Дебют множественной миеломы с ревматической полимиалгии

Введение

Моноклональные гаммапатии (парапротеи- немии) — это совокупность заболеваний, объединенных моноклоновой пролифера­цией клеток В-лимфоидного звена с продуцированием патологических иммуноглобулинов. Отличительной осо­бенностью служит продукция моноклонального имму­ноглобулина (М-компонента, М-градиента, М-протеина, парапротеина), который определяется в сыворотке крови и/или моче [1].

Некоторые моноклоновые неоплазии, связанные с В-лимфоцитами, относят к группе плазмоклеточных дискразий (ПД): миеломную болезнь, макроглобулинемию Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей, наследственный первичный амилоидоз [2]. Общность патогенетических механизмов, системных проявлений, поражений костно­мышечного аппарата, лабораторных показателей создают сложность в дифференциальной диагностике между ПД и ревматическими заболеваниями, а иногда эти проявле­ния могут быть первыми симптомами лимфопролифера­тивных заболеваний (ЛПЗ) [2].

Множественная миелома (ММ) (миеломная болезнь, болезнь Рустицкого-Калера) — это онкогематологиче- ское В-клеточное заболевание, характеризующееся ин­фильтрацией костного мозга плазматическими клетка­ми, и секрецией моноклонального иммуноглобулина и/ или легких цепей в сыворотке крови и/или в моче [3]. Наиболее часто болезнь дебютирует с критериев «CRAB» (гиперкальциемия, почечное повреждение, анемия, остеолиз), но в 20 % случаев возможно атипичное начало, в частности, с ревматологической симптоматики [4].

Ревматическая полимиалгия — это воспалительный синдром, развивающийся у людей старшего возраста, ха­рактеризующийся болью и скованностью в плечевом и/ или тазовом поясе. Часто сопровождается конституцио­нальными симптомами (33 - 50 %). Клинические прояв­ления описываются аббревиатурой SECRET: S — stiffness (скованность и боль), E — elderly (пожилые люди), C — constitutional symptoms (конституциональные симпто­мы), R — rheumatism (артрит), E — elevated erythrocyte sedimentation rate (ESR) (повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ)), T — temporal arteritis (височный ар­териит) [5].

В зарубежных источниках имеются работы, освеща­ющие взаимосвязь РПМА с ММ [6-8]. Точные патоге­нетические аспекты подобной ассоциации до конца не известны, однако, по мнению Johanan E. et al. [6], можно выделить несколько возможных механизмов:

1. Измененный иммунный надзор, вызывающий как ревматические, так и онкологические заболевания. Ос­новной дефект — дефицит Т-клеток супрессоров, что может привести к неконтролируемой пролиферации В-лимфоидных клеток, а затем к переходу от поликло­нальной лимфоидной гиперплазии к моноклональной пролиферативной.
2. Дистантное действие медиаторов, гормонов и цитокинов опухолевого генеза (интерлейкин-6 (IL-6), ин­терлейкин-17 (IL-17), трансформирующий фактор роста β (TGFβ)).
3. Нераспознанные метастазы в кости могут быть причиной болей в плечевом/тазовом поясе и, таким об­разом, симулировать клинику РПМА.
4. Развитие РПМА после проводимой ранее противо­опухолевой терапии может служить признаком рециди­ва заболевания или прогрессирования метастатического процесса.

Большинство клинических случаев, рассматриваю­щих вопрос ассоциации РПМА и ММ в англоязычной ли­тературе, датированы концом прошлого века [7][8][9][10][11]. Не удалось найти отдельные работы, описывающие де­бют миеломной болезни с симптомов ревматической по- лимиалгии, в отечественных публикациях. В связи с чем приводимый нами пример является крайне актуальным.

Клинический случай

Пациент К., 73 лет, в апреле 2019 г. обратился в кон­сультационную поликлинику Ростовского государствен­ного медицинского университета (РостГМУ) с жалобами на периодическое повышение температуры до 37,5 °С, боль в мышцах плечевого пояса с двух сторон, затрудня­ющую подъем рук вверх, недомогание, общую слабость. Также отмечал снижение аппетита и похудание на 5 кг.

