Preview

Медицинский вестник Юга России

Расширенный поиск

Особенности протеомного профиля сыворотки крови детей с бронхиальной астмой, перенесших перинатальное поражение центральной нервной системы

https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-4-59-65

Полный текст:

Аннотация

Цель: протеомный анализ сыворотки крови детей с бронхиальной астмой (БА), имеющих в анамнезе указание на патологию перинатального периода.

Материалы и методы: проведено комплексное обследование детей, страдающих БА, и пациентов контрольной группы с использованием протеомного анализа сыворотки крови. Протеомный анализ сыворотки крови осуществляли с помощью двумерного высокоразрешающего гель-электрофореза с последующей окраской гелей флуоресцентным красителем  и времяпролетной MALDI-масс-спектрометрии.   Белки идентифицировали с использованием алгоритма анализа пептидного фингерпринта Mascot  MS  и белковой базы данных Swiss-Prot.

Результаты: сравнительный анализ протеомного профиля сыворотки крови детей, перенесших патологию ЦНС в перинатальным периоде и с развившейся в последующем БА, и пациентов контрольной группы позволил установить, что продукция ряда белков снижена при указанной патологии. Были идентифицированы белки в диапазоне молекулярных масс 16-33 кДа (p<0,05): глутатионпероксидаза 3, транстиретин, а также компоненты системы комплимента С4B и С3.

Заключение: модификация продукции данных белков свидетельствует о наличии повреждений на молекулярном уровне, приводящих к метаболическим и функциональным нарушениям в организме больного БА, имеющего в анамнезе указание на патологию перинатального периода. 

Для цитирования:


Лебеденко А.А., Афонин А.А., Логинова И.Г., Семерник О.Е., Гунько В.О., Аллилуев И.А., Ларичкин А.В. Особенности протеомного профиля сыворотки крови детей с бронхиальной астмой, перенесших перинатальное поражение центральной нервной системы. Медицинский вестник Юга России. 2019;10(4):59-65. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-4-59-65

For citation:


Lebedenko A.A., Afonin A.A., Loginova I.G., Semernik O.E., Gunko V.O., Alliluev I.A., Larichkin A.V. Features of proteomic profi le of blood serum of children with bronchial asthma who underwent perinatal central nervous system damage. Medical Herald of the South of Russia. 2019;10(4):59-65. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-4-59-65

Введение

В последние годы уделяется большое внимание изучению состояния здоровья детей, перенес­ших перинатальное поражение ЦНС. По дан­ным современной литературы, новорожденные, пере­несшие гипоксию-ишемию в перинатальном периоде, в последующие периоды детства имеют неврологический дефицит различной степени тяжести в виде задерж­ки нервно-психического и двигательного развития, минимальных дисфункций мозга, нарушений соци­альной адаптации, детского церебрального паралича, эпилепсии [1][2]. В то же время, у детей и подростков с последствиями перинатального поражения ЦНС часто имеются функциональные изменения со стороны раз­ных органов и систем [3]. В качестве сопутствующих состояний отмечаются заболевания гепатобилиарной системы, желудочно-кишечного тракта, сердечно-со­судистой, иммунной систем. В последнее время осо­бое внимание уделяется патологии бронхолегочной системы, в том числе такому тяжелому хроническому заболеванию как бронхиальная астма. Доказано, что перинатальные повреждения способствуют частому развитию бронхиальной обструкции у детей первых лет жизни [4]. Однако, для того чтобы полностью раскрыть патогенетические механизмы формирования БА у де­тей, необходимо комплексное обследование с примене­нием современных методов диагностики.

Цель исследования — протеомный анализ сыворот­ки крови детей с БА, имеющих в анамнезе указание на па­тологию центральной нервной системы в перинатальном периоде.

