Подходы к ведению пациенток с CIN в рутинной клинической практике

Введение

Одной из наиболее значимых медицинских и социальных проблем женского репродуктивного здоровья является рак шейки матки (РШМ) [1]. С 2008 г. доказана роль вируса папилломы человека (ВПЧ) как основного этиологического фактора цервикальных интраэпителиальных неоплазий (CIN) и инвазивного рака [2].

В лечении доброкачественных заболеваний шейки матки используют как хирургические, так и консервативные подходы [3], каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. Крупные систематические обзоры демонстрируют причастность оперативных методик к повышению риска преждевременных родов при последующих беременностях, неблагоприятному влиянию на фертильность [4][5]. Кроме того, в некоторых популяционных исследованиях, посвященных отдаленным результатам хирургического лечения пациенток с гистологически подтвержденной цервикальной неоплазией высокой степени (HSIL), установлено, что риск РШМ у таковых четырехкратно выше по сравнению с условно здоровыми [6]. Широко обсуждается вопрос постоперационного бактериального инфицирования, ранних репродуктивных потерь после петлевой эксцизии, риск которых прогрессивно повышается с глубиной вмешательства [7].

В последние годы подходы к ведению цервикальных неоплазий варьировали и изменили ранее распространенную тактику, диктующую необходимость оперативного лечения любого, визуально выявленного изменения эктоцервикса [8].

В настоящее время терапевтические подходы дифференцированы в зависимости от стадии поражения цервикального эпителия российским протоколом ведения пациенток с цервикальными неоплазиями и синтезированы в клинических рекомендациях от 2 ноября 2017 г. «Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиции профилактики рака». Предпочтения выжидательной тактики при динамическом наблюдении обоснованы результатами систематических обзоров, наглядно демонстрирующих спонтанный регресс цервикальной интраэпителиальной дисплазии умеренной степени (CIN II) у каждой второй пациентки, персистенцию — не более чем в 30 % случаев, а прогрессию до цервикальной интраэпителиальной неоплазии тяжелой степени (CIN III) — лишь у 18% больных [9]. При этом в возрастной группе пациенток до 30 лет данные результаты ещё более благоприятны: регресс отмечают у 60 %, а прогрессию — только у 11 % больных [10].

Несмотря на структурированные клинические протоколы и рекомендации, основанные на принципах доказательной медицины, «сила привычки» и недостаток у практических врачей базовых знаний поддерживают чрезвычайно неблагоприятную ситуацию с профилактикой цервикального рака, заключающуюся в двух «крайностях»: либо злокачественный процесс диагностируют в терминальной стадии, когда повлиять на исход практически невозможно, либо применяют излишнюю агрессию в отношении доброкачественных заболеваний, для которых приоритетом является наблюдательная тактика в условиях предписанного мониторинга.

В ретроспективное исследование вошли 258 утвержденных форм первичной медицинской документации (медицинские карты стационарного больного, ф. № 003/у) пациенток с цервикальными интраэпителиальными поражениями, обследованных и прооперированных в гинекологическом стационаре г. Ростова-на-Дону за двухлетний период (2017 – 2018 гг).

Детальному анализу были подвергнуты результаты цитологического, кольпоскопического и вирусологического методик исследования, данные предоперационного клиническое диагноза и его соответствие результатам гистологии операционного материала.

Расчет статистических данных проводили с использованием программы «Microsoª Excel 2011 для Mac» на персональном компьютере и статистической программы «Statistica». Статистически значимыми считались различия при p < 0,05.

Результаты

В анализируемой медицинской документации наибольшую долю составляли пациентки в возрасте 28 – 47 лет (73,2 %). Больных 18 – 27 лет, а также старше 48-ми было достоверно меньше (26,8 %, p < 0,05) (рис. 1).

Рисунок 1. Распределение пациенток по возрасту
Figure 1. Distribution of women in age groups

Ретроспективный анализ историй болезни выявил, что большинство женщин являлось жительницами города (77,1 %), проживающих в сельской местности было достоверно меньше (22,9 %, p < 0,05).

Исследование репродуктивной функции показало, что наибольшей была доля рожавших пациенток (n = 189, 73,3 %; p < 0,05): одни роды в анамнезе были у 36,4%, более одних родов — у 63,6 % (p < 0,05).

