Безопасность и эффективность применения Омализумаба при бронхиальной астме

Введение

Бронхиальная астма (БА) — хроническое заболе­вание дыхательных путей, характеризующееся обратимой обструкцией воздушного потока, воспалением и гиперчувствительностью дыхательных путей [1].

БА сопровождается повышенной реактивной спо­собностью дыхательных путей, которая включает в себя различные воспалительные клетки (Т-лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы и тучные клетки), структурные клетки (гладкие мышечные и респираторные эпители­альные клетки) и другие типы клеток [2][3].

Симптомы БА можно контролировать, избегая или уменьшая триггеры астмы (аллергены и раздражители) и следуя рекомендациям по соответствующему режиму лечения [4].

Эпидемиология

По оценкам в 2015 г., 18,4 миллиона взрослого на­селения заболело астмой. Было зарегистрировано 3396 случаев смертей от БА [5]. Проанализировав смертность от БА среди лиц в возрасте 15-64 лет, CDC (Centers for Disease Control and Prevention — Центр по контролю и профилактике) установил несколько причин смертности за период с 1999-2016 гг. по информации, полученной из 26 государств. Смертность от астмы была идентифици­рована по свидетельствам о смерти с использованием МКБ 10. Основные коды причин смерти — J45 (астма) и J46 (астматический статус). Люди в возрасте 15-64 лет были сгруппированы по половому и расовому признаку, этнической принадлежности с использованием стандарт­ной численности населения США в 2000 г.

Зарегистрировано 14 296 (42,9 %) случаев смерти от астмы среди мужчин и 19 011 (57,1 %) среди женщин. Со­гласно тому, что 11-21 % смертей от астмы может быть связан с профессиональным воздействием, в течение этого периода смертность от астмы у мужчин составля­ла 1573, а у женщин — 2 091, что могло быть следствием воздействия профессиональной вредности. Смертность могла быть снижена путем принятия мер по предотвра­щению потенциального вредного воздействия на рабо­чем месте. Наибольшую профессиональную вредность для мужчин составляют производство продуктов пи­тания, напитков и табачных изделий, а для женщин — работа в сферах социальной помощи, общественных и социальных услуг. Повышенная смертность от астмы среди работников определенных отраслей и профессий подчеркивает значение профессиональной вредности и предотвращения потенциально вредных воздействий на рабочем месте [6].

Показатель распространенности астмы широко ва­рьируется в разных странах: от 21 % для Австралии и до 0,2 % для Китая. Показатели распространенности астмы не только показывают широкие различия между страна­ми и регионами, но и с течением времени показывают тенденцию к росту распространенности [7]. Распростра­ненность астмы увеличивается примерно на 50 % каждые 10 лет [8].

Патогенез

Т-хелперы 2-го типа (Th2) в кластере дифференцировки CD4+ играют ключевую роль в развитии астмы и обусловливают возникновение воспалительных реакций II типа посредством выделения большого количество цитокинов [9][10].

Воспалительные реакции II типа описывают вос­палительный путь, включающий субпопуляцию CD4+ Т-клеток (Th 2-клетки), которые секретируют IL-4, IL-5 и IL-13, а также стимулируют гуморальный иммунитет, ха­рактеризующийся высоким титром IgE и эозинофилией. Иммунный ответ в эпителиальных клетках дыхательных путей осуществляется с участием главных регуляторов (IL-33, IL-25, или тимусный стромальный лимфопоэтин), контролирующих созревание CD4+ Т-клеток в клетки Th2 и перепроизводство цитокинов 2-го типа (IL-4, IL-5 и IL-13). Цитокины 2-го типа приводят в каскад ряд со­бытий, среди которых активация эпителиальных клеток дыхательных путей, хемоаттракция эффекторных клеток (тучных клеток, эозинофилов и базофилов) и ремоде­лирование эпителия и субэпителиального матрикса. Все вышеперечисленные изменения в дыхательных путях предрасполагают к повышенному ответу на вдыхание раздражающих частиц [11].

Известно, что IL-5 приводит к агрегации эозинофилов в легочной ткани, поддерживая развитие эозинофилов в костном мозге и путем вербовки эозинофилов в слизистую оболочку дыхательных путей, альвеолы и интерстиций путем продуцирования эотактических хемокинов таких, как эотаксины 1, 2 и 3 (CC chemokine li­gand [CCL]: CCL11, CCL24, CCL26) [12]. Эти популяции являются ключевыми факторами в патогенезе различных хронических воспалительных заболеваний типа Тh2 [13].

В последнее время компоненты комплемента C3a и C5a рассматриваются как провоспалительные медиато­ры, поскольку C3aR и C5aR, связывающиеся отдельно, рекрутируют воспалительные клетки и участвуют в регу­ляции Т-клеток [14].

