Бессимптомная бактериурия и пиелонефрит при беременности

Введение

Инфекции мочевых путей (ИМП) – основная составляющая экстрагенитальной инфекционной патологии в акушерской практике [1]. Данное понятие охватывает круг заболеваний, сопровождающихся бактериурией свыше 10 000 колоний микроорганизмов в 1 мл мочи и / или микробной инвазией с развитием инфекционного процесса в каком-либо отделе мочевой системы от наружного отверстия уретры до коркового слоя почек [2].

В структуре инфекций нижних отделов мочевых путей острый цистит составляет от 20 до 40% случаев и регистрируется у 1 – 2% беременных [3]. Распространённость бессимптомной бактериурии (ББ) среди беременных представлена в широком диапазоне и составляет 2 – 15% всех беременностей (в среднем 7 – 8%) [4]. У 11 – 40% беременных с ББ развивается гестационный пиелонефрит (ГП), частота которого среди беременных молодого возраста достигает 15 – 33,8%, из них у 10 – 30% отмечаются рецидивы. Острый пиелонефрит может возникнуть на любом сроке беременности, чаще во 2-м или в начале 3-го триместра (22 – 28 недель) [5][6].

Материалы и методы

Первоначально был проведен поиск публикаций базы данных Scopus с 1961 г. по 2021 г. с помощью ключевых слов и логического оператора SQL – «asymptomatic bacteriuria» and «pregnancy». Затем выполнен дополнительный поиск релевантных научных работ на информационных платформах PubMed Database, Web of Science Core Collection, eLIBRARY, Th e Cochrane Database, Th e Lancet с расширением набора ключевых слов «UTI», «pyelonephritis», «uncomplicated UTI», «complicated UTI». В итоге в данный обзор включено 55 литературных источника (отечественные и зарубежные систематические обзоры, мета-анализы, оригинальные исследования), в которых описаны различные аспекты проблемы ББ и гестационного пиелонефрита у беременных.

Классификация

Классификация ИМП во время беременности в общих позициях соответствует таковой вне беременности. ИМП классифицируют по локализации: инфекции нижних мочевыводящих путей (цистит, уретрит), инфекции верхних мочевыводящих путей (пиелонефрит), ББ; по происхождению – внебольничные и внутригоспитальные; по течению – неосложненные и осложненные [7][8][9].

О неосложненном течении инфекции свидетельствует отсутствие каких-либо нарушений оттока мочи из почек или мочевого пузыря вследствие функциональных и структурных изменений в почках или мочевыводящих путях. Осложненные инфекции возникают у пациенток с обструктивными уропатиями, а также на фоне инвазивных методов обследования и лечения сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, почечная недостаточность, иммуносупрессия и др.) [10].

ИМП во время беременности – это чаще осложнённая инфекция (поскольку могут быть элементы обструктивной уропатии, такие как камни мочеточника, его стеноз, нейрогенный мочевой пузырь и иммуносупрессивного состояния), которая может сохраняться на протяжении всей беременности. Данное обстоятельство необходимо учитывать при выборе адекватной тактики лечения. В большинстве случаев дилатацию мочеточников во время беременности следует рассматривать как функциональное, приспособительное состояние.

Этиология

Спектр возбудителей неосложнённых и осложнённых инфекций верхних и нижних мочевых путей во многом сходен: в 70 – 95% случаев это уропатогенная E.coli, а также P.mirabilis, Klebsiella spp. и др. энтеробактерии, а также S.saprophyticus (5 – 10%). Осложнённые ИМП, в том числе у беременных, вызваны более широким спектром микроорганизмов, чем неосложненные, с доминированием представителей семейства Enterobacteriaceae, в частности E.coli. В этиологической структуре повышается удельный вес грамотрицательных неферментирующих бактерий (Pseudomonas spp. и др.) и грамположительных кокков (Staphylococcus spp., Enterococcus spp.) [11][12][13]. Возбудителями ИМП у беременных также могут являться представители симбионтной микробиоты, колонизирующей периуретральную и перианальную области, преддверие влагалища, кишечник и т.д.

Патогенез. Предрасполагающие факторы

Одной из старых аксиом патогенеза ИМП является восходящий путь инфицирования органов мочевой системы, который ряд авторов считает ведущим, возможен гематогенный путь попадания патогенов в почки и мочевые пути [1][5].

