больных с циррозом печени в зависимости от числа сочетанных вторичных заболеваний. По клиническому заключению, причиной летального исхода у 52 (71,2%) пациентов из 73 умерших стала полиорганная недостаточность, у 8 (11%) пациентов — отёк головного мозга, у 3 (4,1%) пациентов — острая сердечная недостаточность, у 2 (2,7%) пациентов — острая печёночная недостаточность. У 8 (11%) пациентов причина смерти не установлена. Получены статистически достоверные различия частоты благоприятного и летального исхода. Так, при отсутствии вторичных сочетанных заболеваний выжило 60% больных, но уже при наличии одного вторичного поражения частота благоприятного исхода сокращалась до 15,2%, при наличии 2 и 3 сочетанных оппортунистических инфекций риск летального исхода увеличивался, а при 4 и 5 вторичных заболеваниях летальный исход наступал у всех больных (критическое значение χ2 при уровне значимости p=0,01 составляет 15,086, связь между количеством сочетанных вторичных заболеваний и частотой исхода заболевания статистически значима при уровне значимости р<0,01) (рис. 1).

Обсуждение

Доля больных ВИЧ-инфекцией с поражением печени составила 59,5%. Цирроз печени как исход гепатитов различной этиологии составил 18,4%; из них класс С по Чайлд-Пью установлен у 13,4% от общего числа больных. Следовательно, такова доля больных, нуждающихся в незамедлительной противовирусной терапии хронического вирусного гепатита; но при этом у 55% больных с циррозом был выраженный иммунодефицит (число CD4 клеток менее 200 в мкл) и у 45,1% — высокая ВН ВИЧ (более 100 000 копий/мл), что связано с отсутствием АРТ у 75,8% больных. Только 10,9% больных с циррозом печени не имели вторичных заболеваний, и в этой группе доля выживших была максимальна — 60%. Больше, чем у половины (52,8%) больных были диагностированы сочетанные вторичные заболевания, при увеличении их числа статистически достоверно доля умерших увеличивалась, а при 4-5 вторичных заболеваниях наступал летальный исход. Чаще других диагностировали бактериальные пневмонии, энцефалит неуточненной этиологии, ЦМВ-инфекцию и висцеральный кандидоз. Таким больным необходимо назначение соответствующей этиотропной терапии, в том числе противогрибковых и антибактериальных препаратов широкого спектра действия, обладающих гепатотоксичностью, что не может не отразиться на состоянии пациентов с циррозом печени.

Вывод

Для улучшения прогноза выживаемости больных в тяжёлом состоянии необходимо принимать во внимание проблему сочетанных вторичных и сопутствующих заболеваний, в том числе поражений печени, и своевременно назначать АРТ и лечение сопутствующих поражений на догоспитальном этапе.