Информативность метода тромбодинамики в оценке состояния гемостаза у пациентов с ишемической болезнью сердца

Введение

Известно, что наличие атеросклероза, как веду­щего патогенетического процесса в возникно­вении ишемической болезни сердца, влечет за собой изменение в системе гемостаза [1]. Примером этого является возникновение острого коронарного синдрома, одной из причин которого является атеротромбоз. Гемо­стаз — это сложная каскадная система, состоящая из сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев, а также системы антикоагулянтов и фибринолиза [2]. В ли­тературе имеются данные о наличии у пациентов с ИБС синдрома гиперкоагуляции и подавление фибринолитической активности крови, вследствие ее истощения [1].

Спорным в настоящее время остается вопрос о наи­более информативных методах исследования гемостаза у пациентов с ИБС. В настоящее время в лабораторной практике для оценки гемостаза доступны «локальные» тесты, дающие информацию о состоянии отдельных зве­ньев гемостаза, и «глобальные», позволяющие оценить систему гемостаза в целом [3][4].

Несмотря на многочисленный перечень локальных тестов исследования гемостаза, наиболее часто приме­няется активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), отражающее внутренний путь свертыва­ния крови. Его значение изменяется при воспалительных процессах и наличии волчаночного антикоагулянта. По­казателями, отражающими внешний путь свертывания являются протромбиновое время (ПВ) и международное нормализованное отношение (МНО), которые служат маркерами эффективности антикоагулянтной терапии. Следующим часто используемым показателем является тромбиновое время (ТВ), отражающее полимеризацию фибриногена в фибрин в присутствии фибринолитиков и естественных антикоагулянтов. Данный маркер оцени­вает концентрацию и качество фибриногена. В свою оче­редь в качестве антикоагулянта исследуют антитромбин III, который синтезируется в печени и значительно сни­жается при ее дисфункции. Это далеко не весь перечень рутинных показателей [5].

В клинической практике нашли широкое примене­ние маркеры активации гемостаза, такие как D-димер и РФМК. D-димер характеризует процесс расщепления фибрина плазмином и может так же повышаться не толь­ко при тромбозах, но и при многих воспалительных забо­леваниях [6]. РФМК — это растворимые фибрин-мономерные комплексы, являющиеся продуктом деградации фибрина и косвенно свидетельствующие об активности тромбина. Исследование данных показателей у пациентов с ишемической болезнью сердца обсуждается многими авторами и носит противоречивый характер [3,7]. Возни­кает необходимость в выборе наиболее информативного метода диагностики расстройств гемостаза у пациентов с ИБС среди глобальных тестов. К глобальным методам исследования системы гемостаза относятся тромбоэластография, тест генерации тромбина и тромбодинамика. Метод тромбоэластографии известен в клинической практике с 1990-х гг. и является единственным проводи­мым на цельной крови. Однако данный метод не лишен недостатков (низкая воспроизводимость и высокая вари­абельность показателей, низкая чувствительность). Тест генерации тромбина в настоящий момент используется как научный метод исследования гемостаза, и его недо­статками являются проблема стандартизации протокола и реагентов, а также сложность преаналитического этапа [5].

Тромбодинамика относится к новым методам иссле­дования, позволяющий оценивать пространственно-вре­менные характеристики свертывания крови различных блоков системы гемостаза начиная с имитации повреж­дения эндотелия и заканчивая формированием фибрино­вого сгустка [8].

Целью исследования — проведение сравнительной оценки информативности глобального метода изучения гемостаза тромбодинамики и «локальных» показателей диагностики системы гемостаза у пациентов с ишемиче­ской болезнью сердца.

Материалы и методы

Данное исследование было открытым, поперечным и проводилось среди пациентов кардиохирургическо­го отделения ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, а также кардиологического отделения ГБУ РО «РОКБ» в период 2016-2017 гг. Протокол исследования был одобрен ло­кальным этическим комитетом и соответствовал прин­ципам Хельсинской декларации ВМА. В исследовании приняли участие 59 человек, из них 25 составили груп­пу контроля, 34 пациента — основную группу. В группе контроля отсутствие ИБС подтверждалось проведением нагрузочных ЭКГ-тестов, а также клинико-лабораторны­ми данными. Средний возраст в контрольной группе со­ставил 47,9±4,08 лет. В основную группу вошли пациенты в возрасте 55,9±3,6 лет. Постинфарктный кардиосклероз был выявлен у 18 (52,9 %) пациентов, атеросклероз бра­хиоцефальных артерий определен у 15 (44,1 %) пациен­тов, облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей — у 12 (35,2 %) пациентов. Сопутствующий сахарный диабет в основной группе имели 14 (41,1 %) па­циентов, перенесенное острое нарушение мозгового кро­вообращение в анамнезе выявили у 16 (47,05 %) пациен­тов, в 100 % отмечали наличие гипертонической болезни. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса I стадии выявлена у 13 (38,2 %) паци­ентов, II стадии — у 11 (32,4 %) пациентов, с промежуточ­ной фракцией выброса II стадии 10 (29,4 %) пациентов. Из вредных привычек длительный стаж курения имели 25 (73,5 %) пациентов основной группы. Критериями не­включения в исследование являлись гематологические заболевания, заболевания соединительной ткани, ранее перенесенные венозные или артериальные тромбозы, онкологические заболевания, состояния, требующие длительного приема антикоагулянтов. Все участники подписали добровольное информированное согласие на исследование.