Материалы и методы

Для реализации поставленной цели на базе педиатри­ческого отделения клиники Ростовского государствен­ного медицинского университета были обследованы 124 пациента с установленным диагнозом БА. Диагноз БА был верифицирован согласно Национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и про­филактика», 2017 [5]. Из числа обследованных пациен­тов были выбраны дети со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания, имеющие указание в анамнезе на перенесенную патологию ЦНС перинатального периода. Контрольную группу составили пациенты I и На групп здоровья, сопоставимые по полу и возрасту с основной выборкой обследованных больных. Средний возраст де­тей составил 11,0 ± 0,73 лет.

Критерии включения: наличие подтверждённого ди­агноза БА, поставленного не ранее чем за 6 месяцев до обследования пациентов; наличие в анамнезе патологии перинатального периода, отсутствие сопутствующих хронических заболеваний со стороны других органов и систем.

Критерии исключения: больные с неуточнённым диагнозом БА; больные БА с другими хроническими и острыми заболеваниями легких (туберкулёз, острый трахеобронхит, пневмония и др.); возраст пациентов больше 18 лет.

Всем пациентам проведено комплексное клинико-ла­бораторное исследование, включающее сбор анамнести­ческих данных, физикальный осмотр, определение обще­го и аллергенспецифических IgE, а также исследование функции внешнего дыхания с применением пикфлоуметрии, спирографии и бодиплетизмографии. Все исследо­вания выполнены по стандартным методикам.

В группе больных БА с патологией перинатального периода также проведено протеомное исследование сыво­ротки крови. Материалом для исследования служила сы­воротка крови, аликвоты которой хранили в присутствии коктейля ингибиторов протеаз (Thermo Fisher Scientific, США) при -86 °С до проведения исследования. Обедне­ние сыворотки (удаление альбумина и иммуноглобулина G) проводили с использованием коммерческих наборов Aurum Serum Protein Mini Kit (Bio-Rad, США) согласно протоколу фирмы производителя. Затем обедненные об­разцы концентрировали и обессоливали на пористых фильтрах Amicon Ultra 10кДа (Millipore, США).

Фракционирование белков сыворотки проводили методом двумерного электрофореза (2Д-ЭФ) в полиа­криламидном геле [6]. Первое направление 2Д-ЭФ — изоэлектрофокусирование — осуществляли с исполь­зованием иммобилиновых стрипов с градиентом рН = 3-10 (ReadyStripIPGStrips, «Bio-Rad», США) на приборе Protein IEF Cell («Bio-Rad», США). Второе направление электрофореза (вертикальный ДДС-Na-электрофорез в 12,5 % ПААГ) проводили в камере Protean II xi Multi-Cell («Bio-Rad», США) при силе тока 10 mA на гель в тече­ние 18 часов. Для визуализации белковых пятен в гелях (после завершения 2-ого направления 2Д-ЭФ), электро- фореграммы окрашивали флуоресцентным красителем Flamingo («Bio-Rad», США) согласно протоколу произво­дителя, сканировали на приборе ChemidocMP (Bio-Rad, США) и сохраняли в TIFF-формате. Анализ гелей, вклю­чающий сопоставление пятен на электрофореграммах, полученных из разных образцов, проводился с помощью специальной программы компьютерного анализа изо­бражений PDQuest версии 8.0.1. (Bio-Rad, США).

Белковые пятна, представлявшие интерес, вырезали из геля, подвергали трипсинолизу согласно методике [7] и смешивали с матрицей. В качестве матрицы исполь­зовалась 2,5-дигидроксибензойная кислота (Bruker, Гер­мания). Масс-спектры триптических гидролизатов бел­ков были получены на MALDI-TOF-масс-спектрометре Microflex LRF (Bruker Daltonics, Германия). Для получе­ния и анализа масс-спектров использовали программы FlexControl версии 3.4 и FlexAnalysis версии 3.4 (Bruker Daltonics, Германия). Для идентификации белков исполь­зовали программу BioTools версии 3.2 (Bruker Daltonics, Германия). По масс-листу каждого белкового пятна про­изводился поиск по базе данных Swiss-Prot (2013_12) с использованием локальной версии программы Mascot Search 2.4.1 (Matrix Science, США).

