Оценка функционального состояния микроциркуляторного русла у детей с сахарным диабетом 1 типа

Введение

Сахарный диабет 1 типа (СД 1 типа) превратился в одну из актуальных проблем педиатрии, что обусловлено прогрессирующим увеличением показателей заболеваемости и распространённости [1]. Патогенетической основой осложнений у данной катего­рии больных являются микроциркуляторные нарушения [2]. Микроциркуляция кожи признана подходящей моде­лью для использования при исследовании взаимосвязи между сердечно-сосудистыми факторами риска и функ­цией микрососудов [3]. Диагностика функционального состояния микрогемоциркуляторно-тканевых систем по­зволяет определить направленность ответа микциркуляции под воздействием внутренних и внешних факторов. При проведении анализа информационных, энергетиче­ских и нелинейных параметров можно выделить физио­логическую норму (состояние адаптации), перенапряже­ние регуляторных систем для поддержания равновесия (состояние гиперадаптации), перенапряжение регуля­торных систем с неудовлетворительной адаптацией (со­стояние гипоадаптации) и истощение регуляторных си­стем, приводящее к резкому снижению функциональных возможностей организма и развитию патологического процесса (срыв адаптации) [4]. Дисфункция тканевой микроциркуляции — неотъемлемый компонент сахарно­го диабета 1 типа (СД 1 типа). Это открывает новые пер­спективы для ранней функциональной диагностики кар­диоваскулярных осложнений, контроля их динамики и своевременного назначения патогенетическогое лечения.

Цель исследования — оценить состояние микроге­моциркуляторного русла у детей с сахарным диабетом 1 типа (СД 1 типа).

Материалы и методы

Дизайн — когортное проспективное исследование. Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинской декларацией ВМА и правилами надлежащей клинической практики Евразийского экономического со­юза Good Clinical Practice. Исследование одобрено Эти­ческим комитетом ФГБОУ ВолгГМУ Все пациенты или их законные представители до включения в исследование подписывали письменное информированное согласие на участие в нем. С целью изучения особенности микроцир­куляторных нарушений у детей с СД 1 типа с кардиова­скулярной патологией было проведено исследование на базе кафедры детских болезней педиатрического факуль­тета Волгоградского государственного медицинского университета. Клинико-инструментальная часть иссле­дования проводилась на базе эндокринологического от­деления Волгоградской областной детской клинической больницы. В исследование были включены 63 ребенка (33 мальчика и 30 девочек) в возрасте от 10 до 17 лет с ве­рифицированным диагнозом СД 1 типа, находящихся на лечении в эндокринологическом отделении. Согласно ве­дущим исследованиям в области детской диабетологии, при увеличении стажа заболевания наблюдается ухудше­ние метаболического контроля, в связи с этими данными было сформировано две группы в зависимости от стажа заболевания [1,2]. Дети с длительностью СД 1 типа ме­нее 3-х лет (17 мальчиков и 16 девочек) были включены в первую группу, больные со стажем заболевания более 3-х лет (16 мальчиков и 14 девочек) — во вторую группу.

Контрольную группу составили 30 практически здо­ровых детей, группа была сопоставима по возрасту и полу.

Критерии включения пациентов в исследование были возраст от 10 до 17 лет и установленный диагноз сахар­ного диабета 1 типа. Критерии невключения пациентов в исследование — возраст до 10 лет или старше 17 лет; СД 2 типа, MODY и LADA диабет; наличие первичной артериальной гипертензии и другой сердечно-сосуди­стой патологии, несвязанной с СД 1 типа; одновременное участие в другом клиническом исследовании; отсутствие подписанного информационного согласия на участие в исследовании. Критерии исключения пациентов из ис­следования — отказ от участия в исследовании на любом его этапе; декомпенсация углеводного обмена с кетоаци­дозом; соматические заболевания в острой стадии в со­четании с СД 1 типа.

Оценка функционального состояния микрогемоциркуляторно-тканевой системы использовался метод ЛДФ с помощью двухканального лазерного допплеровского флоуметра ЛАКК-ОП (НПП «ЛАЗМА», Россия, Москва). Для исследования зон кожи без артериоло-венулярных анастомозов (АВА) первый датчик устанавливался на тыльную поверхность предплечья. Эта зона интересна для изучения в связи с малым влиянием на микрососуды вегетативных нейрогенных факторов. Для изучения нейро-сосудистых взаимосвязей второй датчик устанавли­вался на ладонной поверхности дистальной фаланги 2-го пальца кисти в зоне кожи с АВА. Для исключения воз­действия внешних факторов на результаты всем детям исследование проводилось в одинаковых стандартных условиях (в положении лежа, в одно время суток, при по­стоянной температуре воздуха). Запись сигнала проводи­лась в течение 10 минут.

