Феохромоцитома и беременность

Введение

Феохромоцитома — гормонально-активная опухоль надпочечников, происходящая из мозгового слоя надпочечников и продуцирующая катехоламины (дофамин, адреналин, норадреналин). Повышение адреналина и норадреналина в крови вызывает симпатоадреналовую реакцию с повышением артериального давления (АД) в результате ангиоспазма кровеносных сосудов, активизации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), положительного хроно- и инотропного действия на миокард. Феохромоцитома у беременных — состояние, опасное как для самой женщины, так и для плода, так как симпатоадреналовые кризы, повышенное артериальное давление могут приводить к тяжёлым осложнениям беременности, самопроизвольным абортам, угрозе преждевременных родов и летальному исходу для матери и плода при отсутствии лечения [1]. Артериальная гипертензия приводит к нарушению фетоплацентарного кровообращения, развитию микроангиопатий плаценты, ухудшению газообмена и гипоксии плода, увеличению тонуса матки и снижению притока крови к плаценте в результате спазма артерий, преждевременной отслойке плаценты.

По мере увеличения срока беременности повышается внутрибрюшное давление за счет роста плода, увеличенная матка может сдавливать феохромоцитому, приводя к выбросу катехоламинов, симпатоадреналовым кризам или стойкому повышению артериального давления. Данная ситуация на поздних сроках беременности или непосредственно во время родов может без лечения привести к неблагоприятным исходам.

Следует отметить, что феохромоцитомы могут иметь генетическую причину развития и ассоциируются с такими патологиями, как синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа (мутация гена RET, сочетание с медуллярным раком щитовидной железы), нейрофиброматоз 1 типа (NF1), болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL), семейные параганглиомы (мутация генов SDHB, SDHD, SDHA и SDHC). В последние годы открыты новые малоизученные мутации генов EGLN1/PHD2, KIF1В, SDH5/SDHAF2, IDH1, TMEM127, MAX и HIF2А. Генетически-детерминированные феохромоцитомы отличаются мультифокальным и двусторонним поражением, чаще диагностируются у пациентов младше 40 лет [2].

Клиническая картина

Феохромоцитома, как правило, имеет характерную клиническую картину: резкое и внезапное повышение артериального давления, пульсирующая головная боль, головокружение, похолодание кистей и стоп, появление во время приступа одышки в покое или при незначительной физической нагрузке, шума в ушах, боли в животе и в области сердца, чувства страха и паники [1]. При беременности феохромоцитома может протекать в виде гипертонических кризов, подъемы АД могут быть настолько кратковременными или с периодичностью от одного криза в несколько месяцев до нескольких кризов за день. Вероятно, что их не успевают фиксировать на приёмах не только в женских консультациях, но и сами пациентки. Феохромоцитома за счёт выброса в кровь гормонов с катаболической активностью может приводить к снижению массы тела пациентов, а в случае беременности — к недостаточному набору веса.

При наличии у беременной хронической артериальной гипертонии (регистрируется до беременности или до 20-й недели беременности), гестационной артериальной гипертензии (регистрируется после 20-й недели беременности) в случаях повышения АД без значительной протеинурии, типичной клинической картины пре- и эклампсии, устойчивость артериальной гипертонии к гипотензивным препаратам обязательно должны рассматриваться эндокринные причины возникновения (тиреотоксикоз, гиперкортицизм, гиперальдостеронизм, феохромоцитома).

Диагностика

В качестве метода первичной диагностики рекомендовано определение метилированных производных катехоламинов — свободных метанефринов плазмы или фракционированных метанефринов суточной мочи методом жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией. Чувствительность данных методов составляет 95 – 100% [1]. Ложноположительные результаты наблюдаются в среднем в 10 – 15% случаев, будучи связанными с неправильной техникой сбора материала (женщина должна находиться в положении лёжа не менее 30 минут перед забором крови), стрессом или приёмом лекарственных средств (метилдопы, β-адреноблокаторов и др.). Определённую сложность представляет визуализация феохромоцитомы во время беременности ввиду ограничения проведения рентгеновских исследований, например, компьютерной томографии (КТ), обладающей лучшим пространственным разрешением и цифровой информацией о плотности опухоли на всех фазах исследования [1]. Приоритетными методами исследования во время беременности являются ультразвуковое исследование надпочечников и магнитно-резонансная томография, не оказывающие негативного влияния на плод.

Лечение

Феохромоцитома при беременности в настоящее время не является показанием к прерыванию беременности, однако всё зависит от конкретного клинического случая, состояния беременной женщины и ребенка. При выраженной активности феохромоцитомы для дальнейшего пролонгирования беременности возможно проведение эндоскопической адреналэктомии пораженного надпочечника. Для проведения оперативного лечения, как правило, выбирается второй триместр беременности.  В других случаях пациентки могут быть прооперированы после родоразрешения в плановом порядке. Пациентам с подозрением на феохромоцитому рекомендовано проведение предоперационной подготовки α-адреноблокаторами и — по показаниям — последовательного добавления β-адреноблокаторов до достижения целевых уровней артериального давления и частоты сердечных сокращений.  При этом β-адреноблокаторы не должны использоваться без предварительного назначения α-адреноблокаторов, так как это может привести к критическим состояниям неуправляемой гемодинамики. С целью контроля гиповолемического синдрома, возникающего из-за избытка катехоламинов, рекомендовано внутривенное введение физиологического раствора¹.