Однако существует и другая точка зрения, свидетельствующая о том, что микроорганизмы, находящиеся в моче и мочевом пузыре в норме, могут являться инициаторами воспалительного процесса [14]. Логичен и возможен эндогенный путь инфицирования мочевых путей с транслокацией микроорганизмов из иных биотопов, в частности, из кишечника [15][16].

Во время беременности мочевые пути претерпевают интенсивные физиологические и анатомические изменения, что в последующем может являться предрасполагающими факторами развития ИМП. В частности, увеличивается длина почек (примерно на 1 см) и их объём (до 30%), а также скорость клубочковой фильтрации (примерно на 30 – 50%). Умеренный гидроуретеронефроз может наблюдаться уже на ранних сроках беременности. Эта дилатация носит функциональный характер. Во время беременности мочевой пузырь по мере увеличения матки постепенно смещается вверх и вперёд, происходит увеличение его ёмкости, возможен застой мочи [7][13]. Физиологическое увеличение объёма плазмы во время беременности снижает концентрацию мочи до 70%, поэтому в последующем может развиваться глюкозурия, которая способствует росту и размножению бактерий в моче [15].

Выявлена роль уретровагинального рефлюкса в развитии сочетанной мочеполовой патологии. Установлено, что воспаление мочевыделительного и полового трактов редко протекает изолированно, чаще в инфекционный процесс вовлекаются обе системы. По аналогии с принципами сообщающихся сосудов при выявлении инфицирования одной из этих систем необходимо проводить перекрестный скрининг-контроль состояния мочевыделительного или полового трактов [3]. Кроме того, сопутствующие гинекологические заболевания преимущественно инфекционного генеза, заболевания почек и мочеполовых путей, ранее перенесённые эпизоды ИМП также являются факторами риска, предрасполагающими к развитию инфекции.

Бессимптомная бактериурия

В настоящее время дефиниция «бессимптомная бактериурия», на наш взгляд, устарела в контексте новых данных, полученных по микробиому и микробиоте мочи. Моча нестерильна. Существующая десятилетиями парадигма о стерильности мочи опровергнута [17]. Причём микробиом мочи здоровых женщин уникален и содержит большое количество родов и видов микроорганизмов [18]. Являются ли беременные исключением? Логично напрашивается ответ, что нет. Однако на сегодняшний день отсутствуют исследования по микробиому мочи беременных. Меняется ли микробиом и / или микробиота мочи в различные периоды гестации у условно здоровых беременных и беременных с какой-либо патологией? Пока ответов на эти вопросы нет. Поэтому установление диагноза «ББ» основано не только на старой парадигме стерильности мочи, но и на её рутинном бактериологическом исследовании, которое позволяет выявить лишь узкий спектр уропатогенов. В связи с этим вопрос о ББ у беременных является неизученным и во многих позициях запутанным. В какие сроки беременности проводить бактериологическое исследование мочи, если учесть, что в подавляющем большинстве случаев мы не знаем исходного статуса микробиоты мочи конкретной женщины до беременности? В клинических рекомендациях Российского общества акушеров гинекологов и Российского общества урологов не регламентируются конкретные сроки обследования беременных на ББ. Однако, согласно приказу МЗРФ «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» (2012) всем беременным рекомендуется однократно (после 14 недель) проводить посев средней порции мочи для исключения ББ (наличие колоний бактерий более 105 в 1 мл средней порции мочи (определение культуральным методом без клинических симптомов))¹. В клинических рекомендациях Европейской Ассоциации урологов (EAU) ББ у беременных диагностируется при отсутствии симптомов ИМП, если в двух последовательных пробах мочи при самостоятельном мочеиспускании обнаруживаются идентичные микроорганизмы в концентрации ≥ 10⁵ КОЕ/мл [9].

Чем же руководствоваться на практике? Если приказом от 2012 г., то достаточно однократного бактериологического исследования мочи, но с выделением микроорганизмов > 10⁵ КОЕ/мл, если рекомендациями EAU, то необходимо двукратное исследование мочи. Если уровень бактериурии 10⁴ КОЕ/мл и ниже, то как его интерпретировать? А что делать с беременными, у которых на ранних сроках гестации не было ББ, надо ли её выявлять в другие сроки?