У всех участников исследования однократно про­водили оценку АЧТВ (АЧТВ-тест, НПО Ренам, Россия), МНО, ПВ, фибриноген (Ренампластин, НПО Ренам, Рос­сия), ТВ и D-димер (Thrombin Time, «Хелена Лэбораторис», Великобритания) на автоматическом анализаторе Benk Thrombolizer XRM, Германия. АТ III («Инструментэйшн Лаборатори С.П.А.», Италия) определяли на ав­томатическом оптическом коагулометре ACL ELIT PRO, США. РФМК определяли полуколичественной методи­кой (РФМК-тест, ООО фирма «Технология стандарт», Россия). Показатели тромбодинамики регистрировали с помощью прибора «Регистратор тромбодинамики Т-2» (ГемаКор, Россия). На момент исследования пациенты в течение 7-10 дней антиагреганты не принимали. Мето­дом тромбодинамики оценивали следующие показатели: скорость роста сгустка рассчитанная на интервале 15-25 минут после начала роста сгустка (V, мкм/мин), время за­держки роста сгустка (Лаг-тайм - Tlag, мин), начальная скорость роста сгустка рассчитанная на интервале 2-6 минут после начала роста сгустка (Vi, мкм/мин), размер фибринового сгустка через 30 минут после контакта со вставкой активатором (Cs, мкм), плотность сгустка (D, усл. ед.), время появления спонтанных сгустков в объ­еме исследуемой плазмы (Т sp, мин) [9]. Венозную кровь отбирали в вакуумные пробирки, содержащие раствор цитрата натрия (3,2 %) в соотношении 9:1. Далее, соглас­но инструкции, готовили образцы плазмы свободную от тромбоцитов и проводили исследование.

Результаты:

В табл. 1 представлены результаты сравнительного анализа показателей гемостазиограммы в группе контроля и пациентов с ИБС. Из всех перечисленных параметров отмечена лишь тенденция к повышению показателей, кроме антитромбина III. Однако данные отличия не носили статистически значимый характер.

При сравнении же показателей тромбодинамики, представленной в табл. 2, отчетливо прослеживается из­менение тромбогенного потенциала крови. Так в группе пациентов с ИБС наблюдается статистически значимое повышение скорости роста сгустка ( p<0,0003), началь­ной скорости роста сгустка через 2-6 минут (p<0,035). Так же обращает на себя внимание размер сгустка через 30 минут, который значительно превышает таковой показа­тель в группе здоровых (p<0,039). Кроме того, появление спонтанных сгустков в группе с ИБС отмечено в 58,8 % случаев (20 пациентов), в то время как в группе контроля образование спонтанных сгустков не зарегистрирвоано.

После общей характеристики пациентов основной группы было проведено ранжирование на подгруппы в зависимости от наличия того или иного признака. Под­группа I означала наличие признака, подгруппа II — его отсутствие. Учитывались следующие признаки: постинфарктный кардиосклероз, сахарный диабет, атеросклероз брахиоцефальных артерий, облитерирующий атероскле­роз артерий нижних конечностей, нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, курение. При проведении сравнительного анализа показателей рутинной гемостазиограммы ни по одному признаку обе подгруппы не отличались. Однако стоит отметить, что в подгруппах пациентов с сахарным диабетом, атеросклерозом брахи­оцефальных артерий, перенесенным ОНМК, курением, статистически значимых отличий параметров тромбодинамики не выявлено.

При этом в подгруппе пациентов с постинфарктным кардиосклерозом (подгруппа I) (табл. 3) отмечено сни­жение времени задержки роста фибринового сгустка и повышение начального времени роста сгустка по сравне­нию с подгруппой 2 (ИБС без ПИКС). Размеры сгустка и его плотность через 30 минут исследования статистиче­ски значимо не отличались.