IgE играет ключевую роль в развитии и обострении астмы путем связывания с высокоаффинными рецеп­торами на тучных клетках и базофилах и сшивании в присутствии антигена при аллергической астме [15]. Два основных рецептора IgE представляют собой FceRI и CD23/FceRII, последний из которых обладает более низкой аффинностью. IgE связывается на поверхности тучных клеток и базофилов с рецептором FceRI настоль­ко плотно, что такие клетки становятся сенсибилизиро­ванными к предварительно связанному IgE и нуждаются лишь в присутствии аллергена для сшивания комплекса IgE/FceRI и запуска немедленной реакции. C23 является гомотримером, что обусловливает низкую аффинность каждого IgE-связывающего лектинподобного домена типа С, которая может быть усилена при его связывании с агрегированным IgE в иммунных комплексах, что поч­ти достигает той же степени сродства, имеющей место у рецептора FceRI для IgE . CD23, присутствующий на B-лимфоцитах, регулирует синтез IgE, а его экспрессия на эпителиальных клетках дыхательных путей опосреду­ет трансцитоз комплексов IgE/аллерген [16].

Таким образом, IgE-рецепторные взаимодействия опосредуют многие аспекты аллергического ответа, что делает IgE мишенью для эффективного терапевтического вмешательства [17].

Эффективность

Омализумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против IgE [18]. Омализумаб связывается со свободным IgE и блокирует взаимодей­ствие между ним и воспалительными клетками, умень­шая экспрессию рецепторов IgE на воспалительных клет­ках [19].

Применение омализумаба значительно улучшает ка­чество жизни, а также позволяет пациентам полностью отказаться от ингаляционных глюкокортикостероидов, не увеличивая при этом вероятность возникновения не­благоприятных эффектов [20]. По результатам последних исследований, омализумаб улучшает качество жизни па­циентов с неатопической бронхиальной астмой [21]. Кро­ме того, омализумаб уменьшает количество обострений при аспириновой бронихальной астме и сезонных обо­стрениях, связанных с вирусными инфекциями у детей [22][23].

Омализумаб снижает количество эозинофилов в кро­ви и мокроте, что коррелирует со снижением количества обострений БА и улучшением показателей функции лег­ких [24][25]. Снижение количества эозинофилов связано с ингибированием высвобождения цитокинов и факто­ров хемотаксиса, активирующих эозинофилы, из тучных клеток и базофилов [26]. Количество эозинофилов про­порционально степени тяжести БА [27].

В ходе изучения эффективности терапии омализумабом были получены результаты, свидетельствующие о том, что пациенты с атопической и неатопической БА показали сходный результат лечения [28]. У пациентов с неатопической БА после применения омализумаба сни­жалось количество обострений, регрессировали симпто­мы БА и нормализовался уровень ОФВ1 [28]. Механизм, с помощью которого омализумаб оказывает положитель­ное влияние при неатопической БА, остается неясным. Но данные некоторых исследований показывают, что IgE, локализованный в тканях-мишенях, может играть важ­ную роль в патогенезе неатопической БА тяжелой сте­пени тяжести. Экспрессия высокоаффинного рецептора IgE на базофилах и плазмоцитоидных дендритных клет­ках и количество IgG слизистой оболочки бронхов были уменьшены после лечения омализумабом [29][30]

Пациенты с БА, принимающие омализумаб на протя­жении четырех месяцев, менее подвержены обострению заболевания, реже нуждаются в госпитализации даже после отмены данного препарата [31]. Пациенты, при­нимающие омализумаб со средней продолжительностью около 12 недель, снизили среднюю суточную дозу прини­маемых ингаляционных глюкокортикостероидов. Тера­пия омализумабом обеспечила уменьшение количества амбулаторных посещений, госпитализаций в стационар [32].

Применение омализумаба для лечения БА улучшает функцию внешнего дыхания, уменьшает выраженность симптомов, снижает количество обострений. После 12 недель терапии омализумабом пациенты с БА значитель­но сократили прием ингаляционных глюкокортикосте­роидов [33].

Омализумаб можно назначать в пожилом возрасте при условии проведения полной диагностики заболева­ния, так как не существует верхней возрастной границы к назначению данного препарата [34]. Омализумаб облег­чает течение БА независимо от возраста, но величина по­ложительных эффектов, наблюдаемых у пожилых людей, несколько ниже, чем в других возрастных группах [35].

В ходе исследования эффективности и безопасности применения омализумаба у детей было выяснено, что из 38 детей, принявших участие в 24-недельном иссле­довании, 29 пациентов (76,3 %) достигли полностью или хорошо контролируемой БА по сравнению с 9 (23,7 %) пациентами в начале исследования [36].

Омализумаб ведет к лучшему контролю над астмой и оказался эффективным в качестве дополнительной тера­пии в лечении астмы среднетяжелого и тяжелого течения [37].

Безопасность

Долгосрочное лечение омализумабом безопасно, оно не увеличивает риск развития побочных эффектов. Лабо­раторные исследования, проведенные для оценки безо­пасности, которые включали развернутый анализ крови, количественные титры иммуноглобулина в сыворотке и лимфоцитов, не показали значительных отклонений от нормальных диапазонов. В ходе исследования отсут­ствовали случаи анафилаксии, сывороточной болезни, сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных новообразований. Полученные данные о безопасности препарата подтвердили предыдущие данные, опубли­кованные по использованию омализумаба при эозино­фильных желудочно-кишечных расстройствах [38].