Анамнез заболевания: cчитал себя больным с декабря 2018 г., когда впервые стал отмечать немотивированную слабость мышц плечевого пояса, невозможность само­стоятельно расчесаться, одеться. Пациент обратился к не­врологу в поликлинику по месту жительства, где постав­лен диагноз: остеохондроз шейного отдела позвоночника, назначено лечение — мидокалм, найз. Отмечался кратко­временный эффект (уменьшение болей в мышцах), а за­тем боли вновь усилились, исчез аппетит, пациент начал терять в весе. Больной стал с трудом подниматься с по­стели, начал отмечать чувство «утренней скованности» в плечевом поясе в течение 1 часа. Выполнено исследо­вание общего анализа крови (ОАК): гемоглобин (Hb) — 11,4 г/дл, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) по Ве- стергрену — 90 мм/ч, С-реактивный белок (СРБ) — 158,6 мг/л, креатифосфокиназа (КФК) — 170 Ед/л, ревматоид­ный фактор (РФ) — 2,2 Ед/л, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) — 6,34 Ед/мл. При проведении игольчатой электромиографии (И-ЭМГ) патологии не выявлено. По данным ультразвукового ис­следования (УЗИ), двусторонний субдельтовидный бур­сит. Протеинограмма не была выполнена. В связи с от­сутствием эффекта от амбулаторного лечения пациент был госпитализирован в отделение терапии №2 клиники РостГМУ.

Анамнез жизни: туберкулез, венерические заболева­ния, гепатиты отрицал. Семейный анамнез без особенно­стей. Страдал артериальной гипертензией уже 6 лет (АГ II степени, 2 стадии, риск 3), лечение получал (розувастатин, периндоприл, лерканидипин). В 2016 г. перенес опе­ративное вмешательство: стентирование левой бедрен­ной артерии по поводу атеросклероза левой бедренной артерии, назначен Тромбо Асс 100 мг/сут для профилак­тики тромбоэмболических осложнений.

При осмотре: состояние средней степени тяжести, со­знание ясное, гиперстенического телосложения, особен­ностей со стороны внутренних систем и органов не выяв­лено. Со стороны костно-мышечной системы: кожа над суставами не изменена, движения в верхнем плечевом поясе ограничены из-за болезненности, пальпация мышц плечевого пояса, коленных и голеностопных суставов бо­лезненна, контуры суставов без изменений, подвижность ограничена.

Исходя из жалоб пациента, анамнеза заболевания и данных осмотра, были предположены следующие забо­левания: дерматомиозит/полимиозит, ревматоидный ар­трит, ревматическая полимиалгия.

Исходя из диагностических критериев дермато-/по- лимиозита (Bohan et Peter, 1975) [12], данные заболева­ния были исключены на основании: нормального уровня КФК, И-ЭМГ без патологии, отсутствия типичных кож­ных проявлений.

Исходя из диагностических критериев ревматоидного артрита (РА) (АСR/EULAR, 2010) [13], данное заболева­ние было исключено на основании: отсутствия пораже­ния мелких суставов кистей и стоп, нормальных уровней РФ и АЦЦП.

Используя общепринятые диагностические критерии РПМА (ACR/EULAR, 2012) [14], был выставлен диагноз: ревматическая полимиалгия.

Известно, что РПМА в 16 - 20 % случаев сочетается с ГКА, что требует большей стартовой дозы преднизолона. В соответствии с диагностическими критериями ГКА по версии ACR 1990 г. данное заболевание было исключено.

Проводимая в отделении терапия солумедролом 125 мг в/в и метипредом (4 мг по 3 раза в день) оказывала лишь кратковременный эффект в течение первых дней с возвращением скованности в плечевом поясе.

Учитывая тот факт, что РПМА может выступать в качестве паранеопластического синдрома как при солид­ных опухолях, так и при ЛПЗ (лимфома, миелома) были проведены: фиброгастродуоденоскопия (ФГДС), колоноскопия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости (УЗИ ОБП), остеосцинтиграфия, спиральная компьютерная томография (СКТ) органов грудной клет­ки и забрюшинного пространства, магнитно-резонанс­ная томография (МРТ) шейного и пояснично-крестцо­вого отделов позвоночника, консультация уролога. От биопсии мышцы пациент отказался.

Результаты проведенных исследований:

ОАК: лейкоциты — 6,42*109/л, эритроциты (ЭР) — 3,39*1012/л, Hb — 107 г/л, гематокрит — 28,2 %, тромбо­циты — 210*109/л, СОЭ — 70 мм/ч. Лейкоцитарная фор­мула: п/я нейтрофилы — 8,0 %, с/я нейтрофилы — 60 %, лимфоциты — 22 %, моноциты — 8 %, базофилы — 0 %, эозинофилы — 0 %.