Проводилась оценка базового состояния микроцир­куляции с расчетом величины средней перфузии (М), параметра среднего колебания перфузии относительно среднего значения потока крови (σ) и напряженности функционирования регуляторных систем по величине коэффициента вариации (Rv). С помощью вейвлет-пре­образования анализировался амплитудно-частотный спектр колебаний перфузии. Проводился расчет основ­ных частотных диапазонов колебаний кожного крово­тока, относящихся к активным-тонусформирующим диапазонам (эндотелиальная NO-зависимая активность (Аэ), нейрогенная симпатическая адренергическая (Ан), миогенная активность (Ам), а также оценивались пассив­ные частотные диапазоны (респираторного ритма (Ад) и кардиоритма (Ас)). Для определения вклада амплитуды колебаний определенного частотного диапазона про­водилось нормирование амплитуд колебаний относи­тельно средней модуляции кровотока (А/3σ) и средней перфузии (А/М). Выделялось четыре типа информацион­ного режима амплитудно-частотного спектра колебаний, а именно резонансный, мультистабильный с преоблада­нием Аэ и Ан, мультистабильный с преобладанием Ам и смешанный. Затем проводилась оценка нелинейных па­раметров микроциркуляции. Проводился фрактальный анализ с оценкой фрактальной размеренности методом Хаусдорфа (Do), показателя Херста (R/S), энтропии (Ho) и нормированного по энергии показателя энтропии (Hi). Анализировали фазовые портреты с описанием корре­ляционной размеренности (D₂) и его нормированного показателя по энергии (D₂h). Затем на основании ком­плексного анализа энергетических, информационных и нелинейных критериев микрогемоциркуляторно-тканевых систем были выделены четыре типа функционально­го состояния: адаптация, дезадаптация (гипер- и гипоа­даптации) и срыв адаптации [5].

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере (IntelCore i7-3612QM, 2,1 GHz) с использованием статистического пакета STATISTICA 10.0 (StatSoft, Tulsa, USA). Характер распределения значений количественных признаков оце­нивался с помощью критерия Шапиро-Уилка. В случае нормального распределения, результаты представлены в виде средних значений — M ± SD. В случае неправиль­ного распределения признака — в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха [25-й и 75-й процентили]. Наличие статистически значимого различия количе­ственного признака в нескольких несвязанных группах определялось с помощью критерия Крускала-Уоллиса с последующей оценкой критерием Манна-Уитни с по­правкой Бонферрони. Сравнение двух связанных групп по количественному признаку осуществлялось с помо­щью критерия Вилкоксона. Статистически значимыми считались различия при p < 0,05.

Результаты

Средний возраст детей с верифицированным диа­гнозом сахарный диабет, находящихся на лечении в эн­докринологическом отделении, участвующих в исследо­вании, составил 13,2 ± 3,9 лет. Средний возраст дебюта СД 1 типа в исследуемой когорте составил 7,8 ± 4,4 лет, средняя продолжительность заболевания — 4,2 ± 3,5 года. При анализе показателей гликемического контроля, уровень гликированного гемоглобина не отличался в ис­следуемых группах (в первой группе 8,6 [5,8;13,4]; во вто­рой — 8,0 [6,3;10,1]).

При увеличении стажа заболевания выявлена тенден­ция к повышению величины средней перфузии в зоне без АВА, однако статистически значимой разницы перфузии получено не было (рис. 1). Коэффициент вариации, ха­рактеризующий напряженность функционирования ре­гуляторных систем микрососудистого русла, во второй группе был статистически ниже (р < 0,0001).

Для изучения нейро-сосудистых взаимосвязей про­водился анализ ЛДФ-грамм с зоны с АВА. При увеличе­нии стажа заболевания наблюдалось значимое снижение показателя средней перфузии (р = 0,0375), сопровожда­ющееся увеличением коэффициента вариации (рис. 2).

В первой группе при анализе амплитудно-частотно­го спектра колебаний в микроциркуляторном русле при регистрации сигнала в зоне Захарьина-Геда (без АВА) наблюдалось компенсаторное увеличение колебаний в активном тонус-формирующем диапазоне, в основ­ном, за счет высокоамплитудных колебаний в эндоте­лиальном. В зоне с АВА чаще наблюдались умеренные нарушения микроциркуляции по ишемичекому типу со снижением нутритивной перфузии и с нормальным показателем эффективной перфузии за счет компенса­торного увеличения амплитуд колебаний в активном тонус-формирующем диапазоне (рис. 3).