В девятилетнем исследовании пятьдесят девять паци­ентов (64,8 %) получали лечение в течение периода от 3 до 9 лет, 14 из которых от 6 до 9 лет. Шесть пациентов (6,6 %) прекратили прием омализумаба из-за таких по­бочных явлений, как артралгия/миалгия (3 пациента), крапивница, ангиодистрофия (1 пациент), метроррагия (1 пациент), рецидивирующий герпес labialis (1 пациент). Четверо других пациентов жаловались на легкие побоч­ные эффекты (ринит/конъюнктивит, реакция на месте инъекции, усталость, тромбоз), но продолжали получать лечение [39].

По данным других авторов, сообщалось о 43 побоч­ных явлениях у 24 пациентов, предположительно связан­ных с омализумабом; из них 19 были классифицированы как серьезные и включали один случай анафилаксии (с последующим прекращением лечения омализумабом) и один случай реакции гиперчувствительности [40].

По данным японских исследователей, тридцать шесть (94,7 %) из тридцати восьми детей (6-15 лет) с не­контролируемой БА тяжелого течения испытали одну нежелательную реакцию от приема омализумаба. Все нежелательные реакции были незначительными или умеренными по степени выраженности. Чаще других реакций отмечалось возникновение назофарингита, ин­фекций верхних дыхательных путей и гастроэнтерит. Шесть пациентов испытали серьезные неблагоприятные реакции (из-за госпитализации) в течение периода ле­чения; обострение астмы случилось у пяти пациентов, крапивница — у одного пациента. Отмены препарата в случае крапивницы и обострения астмы не последовало, поскольку данные состояния полностью разрешились с назначением дополнительной терапии.

Не было случаев анафилактических реакций, злока­чественных новообразований, сывороточной болезни, синдрома Чарга-Стросса, тромбоэмболических состоя­ний. Не наблюдалось клинически значимых аномалий в лабораторных исследованиях (включая количество тром­боцитов). Антител против омализумаба не было обнару­жено [41].

Частота кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий выше в группе испытуемых, получавших лече­ние омализумабом, по сравнению с группой, не получав­шей данный препарат. Различная степень тяжести астмы в группах испытуемых, вероятно, способствовала этому дисбалансу, однако нельзя исключать некоторое увеличе­ние риска [42].

Тяжелые побочные эффекты были менее выражены в группе, получавшей омализумаб (1,9%), по сравнению с группой плацебо (3 %) [43].

Соотношение японских пациентов, сообщивших, по крайней мере, об одном побочном эффекте, составляло 54,3 % (19 человек), 67,6 % (23 человека) и 58,3 % (21 чело­век) в группах, получавших омализумаб в дозировке 300 мг, 150 мг и плацебо соответственно. Ни о каких тяжелых или серьезных побочных эффектах не сообщалось ни в одной группе лечения.

Назофарингит был наиболее часто встречающимся побочным эффектом во всех группах лечения, причем чаще регистрировался в группе плацебо (19,4 %), чем в группах, получавших омализумаб в дозировке 300 мг (17,1 %) и 150 мг (17,6 %). Случаи экземы, угревой сыпи, сонливости и бронхита были выше в группе, получавшей омализумаб в дозировке 300 мг (экзема — 11,4 %, угревая сыпь — 5,7 %, сонливость — 5,7 %, бронхит — 5,7 %), чем в группах омализумаба в дозировке 150 мг (экзема — 8,8 %, угревая сыпь — 0 %, сонливость — 0 %, бронхит — 0 %) и плацебо (экзема — 2,8 %, угревая сыпь — 0 %, сон­ливость — 2,8 %, бронхит — 0 %) [44].

Заключение

Среди препаратов, предназначенных для лечения астмы, большую ценность имеют такие лекарственные средства, которые позволяют хорошо контролировать течение болезни.

Омализумаб продемонстрировал эффективность как в отношении атопической, так и в отношении неатопи­ческой бронхиальной астмы. Данный препарат обеспе­чивает снижение количества обострений, улучшение функциональных показателей (ОФВ1), а также снижение средней суточной дозы глюкокортикостероидов и даже полную их отмену.

Омализумаб облегчает течение астмы у пациентов разных возрастных групп и ведет к лучшему контролю над заболеванием.

Тяжелых побочных эффектов от применения препа­рата не было зафиксировано, однако имели место такие состояния, как назофарингит, экзема, угревая сыпь, кра­пивница, артралгии, миалгии, крапивница, причем три последних стали причиной прекращения приема препа­рата пациентами.

Побочные эффекты омализумаба не зависят от дли­тельности его приема и в большинстве случаев не огра­ничивают его применение среди пациентов всех возраст­ных групп.