После вырезания белкового пятна из геля и процедуры трипсинолиза идентификацию белков проводили мето­дом MALDI-TOF-масс-спектрометрии [7]. Масс-спектры триптических пептидов получали на масс-спектрометре Autoflex II («Bruker Daltonics», Германия) и анализирова­ли с использованием опции Peptide Fingerprint програм­мы Mascot MS Search (Matrix Science, США) и баз данных

NCBI и Swiss-Prot, принимая точность определения массы ионов равной 0,01 %. Результаты идентификации белков принимались как достоверные при уровне значимости не менее 95 % и показателе сиквенс-покрытия не менее 60 %. Сравнительный анализ протеомных карт осуществля­ли по виртуальным интегрированным «мастер-гелям» двумерных электрофореграмм амниотической жидкости (программа PDQuest, «Bio-Rad», США).

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью лицензионного пакета программ Statistica (вер­сия 6.0. фирмы StatSoft. Inc.). Для оценки статистической значимости различий между сравниваемыми группа­ми использовали критерий Стьюдента (t-критерий) и c 2-критерий (для таблиц 2х2 — в точном решении Фише­ра). Достоверными считались различия при p < 0,05.

Результаты

Сравнительный анализ протеомного профиля сыво­ротки крови больных в анамнезе имевших перинаталь­ное поражение ЦНС, страдающих БА, и пациентов кон­трольной группы позволил установить, что продукция ряда белков снижена при указанной патологии, среди ко­торых были идентифицированы белки в диапазоне моле­кулярных масс 16-33 кДа (p<0,05): глутатионпероксидаза 3 (GPX3), транстиретин (TTHY), а также компоненты си­стемы комплимента С4B (CO4B) и С3 (CO3) [см. табл. 1].

 

Таблица / Table 1

Дифференциально-экспрессирующие белки сыворотки крови детей, страдающих бронхиальной астмой, имевших в анамнезе патологию перинатального периода

Differential-expressing serum proteins of children suffering from bronchial asthma having a history

of the perinatal period pathology

На­звание белка

Protein names

№ в Swiss-Prot

№ Swiss-Prot

Mm,

кДа

Mass (Da)

БА

Asthma

Название гена

Gene names

Цитогене­тическая локация

Cytogenetic location

Локализация

Location

Молекулярная функция

Molecular function

Биологический процесс

Biological process

GPX3

P22352

25,8

GPX3

5q33.1

Секрети-

руемый

Secreted

Пероксидазная активность Glutathione peroxidase activity

Клеточный ответ на окисли­тельный стресс Secreted

TTHY

P02766

16

TTR

18q12.1

Секрети-

руемый

Secreted

Белок-переносчик

Protein-carrier

Обмен/перенос лигандов Ligand exchange/ transfer

CO4-b

P0C0L5

32,6

C4B

6p21.33

Секрети-

руемый

Secreted

Компонент комплемента Component of complement

Активация систе­мы комплемента Complement system activation

СО3

P01024

23

C3

19p13.3

Секрети-

руемый

Secreted

Компонент комплемента Component of complement

Активация систе­мы комплемента Complement system activation

Примечание: ↓ — снижение экспрессии белка, Mm-молекулярная масса.

Note: ↓ — decrease of protein expression, Mm-molecular weight.

Обсуждение

Глутатионпероксидаза 3 (GPx3) или плазматиче­ская глутатионпероксидаза — внеклеточный тетра- мерный Se-содержащий фермент. GPx3 восстанавливает перекись водорода до воды путем окисления глутатиона [8]. Кроме того, в отличие от каталазы, действие которой она дополняет, GPx3 способна обезвреживать в присут­ствии глутатиона также органические гидропероксиды, а именно перекиси липидов, образующиеся в результате воздействия свободных радикалов на полиненасыщенные липидные мембраны и продукты реакции, катали­зируемой липооксигеназой [8]. Кроме того, еще одним косубстратом для глутатионпероксидазы, как было по­казано, является S-нитрозоглутатион (GSNO), в резуль­тате реакции происходит высвобождение оксида азота [8]. S-нитрозоглутатион, в свою очередь, индуцирует экс­прессию гена GPx3, в то время как сверхэкспрессия суперокисддисмутазы предотвращает ее индукцию [8].

