Оценка эффективности предложенной терапии на показатели метаболического гомеостаза у больных с хроническими поражениями печени на фоне вторичного иммунодефицитного состояния

Вступление

Из-за патологии органов пищеварения, в частности печени и кишечника, на сегодняшний день, по целому ряду причин, заболеваемость населения Донбасса значительно возросла [1]. Это в первую очередь связано с высоким уровнем загрязнения окружающей среды ксенобиотиками и другими химически опасными веществами или радионуклидами, а также непрекращающимися боевыми действиями на территории Луганской Народной Республики, которые негативно влияют на состояние иммунной системы и хромосомный аппарат клеток и обусловливают формирование иммунодефицита и цитогенетических нарушений. Хроническая патология печени и неалкогольный стеатогепатит — это современная проблема (НАСГ), наиболее распространённая в гепатологии, так как возникает в основном у людей, не злоупотребляющих алкоголем, страдающих сахарным диабетом II типа и ожирением [2][3]. Поражение печени при НАСГ, как правило, характеризуется сочетанием множественных изменений, таких как хронический воспалительный процесс в паренхиме печени, который нередко проявляется наличием некротических изменений, жировой дистрофии гепатоцитов и т. д. В настоящее время данная патология считается самостоятельным заболеванием, которое характеризуюется сочетанием жировой дегенерации клеток печени и хронического гепатита, то есть воспалительного и, возможно, некротического процесса в паренхиме печени [4]. Распространение хронического поражения печени (ХПП) значительно возросло за последние десятилетия. Считается, что это наиболее распространённое заболевание среди лиц, не злоупотребляющих алкоголем [5][6]. Известно, что у больных ХПП нередко наблюдаются изменения в микробиоте кишечника, приводящие к дисбиозу кишечника (ДБК) [7][8]. Наличие ДБК в то же время негативно влияет не только на состояние печеночной паренхимы и функциональное состояние печени в целом, а также на состояние иммунной системы в частности, что приводит к развитию вторичного иммунодефицитного состояния (ВИДС) [10]. С учётом этого разработка патогенетически обоснованных методов лечения пациентов с ХПП на фоне вторичного иммунодефицитного состояния имеет практическое значение.

До настоящего времени для лечения больных с ХПП использовали эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ), влияющие на показатели энергетического метаболизма, но наше внимание привлек гидролизат плаценты человека (ГПЧ) — новый гепатопротекторный препарат [11][12]. Кроме того, мы предложили использовать при лечении ХПП и ВИДС современный иммуноактивный препарат азоксимера бромид (АБ), поскольку он обладает выраженной детоксикационной и антиоксидантной активностью, а также выраженным иммунотроным действием [13]. В связи с чем, на наш взгляд, можно считать целесообразным и перспективным при лечении пациентов с ХПП на фоне ВИДС использовать комбинацию препаратов ГПЧ и AБ. ГПЧ снижает отложение липидов и холестерина в печёночных клетках, повышает активность тканевого дыхания, стимулирует регенерацию гепатоцитов, что проявляется дезинтоксикационными свойствами [14].

Цель исследования — изучить влияние комбинации азоксимера бромида и гидролизата плаценты человека на метаболические процессы у пациентов с хроническими поражениями печени на фоне вторичного иммунодефицититного состояния.

Материалы и методы

После общего клинического и бактериологического обследований у всех пациентов определяли уровень макроэргических соединений в гемолизате отмытой суспензии эритроцитов методом тонкослойной хроматографии [17][18]. В частности, определяли содержание аденозинтрифосфата (АТФ), аденозиндифосфата (АДФ) и аденозинмонофосфата (АМФ) в мкмоль/л с одновременным вычислением энергетического заряда эритрона (ЭЗЭ) как соотношение АТФ: (АДФ+АМФ). В камере горизонтального электрофореза на приборе ПЭФ изучались процессы метаболизма и их ключевые ферменты анаэробного гликолиза лактатдегидрогеназы (ЛДГ), а также изоферментный спектр (ЛДГ1-5). Соответственно, вычисляли уровень анодных «аэробных» фракций изоферментов ЛДГ1+2, промежуточной (ЛДГ3) и катодных «анаэробных» фракций ЛДГ4+5. Всех пациентов обследовали дважды — при поступлении в стационар и перед выпиской. Статистическую обработку данных проводили с использованием программного обеспечения Statistica 10.0, Microsoft Excel 2010.

Результаты

Пациенты обеих групп с ХПП перед началом лечения жаловались на общую слабость, недомогание, плохой аппетит, снижение работоспособности, повышенную утомляемость, негативное эмоциональное настроение, тяжесть или болевые ощущения в правом подреберье, часто также горечь во рту. У большинства пациентов при объективном обследовании отмечалось наличие субиктеричности склер, нередко также их голубизна (положительный симптом Высоковича). При пальпации печень выступала ниже реберного края на 2–4 см и была повышенной плотности, край тупой, чувствительный. Помимо этого, нередко отмечались нарушения стула в виде запоров, которые чередовались с поносами, метеоризм. При пальпации также отмечалась болезненность толстого кишечника, что корреспондирует с данными Yushchuk N.D. et. al [19] .

Перед проведением лечения при поступлении в стационар у всех больных ХПП на фоне ВИДС были изучены показатели метаболического гомеостаза (табл. 1).