У женщин, не имевших в анамнезе роды, большая доля оперативных вмешательств (52,3 %) выполнена в связи с выявленными фоновыми заболеваниями шейки матки (ФЗШМ), такими как эрозия, эктропион, а также с цервикальными поражениями высокой степени (HSIL). Хирургическое лечение интраэпителиальных поражений низкой степени (LSIL) выполнено 47,8 % пациенток (p > 0,05). Среди рожавших женщин прослеживалась та же тенденция: большинство деструкций шейки матки было выполнено пациенткам с ФЗШМ (37,6 %) и HSIL (14,8 %). Частота операций в связи с LSIL (46,6 %) была сопоставима с больными, имевшими в анамнезе роды (p < 0,05) (табл. 1).

Таблица/Table 1

Структура заболеваний шейки матки у пациенток исследуемых групп
Structure of cervical diseases in patients of study groups

Сведения о тестировании на ДНК вируса папилломы человека высокого онкогенного риска (ВПЧ ВКР) содержали только 31,4% историй болезни (p<0,05), при этом результаты определения вирусной нагрузки и установления порога клинически значимого количества вируса встречали в данной медицинской документации лишь у 16,1% (p<0,05) пациенток.

При изучении данных архивной медицинской документации, отражающих характер инфицирования ВПЧ ВКР исследуемых пациенток (моноинфицирование или в ассоциациях) установлено, что один тип ВПЧ обнаруживали у 52,3 % женщин. Участие двух и более типов вируса в развитии цервикальных неоплазий наблюдали у 47,7 % больных (p > 0,05). ДНК ВПЧ 16-го, 18-го и 31-го типов в качестве моноинфекции выявляли у 57,1 % больных, а в различных ассоциациях — у 42,9 % женщин (p > 0,05). Наиболее часто при микстинфекции диагностировали инфицированность 16, 18, 33 и 51 типами ВПЧ. Затем следовали 33, 35, 52 и 58 типы. Частота остальных (39, 45 и 59 типы) составляла наименьшую долю (табл. 2).

Таблица/Table 2

Частота встречаемости генотипов вируса папилломы человека в ассоциациях у исследуемых пациенток
Incidence of HPV genotypes in associations in study patients

Анализ лечебной тактики, предшествовавшей проведенному хирургическому лечению, показал, что в целом медикаментозную терапию получали 54,3 % больных (p < 0,05): лечение системными противовирусными и иммуномодулирующими препаратами проведено 35,7 % пациенткам, в сочетании с локальными противовоспалительными средствами и антибиотиками — 64,3 % больных (p < 0,05).

В структуре выполненных хирургических оперативных вмешательств преобладали расширенная биопсия (радиохирургическая конизация) (63,2 %) и петлевая эксцизия (35,7 %) шейки матки (p < 0,05). В одном случае при выявлении инвазивного рака по результатам гистологического исследования объем операций был расширен в условиях онкологического стационара.

Сопоставление клинических и верифицированных по результатам гистологического исследования диагнозов у нерожавших пациенток продемонстрировало следующее (рис. 2, 3 и 4).

Рисунок 2. Гистологическая верификация предварительного диагноза «фоновые заболевания шейки матки» у нерожавших пациенток, %
Figure 2. Histological verification of preliminary diagnosis of “background cervical diseases” in non-born patients, %

Рисунок 3. Гистологическая верификация предварительного диагноза LSIL у нерожавших пациенток, %
Figure 3. Histological verification of preliminary diagnosis of LSIL in non-born patients, %

Рисунок 4. Гистологическая верификация предварительного диагноза HSIL у нерожавших пациенток, %
Figure 4. Histological verification of pre-diagnosis of HSIL in non-born patients, %

Клинический диагноз ФЗШМ, выставленный на дооперационном этапе 24,6 % больным, был подтвержден гистологически только у половины женщин (в 58,8 %, p < 0,05). У 41,2 % пациенток степень поражения соответствовала LSIL и HSIL (соответственно 35,3 % и 5,9 %, p < 0,05) (рис. 2).

Совпадение клинического диагноза и результатов гистологического исследования у пациенток с LSIL отмечено в 75,8 % случаев (p > 0,05) (рис. 3). У 6,0 % больных обнаруживали более тяжелые поражения (HSIL). У остальных женщин (18,2 %) гистологическая картина соответствовала ФЗШМ.

HSIL, выставленная по результатам предоперационных исследований 27,5 % пациенток, не имевших в анамнезе родов, была гистологически подтверждена у 47,4 % больных (p < 0,05) (рис. 4). У остальной доли пациенток (52,6 %, p > 0,05) результаты демонстрировали менее выраженную степень цервикальных поражений (LSIL).