На долю GPx3 приходится почти 50 % от активности всех глутатионпероксидаз в лёгочной ткани и бронхах [9], что особенно важно, так как дыхательная система в силу своих структурных и физиологических особен­ностей подвергается множеству внутренних и внешних воздействий, приводящих к избыточной генерации ак­тивных форм кислорода (АФК) [10]. GPx3 необходима для удаления токсичных продуктов окисления липидов и H2O2, которые непрерывно генерируются в результате секвестрации и инфильтрации лейкоцитов в легких.

Проведенный протеомный анализ показал, что у всех больных БА отмечается снижение экспрессии данного белка в сыворотке крови по сравнению со здоровыми детьми (см. рис. 1). Причем полученные нами результа­ты согласуются с данным зарубежных исследователей. Так, в работе Youness E.R. и соавт. было показано, что у больных БА отмечается значимое снижение уровня GPx3 в сыворотке крови. При этом у больных с тяжелым те­чением ее значения гораздо меньше, чем у пациентов со среднетяжелым и легким течением [11]. В исследованиях, проведенных на пациентах с БА, проживающих в Туни­се также было показано значительное снижение уровня GPX3 активности в сыворотке крови [12]. Аналогичные данные получены у больных БА, проживающих в Египте [13]. Причем показано, что чем тяжелее течение заболе­вания, тем ниже концентрация данного фермента в сыво­ротке крови: при легкой БА — 27.95 ± 4.77 mU/mL, тогда как при среднетяжелом течении заболевания — 6.03 ± 0.90 mL.

 

Рисунок 1. Протеомные карты сыворотки крови детей контрольной (А) и основной групп (Б).

Примечание: сокращенные названия белков соответствуют таблице.

Figure 1. Serum proteomic maps of children of control (A) and main groups (B).

Note: abbreviated protein names correspond to the table.

 

Снижение экспрессии глатионпероксидазы 3 у паци­ентов основной группы, очевидно, свидетельствует об ис­тощении антиоксидантной защиты, что создает условия для дисбаланса в системе «оксиданты-антиоксиданты» и инициируют развитие окислительного стресса, одного из ключевых механизмов возникновения БА, а также может приводить к вторичным патологическим изменениям дыхательных путей и лёгочной ткани на фоне уже сфор­мировавшегося заболевания.

Идентифицированный нами транстиретин (TTHY) — тетрамерный белок, синтезируемый, в основном, в пече­ни, которая служит основным его источником в сыворот­ке, и сосудистом сплетении мозга. Он осуществляющий транспорт тироксина, а также витамина А (ретинола) по­средством связывания с ретинол-связывающим белком (RBP) [14]. Помимо транспортной активности, установ­лено, что транстиретин является протеазой [14]. Уста­новлено, что экспрессия печеночного TTHY подавляется, и, следовательно, уровень этого белка в сыворотке резко снижается во время острофазного ответа — процесса, характеризующегося быстрым перепрограммированием экспрессии генов и метаболизма в ответ на передачу сиг­налов воспалительных цитокинов [15].

Снижение продукции TTHY приводит к наруше­нию транспорта ретинола —биологически активной форме витамина А, избыток которого накапливает­ся именно в легочной ткани, приводя к образованию ретиноидных метаболитов (ретиноидов). Накопление последних в легочной паренхиме приводит к возрас­танию в крови содержания аутоантигенов, усилива­ется фагоцитоз и межклеточные кооперации, проли­ферация и функциональная активность лимфоцитов и полиморфонуклеаров, кроме того активируется хе­мотаксис и фагоцитарная активность нейтрофильных лейкоцитов, а также выброс ими лизосомных фермен­тов. Также ретиноиды способствуют дифференциров- ке эпителиальных клеток по мукоидному типу, а об­разующиеся в результате этого мукоциты интенсивнее секретируют слизь, что клинически проявляется зна­чительным нарушением бронхиальной проходимости у больных БА и является одним из компонентов брон­хиальной обструкции (ноздрин).