Однако по поводу обследования беременных на предмет ББ существуют и иные точки зрения: Американское общество акушеров-гинекологов (2008), Американское и Европейское общества по инфекционным болезням (2011), общество перинатологов Южной Австралии (2017) рекомендуют проводить бактериологическое исследование мочи всем беременным во время первого визита к врачу, либо не позднее срока гестации 16 недель. Сообщество акушеров-гинекологов Канады (2018) рекомендует проводить скрининг на ББ в каждом триместре [19][20][21][22].

Таким образом, по поводу ББ у беременных среди акушеров и урологов различных обществ отсутствует четкий консенсус, в частности, по срокам обследования и интерпретации полученных результатов. На наш взгляд, это связано с отсутствием многоцентровых исследований по данной проблеме и устаревшей дефиниции «бессимптомная бактериурия», если по сути, ББ – это нормальное состояние мочи.

Эти нерешённые проблемы логично приводят к следующему вопросу: надо ли лечить ББ у беременных, и если надо, то как? Есть данные о том, что лечение ББ на ранних сроках беременности предотвращает развитие пиелонефрита в 70 – 80% случаев и в 5 – 10% случаев – недоношенности [23][24].

Однако в отечественной и зарубежной литературе также отсутствует консенсус по поводу как продолжительности терапии, так и выбора АМП.

Российское общество акушеров и гинекологов в своих рекомендациях излагает как принцип лечения ББ, так и основные препараты для лечения данного состояния у беременных. Принципы терапии заключаются в нескольких позициях: короткий (3 – 7 дней) курс пероральной терапии ампициллином, амоксициллин / клавулановой кислотой; однократный прием фосфомицина трометамола (ФТ); эмпирическое назначение препарата до получения микробиологического исследования мочи. «При выявлении бактериурии лечение следует начинать с курса АБТ как минимум в течение трёх суток с последующим ежемесячным бактериологическим исследованием мочи для контроля за возможным рецидивом заболевания. При повторном выявлении бактериурии (в 16 – 33% случаев) необходимо назначать поддерживающую терапию (однократный прием лекарственных средств вечером после еды) до окончания беременности и еще в течение двух недель послеродового периода». Также «возможным вариантом ведения беременных с рецидивирующей бактериурией считают повторные короткие курсы уросептиком». К основным препаратам относят амоксициллин, амоксициллин / клавулановую кислоту. Данные препараты рекомендуют назначать в течение трёх дней. Также могут быть рекомендованы цефиксим, цефуроксим, цефтибутен, цефалексин. Курс терапии от трёх дней для цефалексина до семи дней для остальных препаратов [24].

Бесспорно, для практического врача возникает вопрос, какой препарат выбрать. Если выбрать однократный прием ФТ или препараты с минимальным курсом в три дня, то это и будет эмпирическим назначением препарата, так как врач ещё не получит результата бактериологического исследования мочи с индивидуальной антибиотикограммой.

Однако для ББ у беременных существуют и Клинические рекомендации Российского общества урологов, в которых приведены режимы терапии аналогичные таковым при цистите во время беременности. Рекомендуется применять ФТ (3 грамма однократно) или нитрофурантоин в течение 5 – 7 дней. Возможна терапия другими АМП [25].

Итак, возникает вопрос о том, какому же курсу лечения ББ у беременных отдать предпочтение: однократному или длительному? В ответе на этот вопрос также консенсус отсутствует не только в приведенных выше клинических рекомендациях, но и в текущих обзорах. В частности, Widmer M. et al., в своей работе провели анализ 10 исследований, включавших более 500 беременных с ББ, и сравнили эффективность однократного курса терапии ФТ и длительные (5 – 7 дней) ампициллином, нитрофурантоином, цефалексином, триметопримом, котримаксозолом, амоксициллином. Авторы пришли к выводу, что при однократном курсе терапии частота «неизлеченности» ББ и её рецидивов выше (p < 0,05), чем при длительном [26].

Испанское общество по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (SEIMC), также рекомендует схемы лечения при ББ в 4 – 7 дней [27]. Однако в систематическом обзоре и метаанализе Wang T. et al. (2020) изучались эффективность и безопасность однократной дозы ФТ по сравнению с другими АМП у беременных женщин с ББ. Результаты безопасности терапии были проанализированы в 15 исследованиях и показали, что однократная доза ФТ дает эквивалентные клинические результаты другим антибиотикам с точки зрения как клинической, так и микробиологической эффективности. Данный метаанализ предполагает, что ФТ клинически эффективен и безопасен для беременных женщин с ИМП или ББ [28].