В первой группе у 8 детей (24,4 %) диагностирована застойно-ишемическая форма расстройств микроцир­куляции, в амплитудно-частотном спектре наблюдалось снижение амплитуд колебаний вовсех диапазонах, однако сохранялось преобладание колебаний в активном тонус-формирующем диапазоне, что может свидетельствовать о сохранении мультистабильного информационно­го режима, характерного для состояния компенсации (рис. 4).

При увеличении стажа заболевания наблюдалось значительное снижение эндотелиальных колебаний в активном-тонусформирующем диапазоне (I группа — 0,3[0,18;0,42], II группа — 0,16[0,12;0,21 ], р = 0,006), а также снижение нормированных амплитуд эндотели­альных колебаний относительно средней перфузии (I группа — 5,54[2,31;9,93], II группа — 2,61 [1,6;4,18], р = 0, 019). В группе детей со стажем заболевания менее 3-х лет наблюдалась тенденция к увеличению показа­теля миогенной активности, нормированного отно­сительно средней перфузии по сравнению с группой контроля (группа контроля — 5,64[3,46;8,38], I группа — 7,45[4,43;11,58], р = 0,073), в то время как в группе детей со стажем заболевания более 3-х лет выявлена стати­стически значимое снижение этого показателя (II груп­па — 2,66[1,95;6,5], р = 0,02). При анализе пассивных механизмов регуляции кровотока выявлено повышение амплитуд колебаний кардиального ритма (р = 0,028).

При оценке микрососудистого тонуса в зоне без АВА наблюдалось значимое повышение эндотелиально-за­висимого компонента во II группе относительно группы контроля (группа контроля — 3,32[2,86;4,0], II группа — 4,67[3,38;6,08], р = 0,004). В зоне с АВА микрососуди­стый тонус повышался за счет увеличения миогенного компонента сосудистого тонуса (группа контроля — 4,24[2,99;4,64], II группа — 5,5[4,04;7,3], р = 0,021)

На рис. 5 представлен амплитудно-частотный спектр колебаний у ребенка с застойно-гиперемической фор­мой растройств микроциркуляции с преобладанием ко­лебаний в пассивном тонус-формирующем диапазоне. Выявленные изменения можно объяснить истощением активных факторов регуляции кровотока в микроцир­куляторном русле.

При проведении нелинейного анализа микроцирку­ляции у детей со стажем СД 1 типа выявлено снижение фрактальной размеренности при увеличении стажа забо­левания (группа контроля — 1,03[1,01;1,08], II группа — 1,06 [0,96;1,11 ], 0,965[0,85;1,06], р_1-2 = 0,039). У детей с СД 1 типа наблюдалось снижение показателя энтро­пии, нормированного по энергии (группа контроля — 0,028[0,019;0,047], I группа — 0,024[0,018;0,034], II группа — 0,0165[0,012;0,024], р = 0,019). Показатель корреляцион­ной размеренности, нормированный по энергии, также снижался при увеличении стажа заболевания (группа контроля — 0,119[0,07;0,18], I группа — 0,105[0,096;0,126], II группа — 0,077[0,034;0,102], р < 0,01).

Для характеристики динамической системы про­водился анализ аттракторов, формирующих фазовую траекторию. В I группе встречались упрощенно-хаоти­ческие геометрические циклы аттрактора с сохранени­ем притяжения к центру. Во II группе геометрические циклы имели вид хаотического цикла с облаком по пе­риферии фазового пространства (рис. 6).

В табл. 1 предоставлена оценка функционального состояния на основе совокупности информационных, энергетических и нелинейных параметров при реги­страции сигнала в зоне Захарьина - Геда.

У детей со стажем СД 1 типа менее 3-х лет чаще встречались гиперадаптивные состояния различной степени выраженности, характеризующиеся перенапряжением регуляторных систем с увеличением энергетики осцилляторных процессов. Состояние адаптации выяв­лено у каждого третьего ребенка со стажем СД 1 типа менее 3-х лет. Признаки умеренной гипоадаптации об­наружено у 3-х детей из I группы (9 %).

Таблица / Table 1.

Функциональное состояние микрогемоциркуляторно-тканевых систем у детей с СД 1 типа в зоне Захарьина - Геда
Functional state of microhemocirculatory-tissue systems in children with type 1 diabetes in the Zakharyin - Ged zone

При увеличении стажа заболевания реже встреча­лись гиперадаптивные состояния, при этом у 4-х детей (13,3 %) со стажем СД 1 типа более 3-х лет наблюдалось состояние гипоадаптации, характеризующееся сниже­нием энергетики осцилляций, напряжением регулятор­ных систем и снижением критерий хаотичности. У 2-х детей (6,7 %) выявлен срыв адаптации функциональных систем, характеризующийся истощением энергетики колебательного процесса, приближением системы к ста­ционарности и снижением хаотичности.