В результате проведенного протеомного анализа сы­воротки крови пациентов было установлено снижение концентрации данного белка у пациентов основной груп­пы, по сравнению с контрольной. Аналогичные резуль­таты были получены в рамках зарубежных исследований [16]. Причем снижение уровня TTHY также было заре­гистрировано в жидкости, полученной при бронхоаль­веолярном лаваже, у больных с легкой, среднетяжелой и тяжелой БА [17].

Изменение концентрации транстиретина в сыворотке крови у детей, перенесших в анамнезе перинатальное пора­жение ЦНС, свидетельствует о наличии нарушений в систе­ме иммунного ответа на молекулярном уровне и объясняет с точки зрения протеомных исследований почему у детей с симптомами экзогенных нарушений развития нервной си­стемы отмечаются значительные изменения как со стороны клеточного, так и гуморального иммунитета, способствую­щие развитию бронхолегочной патологии [18].

Снижение уровня в сыворотке крови у детей основ­ной группы установлено еще для двух белков — компо­нентов системы комплемента С3 и С4b — белков острой фазы, концентрация которых значительно изменяется во время воспаления и повреждения тканей. С3 участвует в классическом и альтернативном путях активации систе­мы комплемента, С4 — только в классическом пути. По­мимо их хемотаксической роли, они вызывают сокраще­ние гладкой мускулатуры, повышают гиперреактивность дыхательных путей и проницаемость сосудов, а также регулируют расширение сосудов в легких [19]. С3 и С4 фракции стимулируют высвобождение гистамина из базофилов и тучных клеток, а также регулируют синтез эо­зинофильного катионного белка и адгезию эозинофилов к эндотелиальным клеткам, что имеет важное значение в патогенезе БА. Одновременное снижение фракции С3 и С4b компонента связано с их потреблением и указывает на большее участие классического пути, по сравнению с альтернативным путем каскада активации комплемента при БА. Кроме того, сверхактивированный каскад ком­племента играет ключевую роль в качестве эффекторов клеточно-опосредованной и гуморальной иммунной системы при повреждении легочной ткани в патогене­зе астмы. Результаты наших исследований согласуются с данными авторов, которые также показали снижения концентрации 4-й фракции комплимента у больных не­атопической астмой [16].

Принимая во внимание тот факт, что перенесенная ребенком перинатальная гипоксия может привести не только к повреждению нервной системы, но и способ­ствовать нарушению становления и развития иммунной системы у детей старшего возраста и формированию бронхолегочной патологии в будущем. Гипоксия «за­пускает» механизмы системного воспалительного отве­та сначала в локальной зоне, а затем в других органах- «мишенях», что приводит к нарушению барьерных функций, иммунной дезадаптации [20][21]. Таким обра­зом, можно предположить, что снижение концентрации С3 и С4 фракций комплимента у обследованных детей является последствием перенесенных ранее перина­тальных поражений ЦНС.

Заключение

Проведенный протеомный анализ сыворотки крови больных БА, имеющих в анамнезе указание на перина­тальное поражение ЦНС, выявил несколько дифферен­цированно выраженных белков по сравнению со здоро­выми детьми. Модификация продукции данных белков свидетельствует о наличии повреждений на молекуляр­ном уровне возникших, возможно, в перинатальном пе­риоде, приводящих к метаболическим и функциональ­ным нарушениям в организме больного, страдающего БА. А полученные в ходе данного исследования особен­ности протеомного спектра у детей с патологией брон­холегочной системы расширяют представления о моле­кулярных аспектах патогенеза БА, что обеспечит новые возможности для диагностики и терапии этого заболева­ния у детей.