Общий анализ мочи: цвет - соломенно-желтый, отно­сительная плотность — 1025, рН — 5,5, белок — 0,3 г/л, лейкоциты — 2 - 4, ЭР — 0 - 1 в поле зрения. Глюкоза, билирубин, уробилин, кетоны — отрицательно.

Биохимический анализ крови: глюкоза — 6,62 ммоль/л, мочевина — 6,0 ммоль/л, билирубин общий—4,6 мкмоль/л, общий белок — 91 г/л, холестерин — 4,7 мкмоль/л, липопротеиды высокой плотности — 1,31 ммоль/л, липопротеиды низкой плотности — 2,97 ммоль/л, триглицериды — 0,8 ммоль/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) — 33 Ед/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) — 20 Ед/л, креатинин — 80 мкмоль/л, СРБ — более 120 мг/л, гамма-глютамил- транспептидаза (ГГТП) — 60 Ед/л, щелочная фосфата- за (ЩФ) — 606 МЕ/л, амилаза — 45 МЕ/л, кальций — 2,26 ммоль/л, калий — 4,6 ммоль/л, натрий — 125 ммоль/л.

ФГДС, колоноскопия, УЗИ ОБП, СКТ органов груд­ной клетки и забрюшинного пространства: без особен­ностей.

МРТ шейного и пояснично-крестцового отделов по­звоночника: дегенеративно-дистрофические изменения данных отделов, спондилез, спондилоартроз.

Остеосцинтиграфия: на полипозиционных остеосцинтифото определяется интенсивная и умеренная гиперфиксация радиофармпрепарата (РФП) в шейном отделе (по левому и правому контуру), обоих грудинно­ключичных и правом акромиально-ключичном сочлене­ниях, обоих илеосакральных сочленениях, надвертлужной области слева, заднем отрезке 10-го ребра справа, в верхней трети правой большеберцовой кости, диффузно­неравномерное распределение РФП в грудном и пояснич­ном отделах позвоночника.

Консультация уролога: доброкачественная гиперпла­зия предстательной железы.

Было предположено, что кратковременный эффект глюкокортикостероидной терапии, данные остеосцинтиграфии, наличие очагов диффузно-неравномерного распределения РФП в грудном и поясничном отделах позвоночника, обоих илеосакральных сочленениях, верхней трети большеберцовой кости по данным остесцинтиграфии, анемия (ЭР — 3,47*1012/л, Нb — 107 г/л), увеличение общего белка (91 г/л), повышенная концен­трация ЩФ при нормальных АСТ, АЛТ и ГГТП, протеинурия (0,3 г/л) гипонатриемия могли служить призна­ками миеломной болезни. Для подтверждения данной гипотезы были проведены исследования: анализ мочи на белок Бенс-Джонса методом иммунофиксации — от­рицательно, электрофорез белковых фракций сыворотки крови — Gamma фракция 40,3 % (норма 11,1 - 18,8 %), определение моноклональности иммуноглобулинов кро­ви методом электроиммунофиксации, что позволило вы­явить полноразмерный моноклональный Ig G lambda + свободные легкие цепи (СЛЦ) λ типа.

Была назначена консультация гематолога, для оконча­тельной верификации диагноза предложена и проведена стернальная пункция. При исследовании костного мозга отмечалось увеличение числа плазматических клеток до 20 %. Выставлен следующий клинический диагноз: Мно­жественная миелома, протекающая с парапротеинемией Gλ, диффузно-узловая форма, IIA стадия (Durie-Salmon), II стадия (ISS). Пациент был переведен в гематологиче­ское отделение РостГМУ для проведения химиотерапии комбинированного режима схемой VMP (бортезомиб, мелфалан, преднизолон). На фоне проведенного лечения пациент отметил регресс миалгического синдрома в виде снижения болезненности мышц плечевого пояса и увели­чения объема движений.

Обсуждение

Анализируя данные первичного обследования боль­ных ММ, Абдулкадыров К.М. и Бессмельцев С.С. [16] вы­яснили, что оссалгический синдром встречается более чем у 70 % пациентов в начале заболевания. Часто миело­ма дебютирует с острых болей в каком-либо отделе ске­лета по типу корешкового синдрома, или же первым ее проявлением может служить спонтанный перелом одной из костей. Такие больные долгое время могут лечиться у невролога с консультациями онколога, гинеколога и даже фтизиатра. Сроки наблюдения неврологом с момента об­ращения до установления истинной причины заболева­ния составляют в среднем 2 года и 7 месяцев [16].