Обсуждая столь актуальный и противоречивый вопрос о длительности терапии ББ у беременных, процитируем рекомендации EAU: «… для лечения ББ во время беременности следует применять стандартные короткие курсы терапии, однако следует подчеркнуть, что общее количество научных данных, подтверждающих эту рекомендацию, является низким» [9].

Помимо длительности курса АМТ также дискуссионными остаются вопросы по поводу конкретных антибактериальных препаратов, назначаемых при ББ у беременных.

Аминопенициллины (амоксициллин), включая ингибиторозащищенные (амоксициллин / клавулановая кислота), цефалоспорины II – III поколения и ФТ соответствуют требованиям безопасности, предъявляемым агентством Министерства здравоохранения и социальных служб США (FDA) и Российским обществом акушеров и гинекологов [8][24][29]. Однако по данным Asmat U. et al. выделенные из мочи беременных ББ штаммы E.coli были резистентны к амоксициллину [30].

В США и Канаде для терапии ББ у беременных рекомендуют нитрофурантоин и триметоприм, а в Великобритании – пенициллины и цефалоспорины [31][32]. В результате опроса врачей в странах северной Европы было установлено, что большинство практикующих врачей придерживается локальных рекомендаций, назначая пивмециллинам или нитрофурантоин [33].

Однако Horrik T.M. et al. полагают, что лечение ББ с применением АМП является нецелесообразным и повышает риск развития антибиотикорезистентности [34].

В некоторых случаях альтернативой АМП является назначение фитотерапии [35][36].

Таким образом, вопросов по ББ у беременных гораздо больше, чем ответов. Иными словами, в большинстве случаев проводится терапия не какого-то патологического состояния, а бактериологического состояния мочи с целью профилактики возможного возникновения какоголибо варианта инфекции нижних и / или верхних мочевых путей, в частности гестационного пиелонефрита.

Гестационный пиелонефрит

В настоящее время частота встречаемости острого пиелонефрита (ОП) у беременных составляет 2,5%, что соответствует 14 на 1000 родов или 53 на 10 000 родов [37][38]. В 20,0% случаев данная патология может носить рецидивирующий характер, что, безусловно, увеличивает риски различных осложнений, как для беременной, так и для плода [37]. Чаще острый ГП регистрируется во втором триместре беременности [39][40]. У части женщин (≈20,0%) с тяжелым течением ГП могут развиться такие осложнения, как почечная дисфункция, септический шок, острый респираторный дистресс-синдром, ДВС-синдром [34][39]. У беременных с ГП возрастает вероятность преждевременных родов на 10,3%, а также существует риск самопроизвольного аборта, а для новорожденных – госпитализация в отделение интенсивной терапии, основной причиной которой является недоношенность [37][41]. По данным Wing D.A. et al. лечение ББ снижает риск развития ОП у беременных с 25,0 – 30,0% до 1,0 – 4,0% [38].

Необходимо отметить, что физиологические перестройки, происходящие во время беременности, могут быть предпосылками к возникновению пиелонефрита. Безусловно, дилатация верхних мочевых путей (ВМП) – важный процесс, позволяющий мочевой системе матери приспосабливаться к изменяющимся анатомическим особенностям и нормальному выполнению функции (накоплению большего количества мочи, чем вне беременности) [42]. Данный адаптационный механизм развивается после 12-й недели, в том числе под влиянием прогестерона происходит расширение мочеточников и чашечно-лоханочной системы [43]. В некоторых случаях дилатация ВМП регистрируется только в III триместре с развитием поражения чаще всего правой почки [17][44].

Этиологическая структура ГП аналогична таковой при инфекциях верхних и нижних мочевых путей вне беременности с доминированием представителей семейства Enterobacteriaceae, чаще E.coli, реже K.pneumoniae, E.aerogenes, C.freundii, P.mirabilis, а также E.faecalis [17][37][40][45][46]. В некоторых случаях из мочи пациенток выделяют Veillonella parvula, Photobacterium damsela, Salmonella typhimurium, Pseudomonas spp., Staphylococcus saprophyticus [40]. В контексте новых данных о нестерильности мочи следует предполагать, что ГП может быть вызван собственными условно-патогенными бактериями представителями симбионтной микробиоты мочи и мочевого пузыря. Под воздействием различных биологических процессов во время беременности возможно снижение моторики мочеточников, развитие гипертензии ВМП, гипоксии слизистой оболочки, повреждение уротелия, что может приводить к инвазии бактерий [43].