У рожавших пациенток ФЗШМ были подтверждены гистологически у 54,9 % (p > 0,05), а у остальных — выявлены поражения, соответствующие LSIL и HSIL (соответственно 40,9 % и 4,2 %,) (табл. 3).

Таблица/Table 3

Сопоставление клинического и гистологического диагнозов заболеваний шейки матки у пациенток, имеющих роды в анамнезе
Comparison of clinical and histological diagnoses of cervical diseases in patients with a history of childbirth

Клинический диагноз LSIL совпал с гистологическим заключением только у 65,9 % пациенток (p < 0,05). При этом более выраженные поражения (HSIL) верифицированы у 6,8 % больных. Отсутствие ВПЧ-ассоциированных изменений шейки матки (ФЗШМ) обнаружено при морфологическом исследовании в 27,3 % случаев (табл. 3).

Доля гистологических заключений, подтвердивших клинический диагноз HSIL, составила только 32,1 % (p < 0,01). У данных пациенток с наибольшей частотой верифицировали LSIL (39,3 %) и ФЗШМ (25,0 %). В одном случае цервикальное поражение гистологически соответствовало CIS (3,6 %).

Диагностированная на дооперационном этапе у двух больных CIS подтверждена гистологически в одном случае, у другой пациентки цервикальное поражение соответствовало инвазивному раку (табл. 3).

В результате проведенного сопоставления 258 гистологических и дооперационных клинических диагнозов гипердиагностика цервикальных поражений низкой и высокой степени (LSIL и HSIL) отмечена у 16 (23,2 %) пациенток, не имевших в анамнезе родов, и у 42 (22,0 %) ранее рожавших женщин, что в целом определило применение деструктивных методов лечения без показаний у 58 (22,5 %) пациенток.

Недооценка тяжести поражения шейки матки среди нерожавших женщин выявлена у 9 (13,0 %) больных и у 40 (21,2 %) пациенток, имевших в анамнезе роды.

Синтез полученных результатов архивной медицинской документации позволил уточнить структуру нозологических форм цервикальных поражений у пациенток, подвергшихся оперативному лечению (рис. 5). Наибольшая частота «совпадения» диагнозов получена у женщин с ФЗШМ. Гистологи в операционном материале чаще, чем предполагали клиницисты, обнаружили поражения низкой степени (LSIL) и реже — HSIL. В одном случае морфологической «находкой» оказалась инвазивная карцинома.

Рисунок 5. Уточненная структура заболеваний шейки матки у исследуемых пациенток
Figure 5. Refined structure of cervical diseases in examined patients

Заключение

Таким образом, ретроспективное исследование медицинской документации пациенток, подвергшихся оперативному лечению фоновых и предраковых заболеваний шейки матки, продемонстрировал следующее.

Полный комплекс диагностических методов, предшествующий активной хирургической тактике, регламентированный Российским протоколом ведения пациенток с цервикальными неоплазиями (клиническими рекомендациями от 2 ноября 2017 г. «Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиции профилактики рака») проведен 28,7 % исследуемых пациентов.

Объективной причиной диагностических ошибок, в частности гипердиагностики степени цервикального поражения или её очевидная недооценка, определяются низкой частотой тестирования пациенток на ДНК ВПЧ ВКР, а именно определения вирусной нагрузки и установления порога клинически значимого количества вируса, которые играют важную роль в принятии решения о целесообразности активной тактики, особенно у молодых нерожавших женщин. Возможно, в ряде случаев данный подход определяется ограниченными возможностями медицинских учреждений в выполнении данного метода диагностики за счет средств обязательного медицинского страхования, что, безусловно, снижает комплаэнтность пациенток к его проведению.

Отсутствие предписанного в отечественных клинических протоколах сочетанного применения для диагностики заболеваний шейки матки цитологического исследования и Hybrid Capture 2 ВПЧ-теста, регламентированного международными рекомендациями, вносит дополнительный вклад в ошибочную трактовку принадлежности цервикальных поражений к той или иной степени. Недооценка тяжести цервикальных поражений, выявленная с высокой частотой у пациенток с предположительными дооперационными диагнозами «фоновые заболевания шейки матки» и LSIL, объяснима ранее доказанными ограничениями чувствительности кольпоскопии в сочетании с цитологическим методом. Гипердиагностика LSIL и HSIL приводит к неоправданно высокому уровню необоснованных деструктивных методов лечения шейки матки у пациенток, не реализовавших свою репродуктивную функцию, нарушающих анатомо-функциональную целостность шейки матки и архитектонику цервикального канала.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Financing. The study did not have sponsorship

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. Authors declares no conflict of interest.