Прогноз

При своевременном обнаружении и оперативном удалении феохромоцитомы прогноз благоприятен. Необходимо генетическое тестирование пациентов с феохромоцитомой, так как большое число опухолей обусловлены наследственными мутациями, что позволит оставаться настороженным в плане возникновения опухолей других локализаций, как у самого пациента, так и у членов семьи, например, в случаях семейных параганглиом.

Клинический случай

Пациентка Н., 39 лет, в феврале 2020 г. поступила в Перинатальный центр ГАУЗ «РКБ МЗ РТ» с диагнозом «Беременность III, 38 недель. Гестационный сахарный диабет, инсулинопотребный».  Жалобы при поступлении на общую слабость, головную боль и нервную возбудимость, тремор рук.

Из анамнеза заболевания: mensis с 13 лет, регулярные. Беременностей — три¸ родов — двое, абортов, выкидышей нет. Первые две беременности протекали без акушерских осложнений. Третья беременность — настоящая, гестационный диабет выявлен на сроке в 15 недель (назначена диетотерапия), с 19-й недели беременности назначена инсулинотерапия в виде подкожных инъекций ультракороткого инсулина аспарт перед едой. По данным дневника самоконтроля беременной, уровни гликемии на фоне инсулинотерапии до еды составляли 4,5–4,8 ммоль/л, через 2 часа после еды — не выше 7,0 ммоль/л, что свидетельствует о компенсации углеводного обмена.

Следует отметить, что пациентка регулярно наблюдалась у акушера-гинеколога и эндокринолога, производился регулярный контроль всех необходимых лабораторных исследований, уровней артериального давления и белка в моче. При этом набор веса за всю беременность составил всего 5 кг. До момента госпитализации у пациентки за весь период беременности не зафиксирована мочевая экскреция белка и повышение АД. Диапазон артериального давления во всех трёх триместрах в среднем составил от 108/72 до 130/80 мм рт.ст.

Из перенесённых заболеваний — ОРЗ, пиелонефрит, цистит, удаление фиброаденомы молочной железы в 2011 г. Аллергологический анамнез: на цефтриаксон в виде появления сыпи и одышки. Имеет отягощенный наследственный анамнез: у бабушки — СД 2 типа.

Объективный статус — состояние удовлетворительное. Сознание ясное, речь адекватная, t тела — 36,4°C.  Рост — 166 см, вес — 60 кг. Кожные покровы чистые, физиологической окраски. Щитовидная железа не увеличена, мягкоэластичной консистенции, безболезненная при пальпации. Дыхание везикулярное, ритмичное, ЧДД — 18 в мин. Сердечные тоны ясные, ритмичные. АД — 150/95 мм рт. ст., ЧСС — 84 уд. в мин. Живот увеличен за счёт беременной матки. Печень у края реберной дуги. Стул и диурез не нарушены.

Результаты лабораторных исследований: в общем анализе крови обнаружено снижение уровня гемоглобина до 110 г/л, гемотокрита — до 32,8% (36–46%), повышение тромбоцитов до 598*10⁹/л. Рутинные анализы общего анализа мочи, белка в суточной моче, биохимические обследования крови не выявили каких-либо клинически значимых отклонений. При проведении УЗИ почек, надпочечников в проекции левого надпочечника обнаружено округлое образование неправильной формы неоднородной эхо-структуры размером  28 × 30 мм.

При поступлении пациентка осмотрена кардиологом, выставлен диагноз «Беременность III, 38 недель. Гестационная артериальная гипертензия.  Гестационный сахарный диабет. Анемия легкой степени. Тромбоцитоз». Назначение препарата метилдопа по 250 мг 3 раза в день не оказало гипотензивного эффекта, уровень АД оставался на уровне 150/90 мм рт. ст.

Консилиумом врачей принято решение о родоразрешении пациентки на сроке 39 недель путем кесаревого сечения в связи с наличием резистентной артериальной гипертонии, объёмного образования левого надпочечника. Родилась девочка, весом в 3540 г, длиной в 51 см, по шкале Апгар — 7–8 баллов, гликемия — 3,8 ммоль/л. Послеродовый период протекал на фоне кризового повышения АД до 150–160/90 мм рт. ст, сопровождающегося головными болями и общей слабостью. Уровень гликемии у пациентки нормализовался, в связи с чем инсулинотерапия была отменена.

Через 10 дней после родоразрешения пациентка с диагнозом «Роды третьи, срочные, оперативные, в 39 недель беременности.  Кесарево сечение по Дерфлеру. Гестационная артериальная гипертензия. Гестационный сахарный диабет. Образование левого надпочечника. Анемия легкой степени. Тромбоцитоз» переводится в отделение эндокринологии с целью уточнения генеза артериальной гипертонии и дифференциального поиска гормональной активности образования надпочечника.