Основные признаки ГП – лихорадка, боль в поясничной области, лейкоцитурия [39][47]. Jain V. et al. в своей работе отмечают, что пациентки с бессимптомной пиурией в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением, так как возможен риск возникновения ГП [47]. В соответствии с Приказом МЗ РФ № 572н пациенткам с ГП должно проводиться обследование в следующем объёме: ОАК, ОАМ, биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, общий белок, мочевая кислота), УЗИ почек и мочевыводящих путей, УЗИ почек плода в 20 – 24 недели, бактериологическое исследование средней порции мочи и отделяемого влагалища с постановкой индивидуальных антибиотикограмм. При осложнённых формах пиелонефрита рекомендуется выполнить дополнительный биохимический профиль в объёме (триглицериды, электролиты, альбумин, печеночные ферменты), коагулограмму, определить суточную протеинурию, при необходимости во II – III триместрах применяются лучевые методы диагностики, но предпочтительнее МРТ и УЗИ, так как они наиболее безопасны [48]. Одним из тяжёлых осложнений ГП является септический шок, поэтому необходимо осуществлять его раннюю диагностику с междисциплинарным подходом к решению данной проблемы [49].

Согласно EAU Guidelines (2020), при неосложнённом пиелонефрите возможно амбулаторное лечение парентеральными АМП и диспансерное наблюдение. При тяжёлых и обструктивных случаях необходима госпитализация в стационар и поддерживающая терапия. При улучшении клинической картины возможен перевод на пероральную терапию в течение 7 – 10 дней [9].

Более чем в 90,0% случаев консервативная терапия при ГП является успешной, в остальных случаях пациенткам выполняется дренирование мочеточников [50][51].

Однако по поводу дренирования мочеточников у беременных с целью устранения обструкции отсутствуют единые воззрения с четкими показаниями к дренированию ВМП, а также их срокам. Несмотря на то, что данный вопрос фрагментарно описан в литературных источниках, в 2019 г. Левченко В.В. и Моргун П.П. был опубликован обстоятельный обзор по ГП и современной дренирующей тактике, квинтэссенцией которого, на наш взгляд, является следующая мысль: «В условиях отсутствия чётких единых стандартов каждая клиника опирается на собственный практический опыт, с большой вариабельностью тактических и лечебных решений» [52]. Разве эта констатация звучит оптимистично? Поэтому каждый врач при отсутствии эффекта от консервативной терапии самостоятельно принимает решение о выборе метода дренирования мочеточников (стентирование или чрезкожная пункционная нефростомия). Но и в этом вопросе также отсутствует единая позиция. Ряд авторов предпочитает стентирование мочеточников [53] В работе Şimşir A. et al. (2018) доказана эффективность пункционной чрезкожной нефростомии при симптоматическом гидронефрозе у беременных [54]. В работе Ngai H.Y. et al. (2013) успешно применялись обе методики [55].

Но, несмотря на некоторую противоречивость данных по дренированию ВМП у беременных, бесспорным является факт, что данный подход применяется только для рефрактерных к консервативной терапии случаев. По мнению Левченко В.В. с соавт., «…бездренажное ведение ГП и традиционная тактика ведения ГП должны рассматриваться не как противодействующие, а как взаимодополняющие подходы, под призмой увеличения групп пациенток бездренажного ведения» [52].

Заключение

В контексте новых данных, полученных по микробиому и микробиоте мочи у здоровых людей, опровергнувших парадигму о стерильности мочи, дефиниция «бессимптомная бактериурия», на наш взгляд, является устаревшей. Для определения значения уровня бактериурии у беременных необходимы мультицентровые рандомизированные исследования. Ибо даже в рекомендациях EAU, касающихся данной проблемы, степень доказательности является низкой, так как базируется на очень старых исследованиях (50 – 60 гг. XX в.).

По ведению пациенток с ГП также отсутствует консенсус, особенно в вопросах показаний и техники дренирования ВМП. Данное обстоятельство также является поводом не только для проведения мультицентровых рандомизированных исследований, но и для возможного пересмотра клинических рекомендаций. Это позволит увеличить когорту пациенток с бездренажным ведением ГП и, соответственно, снизить различные стентассоциированные осложнения. Решение затронутых проблем сможет приблизить нас к персонализированному ведению беременных с различными вариантами ИМП.