Список литературы

1. Трепилец С.В., Голосная Г.С., Трепилец В.М., Кукушкин Е.И. Гипоксически-геморрагические поражения мозга у новорожденных: значения определения нейрохимических маркеров, маркеров воспаления и апоптоза в неонатальном периоде и результаты катамнестического наблюдения. // Педиатрия. – 2018. – Т.97. - №1 – С. 31-37.

2. Красноруцкая О.Н., Леднева В.С. Клинико-биохимические показатели в диагностике нарушения развития детей с последствиями перинатального поражения нервной системы. // Педиатрия. – 2018. - Т.97. - №3 – С. 175- 179.

3. Шниткова Е.В., Философова М.С., Чемоданов В.В., Соколова С.В., Пронина И.И., Балдаев А.А. Особенности онтогенетического развития детей, перенесших перинатальную гипоксию. // Вестник Ивановской медицинской академии. – 2007. - Т.12. - № 3-4 – С. 194-195.

4. Павленко В.А., Мельникова И.М., Мизерницкий Ю.Л. Прогностическое значение функциональных показателей дыхательной системы и вегетативной нервной системы у детей раннего возраста, перенесших острый обструктивный бронхит на фоне перинатального поражения центральной нервной системы. // Вопросы практической педиатрии. – 2015. – Т.10. - №1 – С. 7-14.

5. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» 5-е изд., испр. и доп. − М.: Изд. дом «Атмосфера». – 2017.

6. Görg A., Boguth G., Obermaier C., Posch A., Weiss W. Two-dimensional polyacrylamide gel electrophoresis with immobilized pH gradients in the fi rst dimension (IPG-Dalt): the state of the art and the controversy of vertical versus horizontal systems. // Electrophoresis. – 1995. – V.16. - P.1079- 1086. DOI: 10.1002/elps.11501601183

7. Shevchenko A., Wilm M., Vorm O., Mann M. Mass spectrometric sequencing of proteins from silver stained polyacrylamide gels. // Anal Chem. – 1996. – V.68. – P.850-858. DOI: 10.1021/ac950914h

8. Comhair SA, Erzurum SC. Redox control of asthma: molecular mechanisms and therapeutic opportunities. Antioxid Redox Signal. 2010;12(1): 93-124. doi: 10.1089/ARS.2008.2425.

9. Полоников А.В., Иванов В.П., Богомазов А.Д., Солодилова М.А. Генетико-биохимические механизмы вовлеченности ферментов антиоксидантной системы в развитие бронхиальной астмы. // Биомедицинская химия. – 2015. – Т.61. - № 4 - С. 427-439. Doi: 10.1134/S1990750814040076

10. Никитин А.В., Золотарева М.А. Роль ферментативной активности в формировании окислительного стресса у больных бронхиальной астмой. (Обзор литературы). // Вестник новых медицинских технологий. – 2013. – Т. ХX. - № 2 – С. 165-169.

11. Youness E.R., Shady M., Nassar M.S., Mostafa R., Abuelhamd W. The role of serum nuclear factor erythroid 2-related factor 2 in childhood bronchial asthma. // J Asthma. – 2019. – P.1-6. doi: 10.1080/02770903.2019.1571081.

12. Ben Anes A., Ben Nasr H., Fetoui H., Bchir S., Chahdoura H. et al. Alteration in systemic markers of oxidative and antioxidative status in Tunisian patients with asthma: relationships with clinical severity and airfl ow limitation. // J Asthma. – 2016. – V.53(3). – P.227-37. doi: 10.3109/02770903.2015.1087559.

13. Youness E.R., Shady M,. Nassar M.S., Rehab M., Walaa Ab. The role of serum nuclear factor erythroid 2-relatedfactor 2 in childhood bronchial asthma. // Journal of Asthma. - 2019. – V.7. – P.1-6. doi:10.1080/02770903.2019.1571081

14. Liz M.A., Faro C.J, Saraiva M.J., Sousa M.M. Transthyretin, a new cryptic protease. // J Biol Chem. – 2004. – V.279(20). – P. :21431-8. DOI: 10.1074/jbc.M402212200

15. Berry D.C., Croniger C.M., Ghyselinck N.B., Noy N. Transthyretin blocks retinol uptake and cell signaling by the holo-retinol-binding protein receptor STRA6. // Mol Cell Biol. – 2012. – V.32(19). – P.3851-9. doi: 10.1128/MCB.00775-12.