В табл. 2 предоставлена оценка функционального состояния на основе совокупности информационных, энергетических и нелинейных параметров при реги­страции сигнала в зоне дистальной фаланги ладонной поверхности 2го пальца кисти.

При регистрации сигнала в зоне с АВА у половины детей со стажем СД 1 типа менее 3-х лет функциональ­ное состояние микроциркуляторно-тканевой системы характеризовалось как адаптивное. Гиперадаптивное состояние наблюдалось у 7-ми детей (21,2 %) умеренной степени выраженности, и у 4-х детей (12,1%) гиперадап­тация носила выраженный характер. Гипоадаптивное функциональное состояние у детей со стажем СД 1 типа менее 3-х лет встречалось реже: у 3-х детей (9,1 %) уме­ренной степени выраженности и у 2-х детей (6,1 %) на­блюдалась выраженная гипоадаптация.

При увеличении стажа заболевания при регистра­ции сигнала в зоне с АВА детей со функциональным стоянием адаптации становилось меньше (р = 0,045). Гиперадаптивные состояния встречались чаще, чем у детей со стажем заболевания менее 3-х лет (р = 0,043). У 1 ребенка (3,3 %) диагностирован срыв адаптации.

Обсуждение

Микрососуды в зоне без АВА менее зависимы от ве­гетативных и нейрогенных факторов и в большей степе­ни приближены к показателям нутритивного русла [6]. Анализ базовой микроциркуляции в зоне без АВА по­казал признаки развития ненутритивной артериальной гиперемии, которую можно объяснить гипертонусом артериол и прекапиляров. Выявлено снижение перфу­зии на фоне увеличения коэффициента вариации в этой зоне, что можно объяснить повышением шунтового кровотока на фоне гипертонуса артериол. Данные из­менения можно объяснить нарушением ауторегуляции микроциркуляции вследствие специфических дегенера­тивных изменений в сосудистой стенке и нарушениями вегетативной иннервации сосудов микроциркуляторно­го русла.

Зона с АВА богатая зависимыми от симпатической иннервации анастамозами, вегетативными и сенсор­ными нервными волокнами [7]. Снижение перфузии на фоне увеличения коэффициента вариации в этой зоне можно объяснить повышением шунтового кровотока на фоне ишемии. Снижением нутритивной и эффективной перфузии в сочетании с угнетением колебаний в активном тонус-формирующем диапазоне можно объяснить истощением активных факторов регуляции кровотока, что характерно для хронизации процесса.

Таблица / Table 2.

Функциональное состояние микрогемоциркуляторно-тканевых систем у детей с СД 1 типа в зоне дистальной фаланги ладонной поверхности 2-го пальца кисти
Functional state of microhemocirculatory tissue systems in children with diabetes type 1 in the area of the distal phalanx of the palmar surface of the 2nd finger of the hand

Снижение фрактальной размеренности при увели­чении стажа заболевания свидетельствует о снижении хаотичности с низким самоподобием в системе. Вы­явленные изменения в сочетании со смешанным коле­бательным режимом с резонансными кардиальными осцилляциями в вейвлет-спектре у детей с СД 1 типа можно объяснить снижением сложности и хаотичности процесса и снижением влияния модулирующих факто­ров в микроциркуляторном русле, что свидетельствует о хронизации патологического процесса.

Выводы:

1. При регистрации сигнала в зоне Захарьина - Геда по мере истощения адаптивных возможностей микрогемоциркуляторно-тканевых систем колебательные процессы затухают: снижается их энергетика, информа­ционные параметры и хаотичность.
2. При регистрации сигнала в зоне дистальной фа­ланги ладонной поверхности 2-го пальца кисти у детей с СД 1 типа при увеличении стажа заболевания наблю­даются гиперадаптивные состояния.
3. Оценка совокупности энергетических информа­ционных и нелинейных параметров колебательного компонента кровотока микроциркуляторного русла по­зволяет эффективно диагностировать функциональное состояние микрогемоциркуляторно-тканевых систем для проведения персонифицированной терапии.

Финансирование. Исследование не имело спонсор­ской поддержки.
Finansing. The study did not have sponsorship.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсут­ствии конфликта интересов.
Conflict of interest. Authors declares no conflict of interest.