Подобные изменения показателей тромбодинамики наблюдались в подгруппах с облитерирующим ате­росклерозом нижних конечностей (подгруппа I) и без него (подгруппа II), которые представлены в табл. 4. Так в подгруппе ИБС и ОАНК отмечается статистиче­ски значимое снижение времени задержки роста сгустка (р=0,004) и повышение начальной скорости роста сгуст­ка (р=0,047).

Таким образом, у пациентов с ИБС выявлено повы­шение тромбогенного потенциала крови, в отличие от здоровых лиц, и изменение показателей тромбодинамики в зависимости от сопутствующей патологии.

Обсуждение

Данные проведенного исследования согласуются с результатами различных авторов. Так, отсутствие разли­чий показателей гемостазиограммы у пациентов с ИБС и здоровых лиц, таких как АЧТВ, ПВ, ТВ наблюдали в ра­боте Номоконовой Е.А. и соавт. Однако, в этой же работе отмечалась тенденция к увеличению показателей актива­ции системы гемостаза таких как D-димер и РФМК [10]. Необходимо отметить, что данные показатели являются маркерами прошедшего свертывания крови или тромболизиса, и не являются специфичными, так как их повы­шение в крови объясняется многими причинами (пожи­лой возраст, опухолевые и воспалительные заболевания) [8]. Кроме того, отсутствие повышения D-димера при су­ществующей гиперкоагуляции может быть обусловлено дефицитом XIII плазменного фактора свертывания кро­ви. Что же касается РФМК, то данная субстанции явля­ется короткоживущей в крови, что делает затруднитель­ным определение истинных его значений в конкретный период времени. В связи с этим определение D-димера и РФМК у пациентов с ИБС требует дополнительных ис­следований.

Относительно результатов нашего исследования, в основной группе у пациентов с ИБС отмечается увеличе­ние скорости роста сгустка, которая характеризует фазу распространения свертывания крови. Данный показа­тель чувствителен к состоянию внутреннего пути свер­тывания крови и к концентрации микровезикул, которые представлены обломками клеточных мембран эндотелия и форменных элементов крови и несущих нередко на своей поверхности тканевой фактор свертывания крови [11]. Повышение данного показателя характеризует гиперкоагуляционное состояние. В подтверждение этому в нашем исследовании так же выявлено увеличение пока­зателя начальной скорости свертывания крови, который совпадает с моментом инициации коагуляции и отража­ет состояние внешнего и внутреннего путей свертыва­ния крови. Интересным представляется тот факт, что у пациентов с ИБС размер образовавшегося сгустка пре­вышает таковой по сравнению со здоровыми. При этом содержание фибриногена в плазме крови обеих групп не отличается, что позволяет предположить влияние других факторов на размер сгустка, таких как наличие активно­го XIII фактора, прочность сшивки фибриновых нитей [9][12]. В пользу повышенного тромбообразования сви­детельствует так же наличие спонтанных фибриновых сгустков в плазме крови у пациентов с ИБС.

Не менее интересным представляется сравнительный анализ показателей тромбодинамики у пациентов в под­группах ИБС с сопутствующим постинфарктным карди­осклерозом и облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей. В обеих подгруппах выявлено повышение таких показателей, как лаг-тайм, чувствителен к состоя­нию внешнего пути свертывания крови и начальная ско­рость роста сгустка, характеризующие фазу инициации свертывания крови при внесении вставки-активатора с тканевым фактором и свидетельствующие о более высо­кой протромботической готовности у пациентов ИБС с ПИКС и ОАНК. Данные изменения, возможно, связаны с наличием у этих пациентов, клинического проявления атеросклероза, который характеризуется хроническим воспалением, вызываемым инфильтрацией эндотелия нейтрофилами и моноцитами, стимулирующие экспрес­сию тканевого фактора на клеточной мембране [13]. Так­же имеются данные о том, что чем тяжелее проявление атеросклероза, тем больше экспрессия тканевого факто­ра на клеточных мембранах эндотелия [14].

Выводы

Новый глобальный метод исследования гемостаза — тромбодинамика — является наиболее информативным исследованием, чем определение различных «локальных» показателей свертывающей системы крови у пациентов с ишемической болезнью сердца, так как позволяет одно­моментно определять состояние внешнего и внутрен­него путей свертывания крови, а так же оценивать про­цесс пространственного роста сгустка, при инициации повреждения с помощью вставки-активатора. В связи с этим, у пациентов с ишемической болезнью сердца при оценке состояния системы гемостаза должен быть ис­пользован комплексный подход, который позволит сво­евременно корректировать те или иные изменения свер­тывающей системы крови.