Полученные данные свидетельствуют о значительных сдвигах со стороны показателей энергетического обмена, в первую очередь адениловой системы до начала лечения. Большее значение имело существенное снижение содержания АТФ в крови обследованных больных в нарушении состояния адениловой системы, в то время как уровень АДФ и АМФ в большинстве случаев компенсаторно повышался, за счёт чего формировался дисбаланс разных адениловых нуклеотидов. Уровень АДФ был достоверно повышен до начала терапии у пациентов обеих групп. Повышение уровня АМФ практически в 2 раза и более в обеих группах (p<0,01) свидетельствует о значительных нарушениях метаболического гомеостаза. Вследствие этого происходило уменьшение показателя ЭЗЭ, что указывало на снижение энергообеспеченности организма больных.

До начала проведения лечения (табл. 2) имело место повышение общей активности ЛДГ, которая составляла в I группе в среднем 2,58±0,14 мкмоль/л·сек, а во II — 2,24±0,16 мкмоль/ л·сек (при норме 2,02±0,05 мкмоль/л·сек), то есть была повышенной в 1,3 и 1,1 раза в разных группах (Р<0,05). Это сопровождалось определёнными изменениями её изоферментного спектра, в основном снижением концентрации «аэробных» фракций ЛДГ₁₊₂ (в I группе — в 1,7 раза, во II — в 2,1 раза ниже нормы) при росте «анаэробных» (печёночных) фракций ЛДГ₄₊₅ (в I группе — до 15,4±0,15 %, то есть в 2,5 раза выше нормы, во II группе — до 15,8±0,15 %, то есть в 2,6 раза выше нормы). Более значительное снижение уровня АТФ приводило к максимальному увеличению активности «анаэробных» фракций ЛДГ, что показал индивидуальный анализ, и наблюдалось разделение окислительного фосфорилирования и переключение энергетического метаболизма на менее эффективный путь анаэробного гликолиза. В I группе было повышено в 2,5 раза относительное количество суммы изоферментов ЛДГ₄₊₅ (p<0,01), во II группе — в 2,6 раза (p<0,01) относительно показателя нормы. В обеих группах до начала лечения было повышено абсолютное содержание суммы «печёночных» изоферментов ЛДГ₄₊₅ относительно нормы в 3,25 раза (p<0,01). Достоверных различий между изученными показателями метаболического гомеостаза у пациентов обеих групп при этом не установлено (p>0,1).

Следует отметить, что после завершения лечения отмечалась четкая тенденция к улучшению показателей адениловой системы, прежде всего увеличение уровня АТФ в крови на фоне уменьшения содержания АМФ и АДФ, вследствие чего значение ЭЗЭ повышалось, что указывало на восстановление энергообеспеченности (табл. 3).

У всех пациентов II группы, получавших только традиционное лечение, после курса лечения повторное биохимическое обследование показало повышение активности общего ЛДГ, а также его фракций на фоне прогрессирующего снижения содержания АТФ. В то же время наблюдалась четкая тенденция к улучшению со стороны изученных нами биохимических показателей у пациентов I группы, получавших дополнительную комбинацию препаратов AБ и ГПЧ для лечения,.

Аналогичные изменения отмечались и в отношении активности ЛДГ и её изоферментного спектра: отмечалось уменьшение общей активности фермента на фоне чёткой тенденции к нормализации её изоферментного спектра за счёт снижения концентрации «анаэробных» фракций при росте ЛДГ₁₊₂.

У пациентов I группы при изучении состояния показателей метаболических нарушений установлена практически полная нормализация со стороны изучаемых показателей после завершения лечения, чего нельзя сказать о пациентах из II группы, получавших в средних терапевтических дозах только общепринятые препараты в комплексе лечения (табл. 4).

Обсуждение

Приведённые данные свидетельствуют о положительном влиянии комбинации АБ и ГПЧ на состояние показателей метаболического гомеостаза в исследуемой когорте пациентов. Наблюдалась тенденция к нормализации изучаемых биохимических показателей во II группе, но имелись отличия показателей как от нормы, так и от аналогичных показателей в I группе. Существенное значение имеет то, что в клиническом плане дезинтоксикационное, антиоксидантное и иммуномодулирующее действие комбинации препаратов АБ и ГПЧ сопровождалось улучшением общего состояния и самочувствия пациентов, которое характеризовалось повышением работоспособности и аппетита, уменьшением общей слабости, недомогания, нормализацией сна и улучшением настроения. В результате лечения в I группе исчезли тяжесть в правом подреберье, горечь во рту и субиктеричность склер, нормализовался стул. Значительно менее выраженная, но всё-таки положительная динамика клинических показателей наблюдалась также во II группе. Однако у некоторых пациентов сохранялись жалобы на легкую тяжесть в правом подреберье, иногда — на горечь во рту, в некоторых случаях наблюдалась субиктеричность склеры. Необходимо отметить, что включение в комплекс лечения ХПП на фоне ВИДС иммуномодулирующего препарата азоксимера бромида и гепатопротектора гидролизата плаценты человека патогенетически оправдано и клинически эффективно, поскольку такая комбинация способствует нормализации показателей метаболического гомеостаза и клинических проявлений заболевания. Следовательно, данную комбинацию препаратов мы можем рекомендовать для лечения пациентов ХПП на фоне ВИДС.

Выводы

Таким образом, вчключение в комплекс лечения пациентов с ХПП на фоне ВИДС комбинации азоксимера бромида с гидролизатом плаценты человека устраняет ряд клинических проявлений, нарушения метаболического гомеостаза, что свидительствует и об эффективности предложенной схемы терапии.