Миалгический синдром в дебюте заболевания встре­чается крайне редко [17]. В литературе описана ассоциа­ция миеломы с дермато- и полимиозитом [17-20]. В 10 - 15 % случаев наблюдается связь первичного амилоидоза (AL-амилоидоза) с ММ, который может предшествовать миеломной симптоматике или развиваться как комор- бидное заболевание. Обнаружение амилоидных депози­тов в мышце как в единственном месте его накопления описывается крайне редко. В 1,5 % случаев у больных с AL-амилоидозом мышечный биоптат содержит амилоид и клинически дополняется симптомом «плечевой по­душки», макроглоссией, дисфагией, хромотой челюсти и хрипотой [21]. По данным УЗИ выявляются утолще­ния сухожилий двуглавой и надостной мышц плеча, гипоэхогенные массы вокруг сухожилий и синовиальных сумок (чувствительность — 72 %, специфичность — 97 %) [21], что не отмечается у пациента в представленном нами клиническом случае. Механизм миалгии при AL- амилоидозе, связан, во-первых, с сенсорно-моторной пе­риферической нейропатией вследствие демиелинизации нервных волокон, поражения окружающей соединитель­ной ткани и эндоневральных капилляров, нарушения аксоплазматического транспорта, и как итог, процессов деполяризации мембраны [17].

Во-вторых, амилоидные депозиты, откладываясь око­ло сосудов мышц, приводят к ишемии и последующему их фиброзу, снижают эластичность, вследствие чего на­рушен акт сокращения, препятствуют выведению про­дуктов метаболизма, а накопившись на сарколемме миофибрилл, нарушают электрическую проводимость по мышечному волокну [21].

Боль в мышцах может отмечаться и в процессе прово­димого лечения ММ из-за: бортезомиб-индуцированной мышечной токсичности [22], инфильтрации миеломных клеток в мышцу на фоне терапии препаратами Г-КСФ [23], развития аутоиммунной реакции в виде миозита на фоне аллогенной трансплантации костного мозга и раз­вития болезни «трансплантат против хозяина» [24].

РПМА — второй по частоте встречаемости аутоим­мунный ревматологический синдром (после РА). Его дебют приходится на больных старше 60 лет. Нередко возникают трудности в дифференциальной диагностике РПМА и дебюта РА у пожилых пациентов, а также дермато-/полимиозита за счет превалирования конституци­ональных жалоб и «утренней скованности» над сустав­ной симптоматикой. Однако нормальные значения РФ и АЦЦП, уровня КФК, отсутствие поражения типичных суставов (пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых) кистей и стоп, изменений на И-ЭМГ и эрозив­ного поражения в динамике наблюдения делают диагноз РПМА наиболее вероятным.

Некоторые авторы выделяют атипичную форму РПМА (РПМА-подобный синдром), характеризующу­юся некоторыми особенностями течения: дебют в воз­расте младше 50 лет, ограниченное участие только одной стороны в воспалительном процессе, дистальное либо асимметричное вовлечение суставов, отсутствие боли и скованности, в том числе утренней, мышц плечевого пояса, СОЭ меньше 40 либо больше 100 мм/ч, патология грудино-ключичных суставов по результатам визуали­зирующих методов исследования, «взрывное» начало, отсутствие эффекта от проводимой глюкокортикостеро­идной (в дозе < 20 мг per os в сутки) и иммуносупрессивной терапии. Подобная клиническая картина должна на­сторожить врачей в отношении возможной ассоциации с злокачественными опухолями [25, 26].

В патогенезе РПМА и ММ важное значение придает­ся дисбалансу между Th17- и регуляторными Т-клетками (Трег). В развитии РПМА Th17-клетки ответственны за синтез цитокинового кластера IL-6/IL-17 [27], обуслав­ливающего раннюю стадию заболевания. При ММ Th17- клетки увеличивают экспрессию TGF β, IL-6 [28], роль последнего особенно важна, он участвует как в росте, выживаемости, миграции миеломных клеток, так и в об­разовании остеодеструктивных очагов, лекарственной устойчивости (предотвращает дексаметазон-индуциро- ванную гибель опухолевых клеток) [16]. Натуральные Трег развиваются во время нормального созревания Т-клеток в тимусе и отвечают за толерантность к ауто­антигенам, а также оказывают супрессорный эффект на синтез «провоспалительных» цитокинов [28].