Гормональное исследование, направленное на выявление активности инциденталомы надпочечника, показало отсутствие повышения кортизола крови в ходе проведения дексаметазоновой пробы с 1 мг – 8,9 мкг/дл (6,2–19,4), нормальный уровень кортизола в суточной моче — 121 нмоль/л (<485,6). Также выявлены физиологические уровни альдостерона (5,1 нг/мл (1,88–25,6)), ренина (5,8 мкМЕ/мл (2,8–39,9)) и альдостерон-ренинового соотношения (АРС) (8,79 нг/мкМЕ (<12)). При определении мета- и норметанефринов суточной мочи выявлено пятикратное повышение уровня норметанефрина до 3177,60 мкг/сут. при норме <600 мкг/сут. и нормальный уровень метанефринов (136,3 мкг/сут (<350)).

На РКТ брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастированием визуализировано округлое образование размером 32 × 36 мм в латеральной ножке левого надпочечника, с нативной плотностью 47 HU и накоплением контраста до 70 HU в позднюю артериальную фазу (рис.1).

На основании полученных данных выставлен диагноз «Феохромоцитома.  Артериальная гипертензия 2 ст., риск 3. Анемия легкой степени. Гестационный сахарный диабет в анамнезе.  Состояние после оперативного родоразрешения».

Назначена предоперационная подготовка с применением доксазозина и инфузионной терапии, препаратов железа. На фоне доксазозина уровень АД стабилизировался в пределах 100/80–125/80 мм рт. ст. Планово проведена адреналэктомия левого надпочечника, послеоперационный период прошёл без осложнений. Заключение гистологического материала удалённого образования — зрелые хромаффинные клетки. Феохромоцитома.

Через месяц после левосторонней адреналэктомии самочувствие пациентки хорошее, жалоб не предъявляет, определён нормальный уровень метанефринов (37,7 мкг/сут.) и норметанефринов (105,6 мкг/сут.) в суточной моче, грудное вскармливание сохранено.

Обсуждение

Таким образом, на основании проведённых исследований (повышения артериального давления, обнаружения образования левого надпочечника по данным УЗИ и РКТ надпочечников, повышения уровней норметанефринов в суточной моче, отрицательных тестов на повышение кортизола, альдостерона и альдостерон-ренинового соотношения) пациентке была диагностирована феохромоцитома левого надпочечника. Известно, что клиническая картина феохромоцитомы при беременности чаще соответствует гипертоническим кризам [1] и женщины предъявляют жалобы на резкое и внезапное повышение АД, при этом уровень систолического давления может быть более 180–200 мм рт. ст. Приступы, как правило, сопровождаются головной болью, головокружением, похудением, одышкой, шумом в ушах, чувством страха, тошнотой и рвотой, повышенным тонусом матки и болями в животе, что может восприниматься в акушерстве признаками самопроизвольного аборта или угрозы преждевременных родов на более поздних сроках.

Интересно, что данный случай демонстрирует не совсем типичную клиническую картину феохромоцитомы: во время беременности пациентка не отмечала никаких приступов, показатели АД фиксировались максимально на уровне 150/80–160/90 мм рт. ст. лишь в последние недели беременности, несмотря на пятикратное увеличение норметанефринов в суточной моче. По мнению некоторых авторов, феохромоцитома может протекать и без кризового повышения АД или характеризоваться, наоборот, эпизодами гипотонии, или же подъёмы АД могут быть настолько кратковременными, что их не успевают фиксировать [2]. Такая симптоматика больше характерна для опухолей с норадреналиновым типом секреции, что наблюдалось и у нашей пациентки. Важным моментом в выборе тактики лечения и родовспоможения пациентки была дифференциальная диагностика между проявлениями прэклампсии и феохромоцитомы, а именно отсутствие отёков, нарушений свертывающей системы крови и протеинурии, резистентность к гипотензивной терапии препаратами центрального действия.

Так как известно, что более 30–40% случаев феохромоцитомы могут иметь генетическую причину развития и ассоциируются с такими патологиями, как синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа (RET), нейрофиброматоз 1 типа (NF1), болезнь фон Гиппеля-Лин-Дау (VHL), семейные параганглиомы, мутации генов EGLN1/PHD2, KIF1В, SDH5/SDHAF2, IDH1, TMEM127, MAX и HIF2А [2], пациентке рекомендовано прохождение генетического обследования.

Заключение

Таким образом, приведённый клинический случай подтверждает необходимость более тщательного комплексного обследования пациентов с гестационной артериальной гипертензией, и необходимость дифференциальной диагностики пре- и эклампсии у беременных с эндокринными артериальными гипертензиями, в том числе опухолевого генеза. Тактика ведения беременности и родоразрешения на фоне феохромоцитомы должна определяться консилиумом эндокринологов, гинекологов, кардиологов, хирургов-эндокринологов и неонатологов, в каждом конкретном случае индивидуально, что позволит улучшить прогноз для жизни и здоровья матери и ребенка.