16. Ejaz S., Nasim F.U., Ashraf M., Ahmad S. Serum Proteome Profi ling to Identify Proteins Promoting Pathogenesis of Non-atopic Asthma. // Protein Pept Lett. – 2018. – V.25(10). – P.933-942. doi: 10.2174/0929866525666180925142119.

17. Mehrani H., Ghanei M., Aslani J., Golmanesh L. Bronchoalveolar lavage fl uid proteomic patterns of sulfur mustard-exposed patients. // Proteomics Clin Appl. – 2009. – V.3(10). – P.1191-200. doi: 10.1002/prca.200900001.

18. Каримова Х.М., Намазова-Баранова Л.С., Клюшник Т.П., Мамедъяров А.М. Прогностическое значение показателей врожденного иммунитета у детей с последствиями перинатального поражения ЦНС гипоксически-ишемического генеза. // Практика педиатра. – 2012. - №3 – С. 6-12.

19. Marc MM, Korosec P, Kosnik M, Kern I, Flezar M, et al. Complement Factors C3a, C4a, and C5a in Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Asthma. // J. Respir. Cell Mol. Biol. – 2004. – V.31. – P.216–219. doi: 10.1165/rcmb.2003-0394OC.

20. Морозов С.Г., Кожевникова Е.Н., Петкевич Н.П., Иншакова В.М., Клюшник Т.П., Сидякин А.А. Нейроиммунный статус детей с перинатальной патологией нервной системы. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2014. – Том 13. - №5 – С.33-39.

21. Созаева Д.И., Бережанская С.Б. Роль иммуноцитокинов в генезе церебральной ишемии у новорожденных из группы высокого перинатального риска. // Кубанский научный медицинский вестник. – 2011. – №2(125) – С.151- 155.


Об авторах

А. А. Лебеденко
Ростовский государственный медицинский университет
Россия

д.м.н., проф., зав. кафедрой детских болезней №2, 

Ростов-на-Дону



А. А. Афонин
Ростовский государственный медицинский университет

д.м.н., профессор, Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник НИИ акушерства и педиатрии,

Ростов-на-Дону



И. Г. Логинова
Ростовский государственный медицинский университет

к.м.н., заместитель главного врача по педиатрии и экспертизе временной нетрудоспособности НИИ акушерства и педиатрии, 

Ростов-на-Дону



О. Е. Семерник
Ростовский государственный медицинский университет

к.м.н., ассистент кафедры детских болезней  №2, 

Ростов-на-Дону



В. О. Гунько
Ростовский государственный медицинский университет

педиатрии, 

Ростовна-Дону



И. А. Аллилуев
Ростовский государственный медицинский университет

младший научный сотрудник НИИ акушерства и педиатрии, 

Ростов-на-Дону



А. В. Ларичкин
Ростовский государственный медицинский университет

младший научный сотрудник НИИ акушерства и педиатрии, 

Ростов-на-Дону



Для цитирования:


Лебеденко А.А., Афонин А.А., Логинова И.Г., Семерник О.Е., Гунько В.О., Аллилуев И.А., Ларичкин А.В. Особенности протеомного профиля сыворотки крови детей с бронхиальной астмой, перенесших перинатальное поражение центральной нервной системы. Медицинский вестник Юга России. 2019;10(4):59-65. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-4-59-65

For citation:


Lebedenko A.A., Afonin A.A., Loginova I.G., Semernik O.E., Gunko V.O., Alliluev I.A., Larichkin A.V. Features of proteomic profi le of blood serum of children with bronchial asthma who underwent perinatal central nervous system damage. Medical Herald of the South of Russia. 2019;10(4):59-65. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-4-59-65

Просмотров: 189


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2219-8075 (Print)
ISSN 2618-7876 (Online)