Воздействие TGF β в комбинации с IL-6 или IL-21 на наивные Т-клетки приводит к появлению Th17-клеток и продукции IL-17 [29]. Стоит отметить, что IL-6 игра­ет важную роль в поддержании баланса между Th17- клетками и Трег, поэтому повышение уровня этого медиатора смещает равновесие в сторону Th17-пути и образования IL-17, что определяет общность развития патологических механизмов при РПМА и ММ.

При стимуляции CD4+ Т-клеток в присутствии TGF β повышается экспрессия основного фактора транс­крипции Трег Forkhead box P3(Foxp3), в результате чего появляются индуцированные Трег (иТрег), коэкспрессирующие CD25+ и служащие еще одним источником IL-17 [29]. Как и в Th 17-клетках, для этого необходим IL-6, пре­одолевающий ингибиторный эффект Foxp3, но совмест­но с RORyt (retinoid orphan nuclear receptor) и RORa. При аутоиммунных и онкозаболеваниях отмечается увеличе­ние IL-17 продуцирующих Трег, индуцирующих воспале­ние и развитие опухоли, сохраняя при этом иммуносу­прессию на эффекторные Т-клетки. В свою очередь сам IL-17 способствует экспрессии матриксной металлопротеиназы, межклеточных молекул адгезии, простагландина Е2. Он ингибирует ответ по Th 1-типу, отвечающего за действие цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров на опухоль [30].

Сверхэкспрессия Foxp3 при ММ предполагает нако­пление Трег в опухолевом микроокружении и/или вовле­чении этого гена в развитие и прогрессирование миеломы [28]. Важно отметить, что соотношение между на­тивными и аномальными Трег смещено в сторону по­следних, вследствие чего снижается толерантность к аутоантигенам, повышается количество гиперактивных Т-клеток с последующей дефектной передачей сигналов Т-клеточным рецепторам и возросшей чувствительно­стью к костимуляторным сигналам.

Стандартная доза преднизолона (15 - 20 мг/сутки) у большинства пациентов оказывает быстрый положи­тельный эффект с существенным улучшением клиниче­ской картины в течение 1 - 2 дней. СОЭ/СРБ являются важными диагностическими параметрами, контролиру­ющими динамику РПМА [5]. Невозможность нормализа­ции этих показателей ведет к поиску ГКА (был исключен клинически) либо альтернативного диагноза. Кратко­временный эффект глюкокортикостероидной терапии, накопление РФП в обоих грудино-ключичных сочлене­ниях, грудном и поясничном отделах позвоночника на­сторожили в отношении паранеопластической природы РПМА. Зная о том, что в группе больных РПМА риск развития злокачественных процессов выше, нежели в интактной группе [31], был начат онкопоиск, направленный как на солидные опухоли (рак простаты, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак легких, рак толстой кишки), так и на гематологические заболевания (лимфома, миелома). Диагноз ММ был подтвержден электрофорезом белко­вых фракций — Gamma фракция 40,3 % (норма 11,1 - 18,8 %), методом иммунофиксации крови (обнаружение моноклонального Ig G lambda + СЛЦ λ типа) и исследо­ванием стернального пунктата (число плазматических клеток до 20 %). Регресс «утренней скованности» и боли в мыщцах плечевого пояса позволяет судить о РПМА как о паранеопластическом синдроме.

В британском популяционном исследовании GPRD (General Practice Research Database) было выявлено, что риск развития рака в первые 6 месяцев после постановки диагноза РПМА составляет 69 % [32]. Важно отметить, что ММ является одним из 5 онкологических заболева­ний, которые удается подтвердить в первый год после верификации РПМА в 9 % случаев [26], поэтому от сво­евременно обнаруженного злокачественного процесса зависит назначение специфического химиотерапевтиче­ского лечения.

Заключение

Данным клиническим случаем мы бы хотели обра­тить внимание, что после постановки диагноза РПМА необходимо исключить паранеопластическое проис­хождение ее симптомов, особенно у лиц пожилого возраста, учитывая возможную ассоциацию не только с солидными опухолями (рак простаты, рак мочевого пузыря, аденокарцинома легких, гастрин-продуцирующие опухоли желудка) [26], но и с лимфопролифе­ративными заболеваниями, в частности с миеломной болезнью.